Селінкро

Антиалкогольний

Механізм дії
Налмефен є модулятором опіоїдної системи з вираженою спорідненістю до µ-, δ- і κ-рецепторів.
- Дослідження in vitro показали, що налмефен є селективним лігандом опіоїдних рецепторів, проявляючи властивості антагоніста щодо µ- і δ- рецепторів і часткового агоніста щодо κ- рецепторів.
- Дослідження in vivo показали, що налмефен знижує споживання алкоголю, ймовірно, модулюючи кортико-мезолімбічні функції.
Дані, отримані з доклінічних досліджень, клінічних досліджень і літератури, не припускають наявності у налмефена здатності викликати залежність або зловживання.

Клінічна ефективність і безпека
Ефективність налмефена в зниженні споживання алкоголю у пацієнтів з алкогольної залежністю оцінювалася в двох дослідженнях. З досліджень виключалися пацієнти з алкогольним делірієм в анамнезі, галюцинаціями, судомами, серйозними психічними розладами, пацієнти з значним порушенням функцій печінки. Також виключалися пацієнти, у яких на момент скринінгу або рандомізації були виявлені виражені фізичні симптоми відміни алкоголю. Більша частина пацієнтів (80%), включених в дослідження, на момент скринінгу мала високий або дуже високий рівень ризику розвитку шкідливих наслідків вживання алкоголю (згідно з визначенням ВООЗ, прийом >60 г/добу чистого алкоголю для чоловіків і >40 г/добу чистого алкоголю для жінок), з них 65% зберегли високий або дуже високий ступінь ризику до моменту рандомізації.
Обидва дослідження були рандомізованими подвійними сліпими плацебо-контрольованими дослідженнями в паралельних групах, і через 6 міс лікування пацієнти, які отримували налмефен, були повторно рандомізовані, щоб отримувати або налмефен, або плацебо протягом 1 міс т.зв. run-out періоду. Ефективність налмефена також вивчалася в 1-річному рандомізованому подвійно сліпому плацебо-контрольованому дослідженні в паралельних групах. Всього в цих дослідженнях було проліковано 1941 пацієнт, з яких 1144 пацієнта отримували налмефен в дозі 18 мг (за необхідності).

Під час першого візиту оцінювався клінічний статус пацієнта, соціальна ситуація і характер споживання алкоголю (зі слів пацієнта). При рандомізації, яка проводилася через 1–2 тижні, повторно оцінювався рівень ризику розвитку шкідливих наслідків вживання алкоголю і призначалася терапія налмефеном у комплексі з психосоціальною інтервенцією (BRENDA), спрямованою на підтримання прихильності до лікування і зниження споживання алкоголю. Налмефен приймався за необхідності, що склало в середньому половину днів перебування в дослідженні.

Ефективність налмефена оцінювалася за двома основними критеріями: зміна кількості днів важкого пияцтва (ДВП) в місяць за період між вихідним обстеженням і 6-м місяцем і зміна добової дози алкоголю (ДДА) за період між вихідним обстеженням і 6-м місяцем. ДВП визначався як день, в який споживалося >60 г чистого алкоголю чоловіками і >40 г жінками.
У період між вихідним візитом (скринінгом) і рандомізацією у деяких пацієнтів було відзначено значне зменшення ДВП і ДДА, обумовлене нефрамакологічними ефектами. У дослідженнях 1 (n=579) і 2 (n = 655) 18 і 33% від загальної кількості пацієнтів, які брали участь у дослідженні, відповідно, значно знизили споживання алкоголю в період між скринінгом і рандомізацією. Що стосується пацієнтів з початково високим і дуже високим ризиком розвитку шкідливих наслідків вживання алкоголю, то з них у 35% показники покращилися у зв'язку з нефрамакологічними причинами в період між скринінгом і рандомізацією. У цих пацієнтів до моменту рандомізації кількість споживаного алкоголю була настільки невеликою, що можливості подальшого покращення були дуже обмеженими (вихідний рівень майже відповідав мінімальному).

Пацієнти, які зберегли високий і дуже високий рівні ризику розвитку шкідливих наслідків вживання алкоголю між скринінгом і рандомізацією, ретроспективно склали цільову популяцію. У цій групі ефект лікування був більш значущим, ніж у популяції в цілому.
Клінічна ефективність налмефена і достовірність даних аналізувалися у пацієнтів з високим і дуже високим ризиком розвитку шкідливих наслідків вживання алкоголю при скринінгу і рандомізації. Спочатку у таких пацієнтів спостерігалося в середньому 23 ДВП/міс (у 11% пацієнтів — менше 14 ДВП/міс) при добовому споживанні 106 г чистого алкоголю. У більшості пацієнтів рівень алкогольної залежності, виміряний за шкалою алкогольної залежності, був низьким (0–13 балів у 55% пацієнтів) або проміжним (14–21 бал у 36% пацієнтів).

Всмоктування. 
Після введення одноразової пероральної дози 18,06 мг налмефен швидко всмоктується. Cmax в плазмі крові — 16,5 нг/мл — досягається приблизно через 1,5 год. Експозиція (AUC) становить 131 нг·год/мл.
Абсолютна біодоступність налмефена після прийому всередину становить 41%. Одночасний прийом з їжею з високим вмістом жирів збільшує загальну експозицію (AUC) на 30% і Cmax на 50%, при цьому Tmax в плазмі крові збільшується на 30 хв, що не вважається клінічно значущим.

Розподіл. 
Зв'язування з білками плазми становить близько 30%. Уявний Vd — близько 3200 л.
За даними, отриманими в ході дослідження позитронно-емісійною томографією (ПЕТ), після одноразового і повторного прийому налмефена в добовій дозі 18,06 мг зв'язування 94–100% рецепторів досягається вже через 3 год, що припускає, що налмефен легко проникає через ГЕБ.

Біотрансформація. 
При прийомі всередину налмефен піддається екстенсивному метаболізму до основного метаболіту налмефен-3-О-глюкуроніду, головним чином під дією ізоферменту UGT2B7 і в меншій мірі за рахунок ізоферментів UGT1A3 і UGT1A8. Відносно невелика кількість налмефена метаболізується до норналмефена під дією ізоферменту CYP3A4/5 і налмефен-3-О-сульфату сульфуванням. Норналмефен в свою чергу перетворюється в норналмефен-3-О-глюкуронід і норналмефен-3-О-сульфат. Метаболіти не вносять значущого внеску в фармакодинамічні ефекти, пов'язані з впливом на опіоїдні рецептори у людей, за винятком налмефен-3-О-сульфату, який має порівнянну з налмефеном активність. Однак концентрація налмефен-3-О-сульфату становить менше 10% від концентрації налмефена. З цієї причини малоймовірно, що цей метаболіт вносить значущий внесок у розвиток фармакологічних ефектів налмефена.

Виведення. 
Зв'язування з глюкуронідами є головним механізмом, що визначає кліренс налмефена. Ниркова екскреція є основним шляхом виведення налмефена і його метаболітів. 54% виводиться з сечею у вигляді налмефен-3-О-глюкуроніду, сам же налмефен і інші його метаболіти визначаються в сечі в кількості, що не перевищує 3% кожен.
Кліренс налмефена при прийомі всередину становить 169 л/год. Кінцевий T1/2 дорівнює 12,5 год. Наведені дані про розподіл, метаболізм і виведення налмефена свідчать про його високий печінковий кліренс.

Лінійність/нелінійність. 
Фармакокінетика налмефена має дозонезалежний лінійний характер в діапазоні доз від 18,06 до 72,24 мг. У рівноважному стані порівняно з одноразовим прийомом налмефена спостерігається збільшення Cmax в 4,4 рази і загальної експозиції препарату (AUC0–τ) в 4,3 рази. Не виявлено значущих відмінностей у фармакокінетиці налмефена в залежності від статі, віку або етнічної приналежності. Виявлено, що розмір тіла в мінімальній мірі впливає на фармакокінетичні параметри налмефена (зі збільшенням розміру тіла кліренс зростає), але, ймовірно, ця різниця не є клінічно значущою.

Порушення функції нирок. 
На даний момент немає даних по фармакокінетиці налмефена при пероральному прийомі у пацієнтів з нирковою недостатністю. Введення 1 мг налмефена в/в пацієнтам з важкою нирковою недостатністю призводило до збільшення експозиції налмефена (скоригована з урахуванням дози AUCinf) в 1,6 рази порівняно зі здоровими суб'єктами. T1/2 збільшувався до 26 год порівняно зі здоровими суб'єктами.

Порушення функції печінки. 
При прийомі одноразової дози налмефена 18,06 мг у пацієнтів з легкою і помірною печінковою недостатністю спостерігалося збільшення експозиції налмефена порівняно зі здоровими суб'єктами. У пацієнтів з легкою печінковою недостатністю спостерігалося збільшення експозиції препарату в 1,5 рази і зниження кліренсу приблизно на 35%. У пацієнтів з помірною печінковою недостатністю експозиція зростала в 2,9 рази, Cmax в 1,7 рази, а кліренс знижувався приблизно на 60%. Зміни Tmax і T1/2 не мали клінічне значення ні в одній групі пацієнтів. На даний момент немає даних по фармакокінетиці налмефена після перорального прийому у пацієнтів з важкою печінковою недостатністю.

Пацієнти похилого віку. 
Спеціальних досліджень фармакокінетики налмефена після перорального прийому у пацієнтів у віці 65 років і старше не проводилося. У дослідженні з в/в введенням налмефена не виявлено значущих відмінностей фармакокінетики між віковими групами.

Для дорослих:

Для дітей:

• Зниження споживання алкоголю у дорослих пацієнтів з алкогольної залежністю, які мають високий ризик зловживання алкоголем, за відсутності фізичних проявів синдрому відміни або необхідності проведення негайної детоксикації.
• Селінкро рекомендовано застосовувати в поєднанні з тривалою психосоціальною підтримкою, спрямованою на збереження прихильності до лікування і зниження споживання алкоголю.
• Селінкро призначається після двох тижнів спостереження за пацієнтом з збереженим високим ризиком зловживання алкоголем.

• Гіперчутливість до налмефену або будь-якого з компонентів препарату; спадкова непереносимість галактози, дефіцит лактази або глюкозо-галактозна мальабсорбція.
• Застосування у пацієнтів, які в даний час приймають опіоїдні анальгетики.
• Поточна або недавня опіоїдна залежність.
• Гострі симптоми відміни опіоїдів.
• Підозра на недавній прийом опіоїдів.
• Тяжка печінкова недостатність (класифікація за Чайлд-П'ю).
• Тяжка ниркова недостатність (розрахована швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ)

Селінкро не призначено для досягнення негайного утримання від алкоголю. Зниження споживання алкоголю є проміжною метою на шляху до повного утримання.

Застосування опіоїдів. В екстреній ситуації, коли пацієнту, який приймає Селінкро, необхідне введення опіоїдів, дози останніх, необхідні для досягнення бажаного ефекту, можуть перевищувати стандартні. При цьому слід уважно відстежувати симптоми пригнічення дихання, що є результатом введення опіоїдів, і інші небажані реакції.

Якщо для надання допомоги пацієнту в екстреній ситуації необхідне введення опіоїдів, їх дози повинні підбиратися індивідуально. У випадку, коли потрібно застосування занадто високих доз опіоїдів, слід ретельно спостерігати за станом пацієнта.
Селінкро необхідно тимчасово відмінити за 1 тиждень до передбачуваного застосування опіоїдів, наприклад в ході планового хірургічного втручання.

Лікар, який призначає Селінкро, повинен рекомендувати пацієнту повідомити медичним працівникам про час останнього прийому препарату в випадках, коли стає необхідним застосування опіоїдів.
Необхідно дотримуватися обережності в випадку, коли лікарські препарати, що містять опіоїди (наприклад протикашльові препарати і опіоїдні анальгетики), застосовуються у пацієнтів, які вже отримують терапію Селінкро. Налмефен протипоказаний у пацієнтів, які в даний час приймають опіоїдні анальгетики.

Супутні захворювання
Психічні розлади. Під час проведення клінічних досліджень повідомлялося про побічні реакції з боку психіки. Якщо у пацієнта виникають розлади з боку психіки, не пов'язані з початком застосування Селінкро і/або вони не є тимчасовими, лікар повинен врахувати альтернативні причини виникнення цих симптомів і оцінити необхідність продовження терапії препаратом Селінкро.
Селінкро не досліджувався у пацієнтів з нестабільним перебігом психічних захворювань. Слід призначати Селінкро з обережністю пацієнтам з супутніми психічними захворюваннями в фазі декомпенсації, в т.ч. пацієнтам з діагнозом «великий депресивний розлад».

Судомні розлади. Досвід застосування препарату у пацієнтів з судомними розладами в анамнезі, включаючи судоми, що розвиваються при відміні алкоголю, обмежений. Рекомендується дотримуватися обережності, якщо Селінкро застосовується з метою зменшення споживання алкоголю в цій групі пацієнтів.

Порушення функції нирок або печінки. Селінкро активно метаболізується в печінці і виводиться переважно з сечею. З цієї причини слід дотримуватися обережності при призначенні Селінкро пацієнтам з легкою або помірною нирковою або печінковою недостатністю. Слід дотримуватися обережності при призначенні Селінкро пацієнтам з підвищеним рівнем АЛТ і АСТ (більше ніж в 3 рази перевищує ВГН), оскільки ця категорія пацієнтів виключалася в ході клінічних досліджень.

Пацієнти похилого віку (≥65 років). Клінічні дані по застосуванню Селінкро у пацієнтів з алкогольної залежністю у віці 65 років і старше обмежені. Слід дотримуватися обережності при призначенні Селінкро пацієнтам у віці 65 років і старше.

Інші. Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні Селінкро з потужними інгібіторами ізоферменту UGT2B7.

Лактоза. Пацієнти з такими рідкісними спадковими проблемами, як непереносимість галактози, дефіцит лактази або глюкозо-галактозна мальабсорбція не повинні застосовувати цей препарат.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами і працювати з механізмами. Вплив налмефена на здатність керувати транспортними засобами і працювати з механізмами не вивчався. Селінкро може викликати небажані реакції, такі як нудота, запаморочення, безсоння і головний біль. Більша частина цих реакцій мала легку і середню ступінь тяжкості і відзначалася лише на початку лікування. Пацієнтам, які приймають Селінкро, не рекомендується керувати транспортними засобами і працювати з механізмами до тих пір, поки не буде з'ясована індивідуальна реакція на препарат.

З боку обміну речовин: часто - зниження апетиту.

Порушення психіки: дуже часто - безсоння; часто розлад сну, сплутаність свідомості, занепокоєння, зниження/відсутність лібідо; невідомо - галюцинації (в т.ч. слухові, тактильні, зорові і соматичні), дисоціативні розлади.

З боку нервової системи: дуже часто - запаморочення, головний біль, сонливість, тремор, розлад уваги, парестезія, гіпестезія.

З боку серцево-судинної системи: часто - тахікардія, відчуття серцебиття.

З боку травної системи: дуже часто - нудота; часто - блювання, сухість у роті.

З боку шкіри і підшкірних тканин: часто - підвищене потовиділення.

З боку кістково-м'язової системи і сполучної тканини: часто - м'язові спазми.

Загальні реакції: часто - втомлюваність, астенія, нездужання, відчуття туману в голові, заціпеніння; нечасто - зниження маси тіла.

У дослідженні у пацієнтів з діагнозом патологічної пристрасті до азартних ігор налмефен застосовувався в дозах до 90 мг/добу протягом 16 тижнів. У дослідженні у пацієнтів з інтерстиціальним циститом 20 пацієнтів приймали налмефен в дозі 108 мг/добу протягом більше 2 років. Повідомлялося про випадок одноразового прийому налмефена в дозі 450 мг, який не супроводжувався зміною АТ, ЧСС, частоти дихальних рухів або температури тіла.

Лікування: при передозуванні рекомендується симптоматична терапія і спостереження за станом пацієнта.

Дослідження взаємодії з іншими лікарськими препаратами in vivo не проводилися.

Відповідно до даних досліджень in vitro, немає підстав припускати наявність клінічно значущої взаємодії між налмефеном або його метаболітами і лікарськими препаратами, що піддаються метаболізму за участю більшості ізоферментів CYP450 і UGT або мембранними переносниками. Одночасне застосування з препаратами, що є потужними інгібіторами ізоферменту UGT2B7 (наприклад диклофенак, флуконазол, медроксипрогестерону ацетат, меклофенамова кислота), може значно підвищити експозицію налмефена. Рідке застосування цих лікарських препаратів одночасно з налмефеном навряд чи може призвести до клінічно значущих наслідків. В той же час, у випадку тривалого одночасного застосування потужних інгібіторів ізоферменту UGT2B7, не можна виключати потенційно можливе підвищення експозиції налмефена. Відповідно одночасне застосування з індукторами UGT (наприклад дексаметазон, фенобарбітал, рифампіцин, омепразол) може потенційно призвести до зниження концентрації налмефена в плазмі нижче терапевтичного рівня.

У випадку застосування налмефена одночасно з опіоїдними агоністами (наприклад деякі протикашльові, протипростудні, протидіарейні засоби і опіоїдні анальгетики) може спостерігатися зниження їх терапевтичного ефекту.

Не існує клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії між налмефеном і алкоголем.

Після застосування налмефена може відзначатися незначне погіршення когнітивних і психомоторних функцій. Однак результат одночасного прийому налмефена і алкоголю не перевищував суму ефектів кожної речовини, застосованої окремо.

Одночасне застосування алкоголю і Селінкро не запобігає розвитку алкогольної інтоксикації.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 18 мг.
По 7 або 14 таблеток в контурній чарунковій упаковці (блістері) з ПВХ/ ПВДХ і фольги алюмінієвої. 1 блістер по 7 таблеток або 1 або 2 блістери
по 14 таблеток з інструкцією по застосуванню в картонну пачку.