Синфен

Антиестрогенний, протипухлинний.

Тамоксифен - це нестероїдний препарат з групи трифенілетиленів, що має комбінований спектр фармакологічної дії, як антагоніста, так і агоніста естрогену в різних тканинах.
У пацієнтів з раком молочної залози в клітинах пухлини тамоксифен головним чином проявляє антиестрогенну дію, перешкоджаючи зв'язуванню естрогенів з естрогеновими рецепторами.

Тамоксифен, а також деякі його метаболіти конкурують з естрадіолом за місця зв'язування з цитоплазматичними рецепторами естрогену в тканинах молочної залози, матки, піхви, передньої долі гіпофіза та пухлинах з високим вмістом естрогену.

На відміну від рецепторного комплексу естрогену рецепторний комплекс тамоксифену не стимулює синтез ДНК в ядрі, а пригнічує поділ клітини, що призводить до регресії пухлинних клітин та їх загибелі.

У жінок з естроген-позитивними/неспецифікованими пухлинами молочної залози ад'ювантна терапія тамоксифеном значно скорочує рецидиви захворювання та збільшує тривалість життя до 10 років. Більш виражений ефект досягається при лікуванні протягом п'яти років, ніж при 1- або 2-річному лікуванні і не залежить від віку, клімактеричного стану, дози тамоксифену або допоміжної хіміотерапії.
Приблизно у 10-20% жінок у постменопаузальному періоді тамоксифен призводить до зниження концентрації загального холестерину та ліпопротеїнів низької щільності в плазмі крові.

Крім того, є повідомлення, що у жінок, у постменопаузальному періоді тамоксифен зберігає мінеральну щільність кісткової тканини.

Змінність клінічної відповіді на застосування тамоксифену може бути пов'язана з поліморфізмом ізоферменту CYP2D6. Низька швидкість метаболізму може бути пов'язана з пониженим терапевтичним відгуком.
Не вироблені рекомендації щодо лікування тамоксифеном "знижених" метаболізаторів ізоферменту CYP2D6.

Після прийому внутрішньо тамоксифен добре всмоктується. Максимальна концентрація в сироватці досягається в межах від 4 до 7 годин після прийому одноразової дози. Рівноважна концентрація тамоксифену в сироватці крові при застосуванні 20-40 мг/добу зазвичай досягається після 3-4 тижневого прийому. Зв'язок з білками плазми крові становить 98%.

Метаболізується в печінці з утворенням кількох метаболітів. Основний сироватковий метаболіт, N-дезметилтамоксифен, і наступні метаболіти мають практично такі ж антиестрогенні властивості, як і вихідна речовина.
Тамоксифен і його метаболіти накопичуються в печінці, легенях, головному мозку, підшлунковій залозі, шкірі та кістках.

Тамоксифен метаболізується головним чином за допомогою ізоферменту CYP3A4 до N-дезметилтамоксифену, який в подальшому метаболізується за допомогою ізоферменту CYP2D6 до іншого активного метаболіту - ендоксифену. У пацієнтів з недостатністю ферменту CYP2D6 концентрація ендоксифену приблизно на 75% нижча, ніж у пацієнтів з нормальною активністю CYP2D6. Застосування сильних інгібіторів ізоферменту CYP2D6 в такій же мірі знижує концентрацію ендоксифену в крові.

Виведення тамоксифену з організму має двофазний характер з початковим періодом напіввиведення від 7 до 14 годин і з подальшим повільним термінальним періодом напіввиведення протягом 7 днів. Виділяється головним чином у вигляді кон'югатів, в основному, через кишечник і лише невеликі його кількості виділяються нирками.

Для дорослих:

Ад'ювантна терапія раннього раку молочної залози з естрогенпозитивними рецепторами; лікування місцево поширеного або метастатичного раку молочної залози з естроген-позитивними рецепторами; рак грудної залози (в т.ч. у чоловіків після кастрації).

Препарат також може бути застосований при інших солідних пухлинах, резистентних до стандартних методів лікування, при наявності гіперекспресії рецепторів естрогену.

• Підвищена чутливість до тамоксифену та/або будь-якого іншого компонента препарату.
• Вагітність і період грудного вигодовування.
• Дитячий вік (до 18 років).

З обережністю 
Ниркова недостатність, цукровий діабет, захворювання очей (в т.ч. катаракта), тромбоз глибоких вен і тромбоемболічна хвороба (в т.ч. в анамнезі), гіперліпідемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, гіперкальціємія, супутня терапія непрямими антикоагулянтами, рідкісні спадкові форми непереносимості лактози, дефіцит лактази або порушення всмоктування глюкози/галактози (оскільки в складі таблетки міститься лактоза).

У період терапії необхідно періодично контролювати показники згортання крові, вміст кальцію в крові, картину крові (лейкоцити, тромбоцити), показники функції печінки, АТ, проводити огляд у окуліста.
Жінки, які отримують терапію тамоксифеном, повинні регулярно проходити гінекологічне обстеження.

У пацієнтів з гіперліпідемією в процесі лікування необхідно контролювати концентрацію холестерину і тригліцеридів у сироватці крові.

Не слід застосовувати тамоксифен у поєднанні з препаратами, що містять гормони, особливо естрогени.

При одночасному застосуванні з препаратами, що впливають на згортальну систему крові, необхідна корекція дози тамоксифену.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами
У період застосування тамоксифену пацієнтам слід дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами та механізмами, а також при заняттях іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості.

З боку системи кровотворення: часто - анемія; нечасто - лейкопенія, тромбоцитопенія; рідко - агранулоцитоз, нейтропенія; дуже рідко - панцитопенія.

З боку ендокринної системи: часто - гіперкальціємія (особливо у пацієнтів з метастазами в кістки на початку терапії).

З боку обміну речовин: дуже часто - затримка рідини в організмі; часто - збільшення концентрації тригліцеридів у плазмі; дуже рідко - значне підвищення плазмової концентрації тригліцеридів, іноді в поєднанні з панкреатитом; частота невідома - збільшення маси тіла, анорексія.

З боку нервової системи: часто - головний біль, запаморочення; частота невідома - депресія, сплутаність свідомості, світлобоязнь, сонливість.

З боку органа зору: часто - порушення зору (іноді зворотне, включаючи катаракту, ретинопатію, зміни рогівки); рідко - нейропатія зорового нерва, неврит зорового нерва (в т.ч. з розвитком сліпоти).

З боку серцево-судинної системи: часто - судоми ніг, транзиторні ішемічні атаки, тромбоемболія, в т.ч. тромбоемболія легеневих артерій (ризик розвитку тромбоемболічних ускладнень підвищується при комбінованій терапії з іншими цитотоксичними препаратами), тромбоз глибоких вен нижніх кінцівок; нечасто - інсульт.

З боку дихальної системи: нечасто - інтерстиціальний пневмоніт.

З боку травної системи: дуже часто - нудота; часто - блювання, діарея, запор.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто - збільшення активності печінкових трансаміназ, жирова дистрофія печінки; нечасто - цироз печінки; дуже рідко - холестаз, гепатит, жовтяниця, некроз клітин печінки, печінкова недостатність (в т.ч. з летальним наслідком).

З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто - висип; часто - кропив'янка, алопеція, реакції гіперчутливості (включаючи ангіоневротичний набряк); рідко - васкуліт; дуже рідко - системний червоний вовчак, багатоформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, буллезний пемфігоїд.

З боку кістково-м'язової та сполучної тканини: часто - міалгія; дуже рідко - оссалгія.

З боку статевої системи: дуже часто - вагінальна кровотеча, виділення з піхви, порушення менструального циклу (включаючи аменорею у жінок у пременопаузальному періоді); часто - свербіж в області геніталій, збільшення фіброїдів матки, проліферативні зміни ендометрія (неоплазія, гіперплазія, поліпи, рідко ендометріоз); нечасто - рак ендометрія; рідко - полікістоз яєчників, саркома матки (частіше злоякісна змішана пухлина Мюллера), поліпоз піхви, зниження лібідо у чоловіків, імпотенція у чоловіків.

Інші: дуже часто - приступоподібні відчуття жару (внаслідок антиестрогенного ефекту тамоксифену); рідко - біль в області уражених тканин (особливо на початку терапії); дуже рідко - пізня шкірна порфірія; частота невідома - підвищення температури тіла, підвищена втомлюваність. На початку лікування можливе місцеве загострення хвороби - збільшення розміру м'якотканинних утворень, іноді супроводжуване вираженою еритемою уражених ділянок та прилеглих областей (зазвичай проходить протягом 2 тижнів).

Ознаки, що спостерігалися при найвищих дозах після досліджень з визначення LD50 у тварин, — утруднене дихання та судоми.

Випадків гострого передозування у людей не зафіксовано. За результатами дослідження пацієнток з запущеним метастатичним раком, в ході якого спеціально визначалася максимально переносима доза тамоксифену при оцінці використання дуже високих доз для усунення множинної лікарської стійкості, відзначалася гостра нейротоксичність, що проявлялася через тремор, гіперрефлексію, нестійку ходу та запаморочення. Симптоми виникали протягом 3–5 днів після початку застосування тамоксифену, а протягом 2–5 днів після припинення терапії вони зникали. Постійної неврологічної токсичності не спостерігалося. У 1 пацієнтки через кілька днів після відміни тамоксифену та зникнення нейротоксичних симптомів стався напад. Причинно-наслідковий зв'язок нападу з терапією тамоксифеном не встановлено. Дози, призначені таким пацієнткам, перевищували ударну дозу 400 мг/м2, за якою слідували підтримуючі дози тамоксифену по 150 мг/м2, призначувані 2 рази/добу.

У тому ж дослідженні, коли пацієнткам давали дози, що перевищують навантажувальну дозу 250 мг/м2, з подальшими підтримуючими дозами 80 мг/м2 тамоксифену, прийнятими 2 рази/добу, по ЕКГ відзначалося подовження інтервалу QT. Для жінки з площею поверхні тіла 1,5 м2 мінімальна навантажувальна і підтримуючі дози, при яких виникали неврологічні симптоми і зміни інтервалу QT, були як мінімум в 6 разів вище максимально рекомендованої дози.

Конкретний спосіб лікування передозування невідомий; лікування повинно бути симптоматичним.

При одночасному застосуванні з антикоагулянтами похідними кумарину підвищується ризик посилення антикоагулянтної дії; з цитостатиками - можливо підвищення ризику тромбоутворення.

При одночасному застосуванні з алопуринолом можлива гепатотоксична дія; з аміноглутетимідом - зменшення концентрації тамоксифену в плазмі, ймовірно, внаслідок підвищення його метаболізму.
У пацієнтів, які отримують тамоксифен, можливо пролонгування нервово-м'язової блокади, викликаної атракурієм.

При одночасному застосуванні бромокриптину можливо посилення дофамінергічної дії бромокриптину.
У пацієнтів, які отримують тамоксифен, при застосуванні варфарину виникає ризик розвитку загрозливої клінічної ситуації: можливі пролонгування протромбінового часу, гематурія, гематома.
При одночасному застосуванні з мітоміцином підвищується ризик розвитку гемолітико-уремічного синдрому.

Естрогени можуть зменшувати терапевтичний ефект тамоксифену.
Препарати, що знижують виведення кальцію (наприклад, діуретики тіазидового ряду), можуть збільшувати ризик розвитку гіперкальціємії.

Спільне застосування тамоксифену і тегафуру може сприяти розвитку активного хронічного гепатиту і цирозу печінки.

Одночасне застосування тамоксифену з іншими гормональними препаратами (особливо, естрогенвмісними контрацептивами) призводить до ослаблення специфічної дії обох препаратів.

Можливе зниження плазмової концентрації і клінічного ефекту тамоксифену при одночасному застосуванні з потужними інгібіторами ізоферменту CYP2D6 (наприклад, пароксетин, флуоксетин, хінідин, циннакальцет, бупропіон, антидепресанти з групи селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну).
Не слід застосовувати тамоксифен одночасно з анастразолом, оскільки він може ослабити фармакологічну дію останнього.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою 10 мг, 20 мг, 30 мг, 40 мг

По 10 таблеток у контурну чарункову упаковку з плівки полівінілхлоридної та фольги алюмінієвої друкованої лакованої.

По 3 або 10 контурних чарункових упаковок разом з інструкцією по застосуванню поміщають у пачку з картону для споживчої тари. Пачки поміщають у групову упаковку.