Тегретол

Анальгезуюча, антипсихотична, нормотимічна, протисудомна, протиепілептична, тимолептична.

Карбамазепін — це протисудомний засіб і специфічний анальгетик при невралгії трійчастого нерва.
Карбамазепін являє собою порошок від білого до майже білого кольору, практично нерозчинний у воді і розчинний у спирті та ацетоні. Його молекулярна маса становить 236,27 Да.

У контрольованих клінічних дослідженнях була показана ефективність карбамазепіну при лікуванні психомоторних і епілептичних нападів, а також невралгії трійчастого нерва.

Механізм дії
Карбамазепін продемонстрував протисудомні властивості на щурах і мишах із судомами, викликаними електричним і хімічним впливом. Було виявлено, що він діє шляхом зниження полісинаптичних реакцій і блокування посттетанічної потенціації. Карбамазепін значно зменшує або усуває біль, викликаний стимуляцією підочноямкового нерва у котів і щурів. Він пригнічує таламічний потенціал, бульбарні і полісинаптичні рефлекси, включаючи лінгвомандибулярний рефлекс у котів. Карбамазепін хімічно не відноситься до інших протисудомних ЛЗ або інших ЛЗ, що використовуються для купірування болю при невралгії трійчастого нерва. Механізм дії залишається невідомим.

Основний метаболіт карбамазепіну, 10,11-епоксид карбамазепіну, має протисудомну активність, що було продемонстровано на кількох моделях судом у тварин in vivo. Хоча постулюється клінічна активність епоксиду, значимість його активності щодо безпеки і ефективності карбамазепіну не встановлена.

У клінічних дослідженнях суспензія карбамазепіну, звичайні таблетки і таблетки з пролонгованим вивільненням доставляли в системний кровотік еквівалентні кількості ДВ. Однак суспензія засвоювалася дещо швидше, а таблетка з пролонгованим вивільненням дещо повільніше, ніж звичайна таблетка. Біодоступність таблетки з пролонгованим вивільненням становила 89% порівняно з суспензією. При режимі дозування 2 рази/добу суспензія забезпечує вищі Cmax і нижчі Cmin, ніж звичайні таблетки при тому ж режимі дозування. З іншого боку, при прийомі 3 рази/добу суспензія карбамазепіну забезпечує стабільні рівні в плазмі такі ж, як при прийомі таблеток карбамазепіну 2 рази/добу, при однаковій загальній добовій дозі в мг. При прийомі 2 рази/добу таблетки карбамазепіну з пролонгованим вивільненням забезпечують стабільні рівні в плазмі такі ж, як при прийомі звичайних таблеток карбамазепіну 4 рази/добу, при однаковій загальній добовій дозі в мг. Карбамазепін у крові на 76% зв'язується з білками плазми. Рівні карбамазепіну в плазмі варіюють і можуть знаходитися в діапазоні від 0,5 до 25 мкг/мл без явного зв'язку з щоденним прийомом ДВ. Стандартні терапевтичні рівні для дорослих становлять від 4 до 12 мкг/мл. При політерапії концентрація карбамазепіну і супутніх ЛЗ може збільшуватися або зменшуватися під час терапії, а також може змінюватися дія ЛЗ (див. «Заходи обережності», «Взаємодія»). Після тривалого перорального прийому суспензії Cmax в плазмі досягаються приблизно через 1,5 год порівняно з 4–5 год після прийому звичайних таблеток карбамазепіну і 3–12 год після прийому таблеток карбамазепіну з пролонгованим вивільненням. Співвідношення цереброспінальна рідина/сироватка становить 0,22, що відповідає 24% незв'язаного карбамазепіну в сироватці. Оскільки карбамазепін індукує власний метаболізм, T1/2 також варіює.

Аутоіндукція завершується через 3–5 тижнів слідування фіксованому режиму дозування. Початкові значення T1/2 варіюють від 25 до 65 год, зменшуючись до 12–17 год при повторних дозах. Карбамазепін метаболізується в печінці. CYP3A4 був ідентифікований як основна ізоформа, відповідальна за утворення карбамазепіну-10,11-епоксиду з карбамазепіну. Мікросомальна епоксидгідролаза людини була ідентифікована як фермент, відповідальний за утворення похідного 10,11-трансдіолу з епоксиду карбамазепіну-10,11. Після перорального прийому 14С-карбамазепіну 72% введеної радіоактивної речовини виявлялося в сечі і 28% в калі. Радіоактивність сечі складалася в основному з гідроксильованих і кон'югованих метаболітів і тільки на 3% з незміненого карбамазепіну.

Фармакокінетичні параметри застосування карбамазепіну у дітей і дорослих аналогічні. Однак існує слабка кореляція між концентраціями карбамазепіну в плазмі і дозою карбамазепіну у дітей. Карбамазепін швидше метаболізується до карбамазепіну-10,11-епоксиду (метаболіт, еквівалентний карбамазепіну як протисудомний засіб при скринінгу на тваринах) у молодших вікових групах, ніж у дорослих. У дітей віком до 15 років існує зворотна залежність між співвідношенням 10,11-епоксид карбамазепіну/карбамазепін і збільшенням віку (за деякими результатами, від 0,44 у дітей віком до 1 року до 0,18 у дітей віком від 10 до 15 років).

Вплив раси і статі на фармакокінетику карбамазепіну послідовно не оцінювався.

Для дорослих:

Для дітей:

Епілепсія: великі, фокальні, змішані (включаючи великі і фокальні) епілептичні напади. Больовий синдром переважно нейрогенного генезу, в т.ч. есенціальна невралгія трійчастого нерва, невралгія трійчастого нерва при розсіяному склерозі, есенціальна глософарингеальна невралгія. Профілактика нападів при синдромі алкогольної абстиненції. Афективні і шизоафективні психози (як засіб профілактики). Діабетична невропатія з больовим синдромом. Нецукровий діабет центрального генезу, поліурія і полідипсія нейрогормональної природи.

Карбамазепін не слід застосовувати у пацієнтів з попереднім пригніченням діяльності кісткового мозку, гіперчутливістю до ДВ або діагностованою чутливістю до будь-якого з трициклічних сполук, таких як амітриптилін, дезипрамін, іміпрамін, протриптилін, нортриптилін. Аналогічно, за теоретичними міркуваннями його застосування з інгібіторами МАО не рекомендується. Перед застосуванням карбамазепіну прийом інгібіторів МАО слід припинити мінімум на 14 днів або довше, якщо дозволяє клінічна ситуація.

Спільне застосування карбамазепіну і нефазодону може призвести до недостатньої концентрації нефазодону і його активного метаболіту в плазмі для досягнення терапевтичного ефекту. Спільне застосування карбамазепіну з нефазодоном протипоказано.

Карбамазепін не застосовують при атипових або генералізованих малих епілептичних нападах, міоклонічних або атонічних епілептичних нападах. Не слід застосовувати для зняття звичайних болів; як профілактичний засіб під час тривалих періодів ремісії невралгії трійчастого нерва.
З обережністю застосовують при супутніх захворюваннях серцево-судинної системи, виражених порушеннях функції печінки і/або нирок, при цукровому діабеті, підвищенні внутрішньоочного тиску, при вказівках в анамнезі на гематологічні реакції на застосування інших препаратів, гіпонатріємії, затримці сечі, підвищеній чутливості до трициклічних антидепресантів, при вказівках в анамнезі на переривання курсу лікування карбамазепіном, а також дітям і пацієнтам похилого віку.
Лікування слід проводити під контролем лікаря. При тривалому лікуванні необхідно контролювати картину крові, функціональний стан печінки і нирок, концентрації електролітів в плазмі крові, проводити офтальмологічне обстеження. Рекомендується періодичне визначення рівня карбамазепіну в плазмі крові для контролю ефективності і безпеки лікування.
Не менше ніж за 2 тижні до початку терапії карбамазепіном необхідно припинити лікування інгібіторами МАО.
У період лікування не допускати вживання алкоголю.

Вплив на здатність до керування транспортними засобами і механізмами
Під час лікування слід утримуватися від занять потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної уваги, швидкості психомоторних реакцій.

З боку ЦНС і периферичної нервової системи: часто - запаморочення, атаксія, сонливість; можливі головний біль, диплопія, порушення акомодації; рідко - мимовільні рухи, ністагм; в окремих випадках - окуломоторні порушення, дизартрія, периферичні неврити, парестезії, м'язова слабкість, симптоми парезів, галюцинації, депресія, відчуття втоми, агресивна поведінка, ажитація, порушення свідомості, активізація психозів, порушення смакових відчуттів, кон'юнктивіт, шум у вухах, гіперакузія.

З боку травної системи: нудота, підвищення ГГТ, підвищення активності ЩФ, блювання, сухість у роті; рідко - підвищення активності трансаміназ, жовтяниця, холестатичний гепатит, діарея або запор; в окремих випадках - зниження апетиту, болі в животі, глосит, стоматит.

З боку серцево-судинної системи: рідко - порушення провідності міокарда, артеріальна гіпертензія або гіпотензія; дуже рідко - циркуляторний колапс, тромбофлебіт, тромбоемболія (наприклад, тромбоемболія легеневої артерії); в окремих випадках - брадикардія, аритмії, AV-блокада з синкопе, колапс, серцева недостатність, прояви коронарної недостатності.

З боку системи кровотворення: лейкопенія, еозинофілія, тромбоцитопенія; рідко - лейкоцитоз; в окремих випадках - агранулоцитоз, апластична анемія, еритроцитарна аплазія, мегалобластна анемія, ретикулоцитоз, гемолітична анемія, гранулематозний гепатит.

З боку обміну речовин: гіпонатріємія, затримка рідини, набряки, збільшення маси тіла, зменшення осмоляльності плазми; в окремих випадках - гостра переміжна порфірія, дефіцит фолієвої кислоти; порушення обміну кальцію, підвищення рівня холестерину і тригліцеридів.

З боку ендокринної системи: гінекомастія або галакторея; рідко - порушення функції щитовидної залози.

З боку сечовидільної системи: рідко - порушення функції нирок, інтерстиціальний нефрит і ниркова недостатність.

З боку дихальної системи: в окремих випадках - диспное, пневмоніти або пневмонії.

Алергічні реакції: шкірний висип, свербіж; рідко - лімфаденопатія, лихоманка, гепатоспленомегалія, артралгії.

Гостра токсичність
Найменша відома летальна доза: дорослі — 3,2 г (жінка (24 роки) померла від зупинки серця, чоловік (24 роки) помер від пневмонії і гіпоксичної енцефалопатії); діти — 4 г (дівчинка (14 років) померла від зупинки серця), 1,6 г (дівчинка (3 роки) померла від аспіраційної пневмонії).
Пероральна середня летальна доза у тварин (мг/кг): миші — від 1100 до 3750, щури — від 3850 до 4025, кролики — від 1500 до 2680, морські свинки — 920.

Ознаки і симптоми
Перші ознаки і симптоми з'являються через 1–3 год. Найбільш виражені нервово-м'язові порушення. Серцево-судинні порушення зазвичай протікають легше, а важкі серцеві ускладнення виникають тільки при прийомі всередину дуже високих доз (>60 г).

Дихання. Нерівномірне дихання, пригнічення дихання.

ССС. Тахікардія, гіпотензія або гіпертензія, шок, порушення серцевої провідності.
Нервова система і м'язи. Порушення свідомості різного ступеня тяжкості аж до глибокої коми. Судоми, особливо у маленьких дітей. Рухове занепокоєння, м'язові посмикування, тремор, атетоїдні рухи, опістотонус, атаксія, сонливість, запаморочення, мідріаз, ністагм, адіадохокінезія, баллізм, психомоторні порушення, дисметрія. Початкова гіперрефлексія, потім гіпорефлексія.

ШКТ. Нудота, блювання.

Нирки і сечовий міхур. Анурія або олігурія, затримка сечі.

Лабораторні показники. Окремі випадки передозування включали лейкоцитоз, зниження кількості лейкоцитів, глюкозурію і ацетонурію. ЕЕГ може показати аритмію.

Комбіноване отруєння. При одночасному прийомі алкоголю, трициклічних антидепресантів, барбітуратів або гідантоїнів ознаки і симптоми гострого отруєння карбамазепіном можуть посилюватися або змінюватися.

Лікування
Прогноз у випадках важкого отруєння в вирішальній мірі залежить від швидкого виведення ДВ, чого можна досягти, викликаючи блювання, промиваючи шлунок і приймаючи відповідні заходи для зменшення всмоктування. Якщо ці заходи неможливо без ризику реалізувати на місці, пацієнта слід негайно доставити в лікарню, забезпечивши при цьому збереження життєво важливих функцій. Специфічного протиотрути не існує.

Виведення ДВ
Викликання блювання. Промивання шлунка. Навіть якщо після прийому ЛЗ пройшло більше 4 год, слід повторно промити шлунок, особливо якщо пацієнт також вживав алкоголь.

Заходи по зменшенню всмоктування. Активоване вугілля, проносні.

Заходи по прискоренню виведення. Форсований діурез.
Діаліз показаний тільки при важких отруєннях, викликаних нирковою недостатністю. Заміщувальне переливання показане при важких отруєннях у маленьких дітей.

Пригнічення дихання. Необхідно тримати дихальні шляхи вільними. При необхідності можна вдатися до ендотрахеальної інтубації, штучного дихання і введення кисню.

Гіпотензія, шок. При введенні плазмозамінника необхідно тримати ноги пацієнта піднятими. Якщо АТ не підвищується, незважаючи на заходи, прийняті для збільшення об'єму плазми, слід розглянути можливість застосування вазоактивних речовин.

Судоми. Діазепам або барбітурати.

Попередження
Діазепам або барбітурати можуть посилити пригнічення дихання (особливо у дітей), гіпотензію і кому. Однак барбітурати не слід застосовувати, якщо пацієнт також приймав препарати, що інгібують МАО, у разі передозування або під час недавньої терапії (за останній тиждень).

Спостереження
Протягом кількох днів слід проводити моніторинг дихання, функції серця (ЕКГ), АТ, температури тіла, зіничних рефлексів, функції нирок і сечового міхура.

Лікування відхилень в аналізі крові
Якщо розвиваються ознаки значного пригнічення діяльності кісткового мозку, пропонуються такі рекомендації: (1) припинити прийом ДВ, (2) проводити щоденний загальний аналіз крові, підрахунок тромбоцитів і ретикулоцитів, (3) негайно виконати аспірацію кісткового мозку і трепанобіопсію і повторювати з достатньою частотою для моніторингу відновлення.
Спеціальні періодичні дослідження можуть бути корисні при моніторингу наступних показників: (1) антитіла до лейкоцитів і тромбоцитів, (2) дослідження феррокінетики 59Fe, (3) типування клітин периферичної крові, (4) цитогенетичні дослідження кісткового мозку і периферичної крові, (5) культуральні дослідження кісткового мозку для колонієутворюючих одиниць, (6) електрофорез Hb для визначення Hb A2 і F і (7) рівні фолієвої кислоти і B12 в сироватці.
Повністю розвинена апластична анемія вимагатиме відповідного інтенсивного спостереження і терапії, для чого слід звернутися за спеціалізованою консультацією.

При одночасному застосуванні інгібіторів ізоферменту CYP3A4 можливе підвищення концентрації карбамазепіну в плазмі крові.

При одночасному застосуванні індукторів ізоферменту CYP3A4 системи можливе прискорення метаболізму карбамазепіну, зниження його концентрації в плазмі крові, зменшення терапевтичного ефекту.

При одночасному застосуванні карбамазепін стимулює метаболізм антикоагулянтів, фолієвої кислоти.

При одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою можливе зменшення концентрації карбамазепіну і значне зменшення концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі крові. При цьому підвищується концентрація метаболіту карбамазепіну - карбамазепін-епоксиду (ймовірно внаслідок інгібування його перетворення в карбамазепін-10,11-транс-діол), який також має протисудомну активність, тому ефекти цієї взаємодії можуть нівелюватися, але частіше виникають побічні реакції - нечіткість зору, запаморочення, блювання, слабкість, ністагм. При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти і карбамазепіну можливий розвиток гепатотоксичного ефекту (ймовірно, внаслідок утворення вторинного метаболіту вальпроєвої кислоти, який має гепатотоксичну дію).

При одночасному застосуванні вальпромід зменшує метаболізм у печінці карбамазепіну і його метаболіту карбамазепін-епоксиду внаслідок інгібування ферменту епоксид гідролази. Зазначений метаболіт має протисудомну активність, але при значному підвищенні концентрації в плазмі крові може чинити токсичну дію.

При одночасному застосуванні з верапамілом, дилтіаземом, ізоніазидом, декстропропоксифеном, вилоксазином, флуоксетином, флувоксаміном, циметидином, ацетазоламідом, даназолом, дезипраміном, нікотинамідом (у дорослих, тільки у високих дозах), еритроміцином, тролеандоміцином, джозаміцином, кларитроміцином; з азолами (в т.ч. з ітраконазолом, кетоконазолом, флуконазолом), терфенадином, лоратадином можливе підвищення концентрації карбамазепіну в плазмі крові з ризиком розвитку побічних ефектів (запаморочення, сонливість, атаксія, диплопія).

При одночасному застосуванні з гексамідином ослаблюється протисудомна дія карбамазепіну; з гідрохлоротіазидом, фуросемідом - можливе зменшення вмісту натрію в крові; з гормональними контрацептивами - можливе ослаблення дії контрацептивів і розвиток ациклічних кровотеч.

При одночасному застосуванні з гормонами щитовидної залози можливе підвищення елімінації гормонів щитовидної залози; з клонозепамом - можливе підвищення кліренсу клонозепаму і зменшення кліренсу карбамазепіну; з препаратами літію - можливе взаємне посилення нейротоксичної дії.

При одночасному застосуванні з примідоном можливе зменшення концентрації карбамазепіну в плазмі крові. Є повідомлення про те, що примідон може підвищувати концентрацію в плазмі фармакологічно активного метаболіту - карбамазепіну-10,11-епоксиду.

При одночасному застосуванні з ритонавіром можливе посилення побічної дії карбамазепіну; з сертраліном - можливе зменшення концентрації сертраліну; з теофіліном, рифампіцином, цисплатином, доксорубіцином - можливе зменшення концентрації карбамазепіну в плазмі крові; з тетрацикліном - можливе ослаблення ефектів карбамазепіну.

При одночасному застосуванні з фелбаматом можливе зменшення концентрації карбамазепіну в плазмі крові, але підвищення концентрації активного метаболіту карбамазепіну-епоксиду, при цьому можливе зниження концентрації в плазмі фелбамату.

При одночасному застосуванні з фенітоїном, фенобарбіталом зменшується концентрація карбамазепіну в плазмі крові. Можливе взаємне ослаблення протисудомної дії, а в рідкісних випадках - його посилення.

Таблетки, 200 мг і 400 мг.
По 10 таблеток у блістер ПВХ/ПЕ/ПВДХ.
3 блістери з дозуванням 400 мг або 5 блістерів з дозуванням 200 мг разом з інструкцією по застосуванню в картонну пачку.