Зінакорен
Zinacoren
АТХ код:
Аналоги (дженерики, синоніми)
Ривароксабан, Ксарелто, Аровабан, Арриксардо, Даксабрис, Інгібса, Круоксабан, Ксилтесс, Ликвирел, Ріваксаб, Рівасксан-НАН, Рівасоред, Ривароксія
Діюча речовина
Фармакологічна група
З тієї ж фармакологічної групи
Рецепт латинською
Rp.: Tab. "Zinacoren" 0,02 № 30
D.S. Внутрішньо, по 1 таблетці 1 раз на день, під час прийому їжі
Rp.: "Zinacoren" 2,5 mg
D.t.d. № 60 in tab.
S. Внутрішньо, по 1 таблетці 1 раз на день, під час прийому їжі
D.S. Внутрішньо, по 1 таблетці 1 раз на день, під час прийому їжі
Rp.: "Zinacoren" 2,5 mg
D.t.d. № 60 in tab.
S. Внутрішньо, по 1 таблетці 1 раз на день, під час прийому їжі
Фармакологічні властивості
Антитромботичний, інгібуючий фактор Ха.
Фармакодинаміка
Селективний прямий інгібітор фактора Ха для прийому внутрішньо. Активізація фактора Х з утворенням фактора Ха через власні та зовнішні шляхи відіграє центральну роль у коагуляційному каскаді.
Ривароксабан чинить дозозалежний вплив на протромбіновий час і характеризується високою кореляцією з концентрацією в плазмі крові при аналізі за допомогою комплекту Neoplastin (при використанні інших реактивів результати будуть відрізнятися).
Також ривароксабан дозозалежно збільшує АЧТВ і результат HepTest, проте ці параметри не рекомендується використовувати для оцінки фармакодинамічних ефектів ривароксабану.
Ривароксабан чинить дозозалежний вплив на протромбіновий час і характеризується високою кореляцією з концентрацією в плазмі крові при аналізі за допомогою комплекту Neoplastin (при використанні інших реактивів результати будуть відрізнятися).
Також ривароксабан дозозалежно збільшує АЧТВ і результат HepTest, проте ці параметри не рекомендується використовувати для оцінки фармакодинамічних ефектів ривароксабану.
Фармакокінетика
Після прийому внутрішньо ривароксабан швидко всмоктується, абсолютна біодоступність висока і становить 80–100%. Cmax в плазмі досягається через 2-4 год. Прийом їжі не впливає на AUC і Cmax ривароксабану.
Фармакокінетика ривароксабану характеризується помірною змінністю; індивідуальна змінність (коефіцієнт варіабельності) становить 30-40%, за винятком дня проведення і наступного дня після операції, коли змінність є високою (70%).
Зв'язування з білками плазми, переважно з альбуміном, становить 92–95%. Vd становить близько 50 л.
Ривароксабан виводиться переважно у формі метаболітів (приблизно 2/3 дози), причому половина з них виводиться нирками, а інша половина – з калом. 1/3 застосованої дози піддається прямій екскреції нирками у вигляді незміненої речовини, як вважають, переважно шляхом активної ниркової секреції. Метаболізм ривароксабану відбувається за участю ізоферментів CYP3A4, CYP2J2, а також ферментів, незалежних від системи цитохрому Р450. Основними учасниками біотрансформації є морфолінова група, що піддається окислювальному розкладу, і амідні групи, що піддаються гідролізу.
За даними in vitro, ривароксабан є субстратом для білків-переносників Р-gp (Р-глікопротеїну) і BCR-P (білка резистентності до раку молочної залози). Незмінений ривароксабан є найбільш значущою сполукою в плазмі крові людини, активні циркулюючі метаболіти в плазмі крові не виявлені. Системний кліренс ривароксабану становить близько 10 л/год. Кінцевий T1/2 у пацієнтів молодого віку становить 5-9, у пацієнтів похилого віку - 11-13 год.
У пацієнтів похилого віку концентрації ривароксабану в плазмі крові вищі, ніж у пацієнтів молодого віку, середнє значення AUC приблизно в 1.5 рази перевищує відповідні значення у пацієнтів молодого віку, в основному внаслідок зниженого загального і ниркового кліренсу.
У пацієнтів з легкою (КК ≤80–50 мл/хв), середньотяжкою (КК ≤50–30 мл/хв) або тяжкою (КК ≤30–15 мл/хв) порушенням функції нирок значення AUC були в 1.4, 1.5 і 1.6 рази вищі, ніж у здорових добровольців. Відповідне підвищення фармакодинамічного ефекту було більш вираженим.
Фармакокінетика ривароксабану характеризується помірною змінністю; індивідуальна змінність (коефіцієнт варіабельності) становить 30-40%, за винятком дня проведення і наступного дня після операції, коли змінність є високою (70%).
Зв'язування з білками плазми, переважно з альбуміном, становить 92–95%. Vd становить близько 50 л.
Ривароксабан виводиться переважно у формі метаболітів (приблизно 2/3 дози), причому половина з них виводиться нирками, а інша половина – з калом. 1/3 застосованої дози піддається прямій екскреції нирками у вигляді незміненої речовини, як вважають, переважно шляхом активної ниркової секреції. Метаболізм ривароксабану відбувається за участю ізоферментів CYP3A4, CYP2J2, а також ферментів, незалежних від системи цитохрому Р450. Основними учасниками біотрансформації є морфолінова група, що піддається окислювальному розкладу, і амідні групи, що піддаються гідролізу.
За даними in vitro, ривароксабан є субстратом для білків-переносників Р-gp (Р-глікопротеїну) і BCR-P (білка резистентності до раку молочної залози). Незмінений ривароксабан є найбільш значущою сполукою в плазмі крові людини, активні циркулюючі метаболіти в плазмі крові не виявлені. Системний кліренс ривароксабану становить близько 10 л/год. Кінцевий T1/2 у пацієнтів молодого віку становить 5-9, у пацієнтів похилого віку - 11-13 год.
У пацієнтів похилого віку концентрації ривароксабану в плазмі крові вищі, ніж у пацієнтів молодого віку, середнє значення AUC приблизно в 1.5 рази перевищує відповідні значення у пацієнтів молодого віку, в основному внаслідок зниженого загального і ниркового кліренсу.
У пацієнтів з легкою (КК ≤80–50 мл/хв), середньотяжкою (КК ≤50–30 мл/хв) або тяжкою (КК ≤30–15 мл/хв) порушенням функції нирок значення AUC були в 1.4, 1.5 і 1.6 рази вищі, ніж у здорових добровольців. Відповідне підвищення фармакодинамічного ефекту було більш вираженим.
Спосіб застосування
Для дорослих:
Режим дозування
Профілактика інсульту і системної тромбоемболії у дорослих. Рекомендована доза становить 20 мг один раз на день, що також є рекомендованою максимальною добовою дозою.
Терапія препаратом Зінакорен повинна розглядатися як довготривале лікування за умови, що користь від профілактики інсульту і системної тромбоемболії перевищує ризик кровотечі. Якщо прийом дози пропущено, пацієнт повинен негайно прийняти таблетку препарату Зінакорен і наступного дня продовжити прийом препарату один раз на день, як рекомендовано. У цей же день не слід приймати подвійну дозу для компенсації пропущеної дози.
Лікування ТГВ і ТЕЛА і профілактика рецидивів ТГВ і ТЕЛА у дорослих. Рекомендована початкова доза при лікуванні гострих ТГВ або ТЕЛА становить 15 мг два рази на день протягом перших 3 тижнів з подальшим переходом на дозу 20 мг один раз на день для подальшого лікування і профілактики рецидивів ТГВ і ТЕЛА. Коротка тривалість курсу лікування (як мінімум 3 місяці) повинна бути розглянута для пацієнтів з ТГВ або ТЕЛА, спровокованих серйозними оборотними факторами ризику (тобто недавнє серйозне хірургічне втручання або травма). Більш тривалий період лікування повинен бути розглянутий для пацієнтів з ТГВ або ТЕЛА, не пов'язаними з серйозними оборотними факторами ризику, з неспровокованими ТГВ або ТЕЛА, або з ТГВ або ТЕЛА в анамнезі. Коли показана продовжена профілактика рецидивів ТГВ або ТЕЛА (після завершення як мінімум 6 місяців лікування ТГВ або ТЕЛА), рекомендована доза становить 10 мг один раз на день. Пацієнтам з високим ризиком рецидивуючого ТГВ або ТЕЛА, таким як пацієнти з тяжкими супутніми захворюваннями або у яких розвинувся рецидивуючий ТГВ або ТЕЛА при продовженій профілактиці препаратом Зінакорен в дозуванні 10 мг один раз на день, необхідно розглянути призначення препарату Зінакорен в дозуванні 20 мг один раз на день. Тривалість лікування і вибір дози повинні визначатися індивідуально після ретельної оцінки користі лікування проти ризику виникнення кровотечі.
Таблиця 11
Схема прийому препарату Зінакорен
Показання
Період часу
Схема прийому
Сумарна добова доза, мг
Лікування і профілактика рецидивів ТГВ і ТЕЛА
Дні з 1-го по 21-й 15 мг два рази на день сумарна добова доза 30мг
З 22-го дня 20 мг один раз на день сумарна добова доза 20мг
Профілактика рецидивів ТГВ і ТЕЛА
Після завершення як мінімум 6 місяців лікування ТГВ або ТЕЛА
10 мг один раз на день або 20 мг один раз на день сумарна добова доза 10 або 20мг
Якщо прийом дози пропущено при режимі дозування 15 мг два рази на день (дні з 1-го по 21-й), пацієнт повинен негайно прийняти препарат Зінакорен для досягнення добової дози 30 мг препарату Зінакорен. У цьому випадку дві таблетки 15 мг можуть бути прийняті в один прийом. Наступного дня пацієнт повинен продовжувати регулярний прийом препарату 15 мг два рази на день, як рекомендовано.
Якщо прийом дози пропущено при режимі дозування один раз на день, пацієнт повинен негайно прийняти таблетку препарату Зінакорен і наступного дня продовжити прийом препарату один раз на день, як рекомендовано. У цей же день не слід приймати подвійну дозу для компенсації пропущеної дози.
Перехід з АВК на препарат Зінакорен
Профілактика інсульту і системної тромбоемболії. Слід припинити лікування АВК і почати лікування препаратом Зінакорен при значенні MHO ≤3,0.
Лікування ТГВ, ТЕЛА і профілактика рецидивів у дорослих, а також при лікуванні ВТЕ і профілактиці рецидивів у дітей. Слід припинити лікування АВК і почати лікування препаратом Зінакорен при значенні MHO ≤2,5.
При переході пацієнтів з АВК на препарат Зінакорен значення MHO будуть помилково завищеними після прийому препарату Зінакорен. MHO не підходить для визначення антикоагулянтної активності препарату Зінакорен і тому не повинно використовуватися з цією метою.
Перехід з препарату Зінакорен на АВК
Існує ймовірність виникнення недостатнього антикоагулянтного ефекту при переході з препарату Зінакорен на АВК. Необхідно забезпечити безперервний достатній антикоагулянтний ефект під час переходу на альтернативний антикоагулянт. Слід зазначити, що препарат Зінакорен може сприяти підвищенню MHO.
Пацієнтам, які переходять з препарату Зінакорен на АВК, слід одночасно приймати АВК, поки MHO не досягне ≥2,0. Протягом перших двох днів перехідного періоду повинна застосовуватися стандартна початкова доза АВК з подальшою дозою АВК, визначеною залежно від величини MHO. Під час одночасного застосування препарату Зінакорен і АВК значення MHO повинно визначатися не раніше ніж через 24 години після попереднього прийому, але до прийому наступної дози препарату Зінакорен. Після припинення застосування препарату Зінакорен значення MHO може бути достовірно визначено через 24 години після прийому останньої дози.
Перехід з парентеральних антикоагулянтів на препарат Зінакорен
У дорослих і дітей, які отримують парентеральні антикоагулянти, слід припинити введення парентерального антикоагулянта і почати застосування препарату Зінакорен за 0–2 години до часу наступного планового введення парентерального препарату (наприклад, низькомолекулярного гепарину) або в момент припинення безперервного введення парентерального препарату (наприклад, внутрішньовенного введення нефракціонованого гепарину).
Перехід з препарату Зінакорен на парентеральні антикоагулянти
Слід відмінити препарат Зінакорен і ввести першу дозу парентерального антикоагулянта в той момент, коли потрібно було прийняти наступну дозу препарату Зінакорен.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти з порушенням функції нирок
Дорослі. Існуючі обмежені клінічні дані демонструють значне підвищення концентрацій ривароксабану в плазмі крові у пацієнтів з тяжким ступенем порушення функції нирок (Cl креатиніну 15–29 мл/хв). Внаслідок цього для даної категорії пацієнтів препарат Зінакорен слід застосовувати з обережністю. Застосування не рекомендується у пацієнтів з Cl креатиніну
Профілактика інсульту і системної тромбоемболії у дорослих. Рекомендована доза становить 20 мг один раз на день, що також є рекомендованою максимальною добовою дозою.
Терапія препаратом Зінакорен повинна розглядатися як довготривале лікування за умови, що користь від профілактики інсульту і системної тромбоемболії перевищує ризик кровотечі. Якщо прийом дози пропущено, пацієнт повинен негайно прийняти таблетку препарату Зінакорен і наступного дня продовжити прийом препарату один раз на день, як рекомендовано. У цей же день не слід приймати подвійну дозу для компенсації пропущеної дози.
Лікування ТГВ і ТЕЛА і профілактика рецидивів ТГВ і ТЕЛА у дорослих. Рекомендована початкова доза при лікуванні гострих ТГВ або ТЕЛА становить 15 мг два рази на день протягом перших 3 тижнів з подальшим переходом на дозу 20 мг один раз на день для подальшого лікування і профілактики рецидивів ТГВ і ТЕЛА. Коротка тривалість курсу лікування (як мінімум 3 місяці) повинна бути розглянута для пацієнтів з ТГВ або ТЕЛА, спровокованих серйозними оборотними факторами ризику (тобто недавнє серйозне хірургічне втручання або травма). Більш тривалий період лікування повинен бути розглянутий для пацієнтів з ТГВ або ТЕЛА, не пов'язаними з серйозними оборотними факторами ризику, з неспровокованими ТГВ або ТЕЛА, або з ТГВ або ТЕЛА в анамнезі. Коли показана продовжена профілактика рецидивів ТГВ або ТЕЛА (після завершення як мінімум 6 місяців лікування ТГВ або ТЕЛА), рекомендована доза становить 10 мг один раз на день. Пацієнтам з високим ризиком рецидивуючого ТГВ або ТЕЛА, таким як пацієнти з тяжкими супутніми захворюваннями або у яких розвинувся рецидивуючий ТГВ або ТЕЛА при продовженій профілактиці препаратом Зінакорен в дозуванні 10 мг один раз на день, необхідно розглянути призначення препарату Зінакорен в дозуванні 20 мг один раз на день. Тривалість лікування і вибір дози повинні визначатися індивідуально після ретельної оцінки користі лікування проти ризику виникнення кровотечі.
Таблиця 11
Схема прийому препарату Зінакорен
Показання
Період часу
Схема прийому
Сумарна добова доза, мг
Лікування і профілактика рецидивів ТГВ і ТЕЛА
Дні з 1-го по 21-й 15 мг два рази на день сумарна добова доза 30мг
З 22-го дня 20 мг один раз на день сумарна добова доза 20мг
Профілактика рецидивів ТГВ і ТЕЛА
Після завершення як мінімум 6 місяців лікування ТГВ або ТЕЛА
10 мг один раз на день або 20 мг один раз на день сумарна добова доза 10 або 20мг
Якщо прийом дози пропущено при режимі дозування 15 мг два рази на день (дні з 1-го по 21-й), пацієнт повинен негайно прийняти препарат Зінакорен для досягнення добової дози 30 мг препарату Зінакорен. У цьому випадку дві таблетки 15 мг можуть бути прийняті в один прийом. Наступного дня пацієнт повинен продовжувати регулярний прийом препарату 15 мг два рази на день, як рекомендовано.
Якщо прийом дози пропущено при режимі дозування один раз на день, пацієнт повинен негайно прийняти таблетку препарату Зінакорен і наступного дня продовжити прийом препарату один раз на день, як рекомендовано. У цей же день не слід приймати подвійну дозу для компенсації пропущеної дози.
Перехід з АВК на препарат Зінакорен
Профілактика інсульту і системної тромбоемболії. Слід припинити лікування АВК і почати лікування препаратом Зінакорен при значенні MHO ≤3,0.
Лікування ТГВ, ТЕЛА і профілактика рецидивів у дорослих, а також при лікуванні ВТЕ і профілактиці рецидивів у дітей. Слід припинити лікування АВК і почати лікування препаратом Зінакорен при значенні MHO ≤2,5.
При переході пацієнтів з АВК на препарат Зінакорен значення MHO будуть помилково завищеними після прийому препарату Зінакорен. MHO не підходить для визначення антикоагулянтної активності препарату Зінакорен і тому не повинно використовуватися з цією метою.
Перехід з препарату Зінакорен на АВК
Існує ймовірність виникнення недостатнього антикоагулянтного ефекту при переході з препарату Зінакорен на АВК. Необхідно забезпечити безперервний достатній антикоагулянтний ефект під час переходу на альтернативний антикоагулянт. Слід зазначити, що препарат Зінакорен може сприяти підвищенню MHO.
Пацієнтам, які переходять з препарату Зінакорен на АВК, слід одночасно приймати АВК, поки MHO не досягне ≥2,0. Протягом перших двох днів перехідного періоду повинна застосовуватися стандартна початкова доза АВК з подальшою дозою АВК, визначеною залежно від величини MHO. Під час одночасного застосування препарату Зінакорен і АВК значення MHO повинно визначатися не раніше ніж через 24 години після попереднього прийому, але до прийому наступної дози препарату Зінакорен. Після припинення застосування препарату Зінакорен значення MHO може бути достовірно визначено через 24 години після прийому останньої дози.
Перехід з парентеральних антикоагулянтів на препарат Зінакорен
У дорослих і дітей, які отримують парентеральні антикоагулянти, слід припинити введення парентерального антикоагулянта і почати застосування препарату Зінакорен за 0–2 години до часу наступного планового введення парентерального препарату (наприклад, низькомолекулярного гепарину) або в момент припинення безперервного введення парентерального препарату (наприклад, внутрішньовенного введення нефракціонованого гепарину).
Перехід з препарату Зінакорен на парентеральні антикоагулянти
Слід відмінити препарат Зінакорен і ввести першу дозу парентерального антикоагулянта в той момент, коли потрібно було прийняти наступну дозу препарату Зінакорен.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти з порушенням функції нирок
Дорослі. Існуючі обмежені клінічні дані демонструють значне підвищення концентрацій ривароксабану в плазмі крові у пацієнтів з тяжким ступенем порушення функції нирок (Cl креатиніну 15–29 мл/хв). Внаслідок цього для даної категорії пацієнтів препарат Зінакорен слід застосовувати з обережністю. Застосування не рекомендується у пацієнтів з Cl креатиніну
Для дітей:
Лікування ВТЕ і профілактика рецидивів ВТЕ у дітей і підлітків
Лікування препаратом Зінакорен у дітей і підлітків у віці до 18 років повинно бути розпочато після не менше 5 днів початкової парентеральної антикоагулянтної терапії. Доза для дітей і підлітків розраховується залежно від маси тіла:
- маса тіла від 30 кг до 50 кг — рекомендована доза 15 мг ривароксабану один раз на день, що є максимальною добовою дозою;
- маса тіла 50 кг або більше — рекомендована доза 20 мг ривароксабану один раз на день, що є максимальною добовою дозою;
- для пацієнтів з масою тіла менше 30 кг необхідно застосовувати інші препарати, доступні на ринку у формі гранул для приготування суспензії для прийому внутрішньо.
На регулярній основі необхідно моніторити вагу дитини і переглядати дозу. Це необхідно, щоб забезпечити підтримання терапевтичної дози. Корекція дози повинна виконуватися тільки на підставі зміни маси тіла.
Терапія у дітей і підлітків повинна тривати принаймні протягом 3 місяців. Тривалість лікування може бути збільшена до 12 місяців у разі клінічної необхідності. Дані на підтримку зниження дози у дітей після 6 місяців терапії відсутні. Співвідношення користь/ризик при тривалості терапії понад 3 місяці повинно оцінюватися індивідуально, враховуючи ризик рецидиву тромбозу і потенційний ризик кровотечі.
Якщо прийом дози пропущено, необхідно прийняти пропущену дозу якомога швидше після того, як це помітили, але тільки в цей же день. Якщо це неможливо, пацієнт повинен пропустити цю дозу і продовжити прийом з наступної дози відповідно до призначення лікаря. Пацієнт не повинен приймати подвійну дозу для компенсації пропущеної дози.
Дітям, які переводяться з препарату Зінакорен на АВК, необхідно продовжувати прийом препарату Зінакорен протягом 48 годин після прийому першої дози АВК. Після двох днів спільного застосування слід виміряти MHO до прийому наступної запланованої дози препарату Зінакорен. Спільне застосування препарату Зінакорен і АВК рекомендується продовжувати, поки MHO не досягне ≥2,0. Після припинення застосування препарату Зінакорен значення MHO може бути достовірно визначено через 24 години після прийому останньої дози.
Безпека і ефективність препарату Зінакорен у дітей у віці від народження до
Лікування препаратом Зінакорен у дітей і підлітків у віці до 18 років повинно бути розпочато після не менше 5 днів початкової парентеральної антикоагулянтної терапії. Доза для дітей і підлітків розраховується залежно від маси тіла:
- маса тіла від 30 кг до 50 кг — рекомендована доза 15 мг ривароксабану один раз на день, що є максимальною добовою дозою;
- маса тіла 50 кг або більше — рекомендована доза 20 мг ривароксабану один раз на день, що є максимальною добовою дозою;
- для пацієнтів з масою тіла менше 30 кг необхідно застосовувати інші препарати, доступні на ринку у формі гранул для приготування суспензії для прийому внутрішньо.
На регулярній основі необхідно моніторити вагу дитини і переглядати дозу. Це необхідно, щоб забезпечити підтримання терапевтичної дози. Корекція дози повинна виконуватися тільки на підставі зміни маси тіла.
Терапія у дітей і підлітків повинна тривати принаймні протягом 3 місяців. Тривалість лікування може бути збільшена до 12 місяців у разі клінічної необхідності. Дані на підтримку зниження дози у дітей після 6 місяців терапії відсутні. Співвідношення користь/ризик при тривалості терапії понад 3 місяці повинно оцінюватися індивідуально, враховуючи ризик рецидиву тромбозу і потенційний ризик кровотечі.
Якщо прийом дози пропущено, необхідно прийняти пропущену дозу якомога швидше після того, як це помітили, але тільки в цей же день. Якщо це неможливо, пацієнт повинен пропустити цю дозу і продовжити прийом з наступної дози відповідно до призначення лікаря. Пацієнт не повинен приймати подвійну дозу для компенсації пропущеної дози.
Дітям, які переводяться з препарату Зінакорен на АВК, необхідно продовжувати прийом препарату Зінакорен протягом 48 годин після прийому першої дози АВК. Після двох днів спільного застосування слід виміряти MHO до прийому наступної запланованої дози препарату Зінакорен. Спільне застосування препарату Зінакорен і АВК рекомендується продовжувати, поки MHO не досягне ≥2,0. Після припинення застосування препарату Зінакорен значення MHO може бути достовірно визначено через 24 години після прийому останньої дози.
Безпека і ефективність препарату Зінакорен у дітей у віці від народження до
Показання
Дорослі
Діти
Таблетки дозуванням 15 мг: лікування венозної тромбоемболії (ВТЕ) і профілактика рецидивів ВТЕ у дітей і підлітків у віці до 18 років з масою тіла від 30 кг до 50 кг після не менше 5 днів початкової парентеральної антикоагулянтної терапії.
Таблетки дозуванням 20 мг: лікування венозної тромбоемболії (ВТЕ) і профілактика рецидивів ВТЕ у дітей і підлітків у віці до 18 років з масою тіла більше 50 кг після не менше 5 днів початкової парентеральної антикоагулянтної терапії.
- профілактика інсульту і системної тромбоемболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь неклапанного походження;
- лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) і тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) і профілактика рецидивів ТГВ і ТЕЛА.
Діти
Таблетки дозуванням 15 мг: лікування венозної тромбоемболії (ВТЕ) і профілактика рецидивів ВТЕ у дітей і підлітків у віці до 18 років з масою тіла від 30 кг до 50 кг після не менше 5 днів початкової парентеральної антикоагулянтної терапії.
Таблетки дозуванням 20 мг: лікування венозної тромбоемболії (ВТЕ) і профілактика рецидивів ВТЕ у дітей і підлітків у віці до 18 років з масою тіла більше 50 кг після не менше 5 днів початкової парентеральної антикоагулянтної терапії.
Протипоказання
- гіперчутливість до ривароксабану або будь-якої з допоміжних речовин;
- активна клінічно значуща кровотеча;
- пошкодження або стан, пов'язаний з підвищеним ризиком великої кровотечі, наприклад наявна або нещодавно перенесена шлунково-кишкова виразка, наявність злоякісних новоутворень з високим ризиком кровотечі, недавні травми головного або спинного мозку, недавні операції на головному, спинному мозку або очах, недавнє внутрішньочерепне крововилив, діагностований або передбачуваний варикоз вен стравоходу, артеріовенозні мальформації, аневризми судин або серйозні патології судин головного або спинного мозку;
- супутня терапія будь-якими іншими антикоагулянтами, наприклад нефракціонованим гепарином, низькомолекулярними гепаринами (еноксапарин, далтепарин), похідними гепарину (фондапаринукс), пероральними антикоагулянтами (варфарин, дабігатрану етексилат, апіксабан), крім випадків переходу з або на ривароксабан або при застосуванні нефракціонованого гепарину в дозах, необхідних для забезпечення функціонування центрального венозного або артеріального катетера;
- захворювання печінки, що протікають з коагулопатією і ризиком клінічно значущої кровотечі, включаючи пацієнтів з цирозом печінки класу В і С за класифікацією Чайлд-П'ю;
- вагітність і період грудного вигодовування
Особливі вказівки
Не рекомендується застосування ривароксабану у пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (КК ≤15 мл/хв).
З обережністю слід застосовувати ривароксабан при лікуванні пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (КК 30–49 мл/хв), які отримують супутню терапію препаратами, що здатні викликати підвищення концентрації ривароксабану в плазмі крові, а також у пацієнтів з КК ≤15-30 мл/хв. У пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня концентрація ривароксабану в плазмі крові може бути суттєво підвищена, що може призвести до підвищеного ризику кровотечі.
Пацієнти з нирковою недостатністю тяжкого ступеня з підвищеним ризиком кровотечі і пацієнти, які отримують супутню системну терапію протигрибковими препаратами азолової групи або інгібіторами ВІЛ-протеази, після початку лікування повинні знаходитися під строгим наглядом з метою своєчасного виявлення геморагічних ускладнень. Такий контроль може включати регулярне фізикальне обстеження пацієнта, ретельне спостереження за відокремлюваним з дренажу хірургічної рани і періодичне визначення рівня гемоглобіну.
З обережністю слід застосовувати ривароксабан при лікуванні пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі, в т.ч. якщо є вроджені або набуті захворювання, що призводять до кровотеч; неконтрольована АГ тяжкого ступеня; пептична виразка ШКТ у фазі загострення; недавно перенесена пептична виразка ШКТ; судинна ретинопатія; недавно перенесене внутрішньочерепне або внутрішньомозкове крововилив; інтраспінальна або інтрацеребральна судинна патологія; недавно перенесене нейрохірургічне (операція на головному, спинному мозку) або офтальмологічне втручання.
Необхідна обережність при призначенні ривароксабану пацієнтам, які отримують лікарські препарати, що впливають на гемостаз, наприклад НПЗП, інгібітори агрегації тромбоцитів або інші антитромботичні засоби.
При необхідності застосування у дітей за показаннями і у відповідній лікарській формі слід ретельно оцінювати ризик кровотечі перед і під час лікування ривароксабаном.
З обережністю слід застосовувати ривароксабан при лікуванні пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (КК 30–49 мл/хв), які отримують супутню терапію препаратами, що здатні викликати підвищення концентрації ривароксабану в плазмі крові, а також у пацієнтів з КК ≤15-30 мл/хв. У пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня концентрація ривароксабану в плазмі крові може бути суттєво підвищена, що може призвести до підвищеного ризику кровотечі.
Пацієнти з нирковою недостатністю тяжкого ступеня з підвищеним ризиком кровотечі і пацієнти, які отримують супутню системну терапію протигрибковими препаратами азолової групи або інгібіторами ВІЛ-протеази, після початку лікування повинні знаходитися під строгим наглядом з метою своєчасного виявлення геморагічних ускладнень. Такий контроль може включати регулярне фізикальне обстеження пацієнта, ретельне спостереження за відокремлюваним з дренажу хірургічної рани і періодичне визначення рівня гемоглобіну.
З обережністю слід застосовувати ривароксабан при лікуванні пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі, в т.ч. якщо є вроджені або набуті захворювання, що призводять до кровотеч; неконтрольована АГ тяжкого ступеня; пептична виразка ШКТ у фазі загострення; недавно перенесена пептична виразка ШКТ; судинна ретинопатія; недавно перенесене внутрішньочерепне або внутрішньомозкове крововилив; інтраспінальна або інтрацеребральна судинна патологія; недавно перенесене нейрохірургічне (операція на головному, спинному мозку) або офтальмологічне втручання.
Необхідна обережність при призначенні ривароксабану пацієнтам, які отримують лікарські препарати, що впливають на гемостаз, наприклад НПЗП, інгібітори агрегації тромбоцитів або інші антитромботичні засоби.
При необхідності застосування у дітей за показаннями і у відповідній лікарській формі слід ретельно оцінювати ризик кровотечі перед і під час лікування ривароксабаном.
Побічні ефекти
З огляду на фармакологічний механізм дії, застосування ривароксабану може супроводжуватися підвищеним ризиком прихованої або явної кровотечі з будь-якого органу або тканини, що може призводити до постгеморагічної анемії. Ознаки, симптоми і ступінь тяжкості (включаючи можливість летального результату) будуть відрізнятися залежно від локалізації і ступеня тяжкості або тривалості кровотечі. Ризик кровотеч може підвищуватися в певних групах пацієнтів, наприклад пацієнтів з неконтрольованою тяжкою артеріальною гіпертензією і/або у пацієнтів, які приймають препарати, що впливають на гемостаз. Геморагічні ускладнення можуть проявлятися слабкістю, астенією, блідістю, запамороченням, головним болем або набряком незрозумілої етіології. Тому при оцінці стану пацієнта, який отримує антикоагулянти, необхідно оцінити ймовірність виникнення кровотечі.
З боку кровоносної і лімфатичної системи: часто - анемія; іноді - тромбоцитемія.
З боку серцево-судинної системи: часто - післяпроцедурні крововиливи (включаючи післяопераційну анемію і кровотечу з рани; іноді - тахікардія, артеріальна гіпотензія (включаючи гіпотензію при проведенні процедур), крововилив (включаючи гематоми і рідкісні випадки крововиливів у м'язи), шлунково-кишкові геморагії (включаючи гематемезис, кровоточивість ясен, кровотечу з прямої кишки, гематурію, кров'янисті виділення з статевих шляхів, носові кровотечі).
З боку травної системи: часто - нудота; рідко - запор, діарея, біль в області живота, відчуття дискомфорту в шлунку, диспептичні явища, сухість у роті, блювота; рідко - порушення функції печінки.
Інші: іноді - локалізований або периферичний набряк, втомлюваність, слабкість, астенія, лихоманка.
Алергічні реакції: іноді - кропив'янка (включаючи випадки генералізованої кропив'янки); рідко - алергічний дерматит.
З боку ЦНС: іноді - запаморочення, головний біль, синкопальні стани.
З боку кістково-м'язової системи: іноді - біль у кінцівках.
Дерматологічні реакції: іноді - свербіж (включаючи випадки генералізованого свербежу), висипання на шкірі.
З боку сечовидільної системи: іноді - ниркова недостатність (підвищення в крові рівня креатиніну, сечовини).
З боку лабораторних досліджень: часто - підвищення рівня ЛДГ, підвищення рівня ААТ і ААТ; іноді - підвищення рівнів ліпази, амілази, білірубіну крові, рівня ЩФ; рідко - підвищення рівня кон'югованого білірубіну (при супутньому підвищенні печінкових трансаміназ або без нього).
З боку кровоносної і лімфатичної системи: часто - анемія; іноді - тромбоцитемія.
З боку серцево-судинної системи: часто - післяпроцедурні крововиливи (включаючи післяопераційну анемію і кровотечу з рани; іноді - тахікардія, артеріальна гіпотензія (включаючи гіпотензію при проведенні процедур), крововилив (включаючи гематоми і рідкісні випадки крововиливів у м'язи), шлунково-кишкові геморагії (включаючи гематемезис, кровоточивість ясен, кровотечу з прямої кишки, гематурію, кров'янисті виділення з статевих шляхів, носові кровотечі).
З боку травної системи: часто - нудота; рідко - запор, діарея, біль в області живота, відчуття дискомфорту в шлунку, диспептичні явища, сухість у роті, блювота; рідко - порушення функції печінки.
Інші: іноді - локалізований або периферичний набряк, втомлюваність, слабкість, астенія, лихоманка.
Алергічні реакції: іноді - кропив'янка (включаючи випадки генералізованої кропив'янки); рідко - алергічний дерматит.
З боку ЦНС: іноді - запаморочення, головний біль, синкопальні стани.
З боку кістково-м'язової системи: іноді - біль у кінцівках.
Дерматологічні реакції: іноді - свербіж (включаючи випадки генералізованого свербежу), висипання на шкірі.
З боку сечовидільної системи: іноді - ниркова недостатність (підвищення в крові рівня креатиніну, сечовини).
З боку лабораторних досліджень: часто - підвищення рівня ЛДГ, підвищення рівня ААТ і ААТ; іноді - підвищення рівнів ліпази, амілази, білірубіну крові, рівня ЩФ; рідко - підвищення рівня кон'югованого білірубіну (при супутньому підвищенні печінкових трансаміназ або без нього).
Передозування
У дорослих були зареєстровані рідкісні випадки передозування до 1960 мг. У разі передозування необхідно ретельно спостерігати пацієнта на предмет розвитку кровотеч або інших небажаних реакцій. Дані у дітей обмежені. У зв'язку з обмеженим всмоктуванням очікується формування плато концентрації препарату без подальшого збільшення його середньої концентрації в плазмі крові при застосуванні доз, що перевищують терапевтичні, рівних 50 мг ривароксабану або вище у дорослих, проте у дітей відсутні дані про дози, що перевищують терапевтичні. Для дорослих існує специфічний антидот (андексанет альфа), що блокує фармакодинамічний ефект ривароксабану, проте він не дозволений до застосування у дітей. У разі передозування ривароксабану для зниження всмоктування може застосовуватися активоване вугілля.
Лікування: якщо у пацієнта, який отримує ривароксабан, виникло ускладнення у вигляді кровотечі, наступний прийом ривароксабану слід відкласти або при необхідності відмінити лікування. T1/2 ривароксабану у дорослих становить приблизно 5–13 годин. T1/2 у дітей, спрогнозований за допомогою популяційного фармакокінетичного моделювання, коротший. Лікування повинно бути індивідуальним залежно від тяжкості і локалізації кровотечі. При необхідності можна застосовувати відповідне симптоматичне лікування, таке як механічна компресія (наприклад, при тяжких носових кровотечах), хірургічний гемостаз з процедурами контролю кровотечі, інфузійна терапія і гемодинамічна підтримка, застосування препаратів крові (еритроцитарної маси або свіжозамороженої плазми, залежно від того, виникла анемія або коагулопатія) або тромбоцитів. Якщо перераховані вище заходи не призводять до усунення кровотечі, може бути призначений специфічний антидот інгібітора фактора Xа (андексанет альфа), який блокує фармакодинамічний ефект ривароксабану, або специфічні прокоагулянтні препарати, наприклад концентрат протромбінового комплексу, концентрат активованого протромбінового комплексу або рекомбінантний фактор VIIa (r-FVIIa). Проте в даний час досвід застосування цих лікарських препаратів у дорослих і дітей, які отримують ривароксабан, дуже обмежений. Ці рекомендації також засновані на обмежених неклінічних даних. Можливість повторного введення рекомбінантного фактора VIIa і титрування дози слід розглядати залежно від зниження активності кровотечі. Залежно від місцевої доступності, у разі великої кровотечі слід розглянути можливість консультації зі спеціалістом з коагуляції.
Передбачається, що протаміну сульфат і вітамін К не впливають на антикоагулянтну активність ривароксабану. Існує обмежений досвід застосування транексамової кислоти і відсутній досвід застосування амінокапронової кислоти і апротиніну у дорослих, які отримують ривароксабан. Відсутній досвід застосування цих препаратів у дітей, які отримують ривароксабан. Наукове обґрунтування доцільності або досвід застосування системного гемостатичного препарату десмопресину у пацієнтів, які отримують ривароксабан, відсутнє. З огляду на інтенсивне зв'язування з білками плазми, очікується, що ривароксабан не буде виводитися при проведенні діалізу.
Лікування: якщо у пацієнта, який отримує ривароксабан, виникло ускладнення у вигляді кровотечі, наступний прийом ривароксабану слід відкласти або при необхідності відмінити лікування. T1/2 ривароксабану у дорослих становить приблизно 5–13 годин. T1/2 у дітей, спрогнозований за допомогою популяційного фармакокінетичного моделювання, коротший. Лікування повинно бути індивідуальним залежно від тяжкості і локалізації кровотечі. При необхідності можна застосовувати відповідне симптоматичне лікування, таке як механічна компресія (наприклад, при тяжких носових кровотечах), хірургічний гемостаз з процедурами контролю кровотечі, інфузійна терапія і гемодинамічна підтримка, застосування препаратів крові (еритроцитарної маси або свіжозамороженої плазми, залежно від того, виникла анемія або коагулопатія) або тромбоцитів. Якщо перераховані вище заходи не призводять до усунення кровотечі, може бути призначений специфічний антидот інгібітора фактора Xа (андексанет альфа), який блокує фармакодинамічний ефект ривароксабану, або специфічні прокоагулянтні препарати, наприклад концентрат протромбінового комплексу, концентрат активованого протромбінового комплексу або рекомбінантний фактор VIIa (r-FVIIa). Проте в даний час досвід застосування цих лікарських препаратів у дорослих і дітей, які отримують ривароксабан, дуже обмежений. Ці рекомендації також засновані на обмежених неклінічних даних. Можливість повторного введення рекомбінантного фактора VIIa і титрування дози слід розглядати залежно від зниження активності кровотечі. Залежно від місцевої доступності, у разі великої кровотечі слід розглянути можливість консультації зі спеціалістом з коагуляції.
Передбачається, що протаміну сульфат і вітамін К не впливають на антикоагулянтну активність ривароксабану. Існує обмежений досвід застосування транексамової кислоти і відсутній досвід застосування амінокапронової кислоти і апротиніну у дорослих, які отримують ривароксабан. Відсутній досвід застосування цих препаратів у дітей, які отримують ривароксабан. Наукове обґрунтування доцільності або досвід застосування системного гемостатичного препарату десмопресину у пацієнтів, які отримують ривароксабан, відсутнє. З огляду на інтенсивне зв'язування з білками плазми, очікується, що ривароксабан не буде виводитися при проведенні діалізу.
Лікарняна взаємодія
При одночасному застосуванні ривароксабану і сильних інгібіторів ізоферменту CYP3A4 і P-глікопротеїну може призвести до зниження ниркового і печінкового кліренсу і таким чином значно збільшити AUC ривароксабану.
Сумісне застосування ривароксабану і протигрибкового препарату азолового ряду кетоконазолу (400 мг 1 раз/добу), що є сильним інгібітором CYP3A4 і P-глікопротеїну, призводило до 2.6-кратного збільшення середньої рівноважної AUC ривароксабану і 1.7-кратного підвищення середньої Cmax ривароксабану, що супроводжується значним посиленням фармакодинамічних ефектів препарату.
При одночасному застосуванні ривароксабану і інгібітора ВІЛ-протеази ритонавіру (600 мг 2 рази/добу), що є сильним інгібітором CYP3A4 і P-глікопротеїну, призводило до 2.5-кратного збільшення середньої рівноважної AUC ривароксабану і 1.6-кратного підвищення середньої Cmax ривароксабану, що супроводжується значним посиленням фармакодинамічних ефектів препарату. У зв'язку з цим необхідно з обережністю застосовувати ривароксабан при лікуванні пацієнтів, які одночасно отримують системні азолові протигрибкові препарати або інгібітори ВІЛ-протеази.
Кларитроміцин (500 мг 2 рази/добу), що є потужним інгібітором CYP3A4 і середньої інтенсивності інгібітором P-глікопротеїну, викликав 1.5-кратне збільшення середніх значень AUC і 1.4-кратне підвищення Cmax ривароксабану. Це збільшення AUC і підвищення Cmax коливається в межах норми і вважається клінічно незначущим.
Еритроміцин (500 мг 3 рази/добу), помірно інгібуючий ізофермент CYP3A4 і P-глікопротеїн, викликав 1.3-кратне збільшення середніх рівноважних значень AUC і Cmax ривароксабану. Це збільшення AUC і підвищення Cmax коливається в межах норми і вважається клінічно значущим.
Одночасне призначення ривароксабану і рифампіцину, що є сильнодіючим індуктором CYP3A4 і P-глікопротеїну, призводило до приблизно 50% зменшення середньої AUC ривароксабану і паралельного зниження його фармакодинамічних ефектів. Сумісне застосування ривароксабану з іншими сильнодіючими індукторами CYP3A4 (наприклад, фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом або препаратами звіробою) також може призвести до зниження концентрацій ривароксабану в плазмі крові. Зниження концентрації ривароксабану в плазмі крові вважається клінічно незначущим.
Після комбінованого застосування еноксапарину (в одноразовій дозі 40 мг) і ривароксабану (в одноразовій дозі 10 мг) спостерігався адитивний ефект щодо активності анти-фактора Ха, що не супроводжується додатковими ефектами щодо показників згортання крові (протромбіновий час, АЧТВ). Еноксапарин не змінював фармакокінетику ривароксабану.
Не виявлено фармакокінетичної взаємодії між ривароксабаном і клопідогрелом (ударна доза 300 мг з наступним призначенням підтримуючої дози 75 мг), але в підгрупі пацієнтів виявлено клінічно значуще збільшення часу кровотечі, яке не корелювало з агрегацією тромбоцитів і рівнем Р-селектину або GPIIb/IIIa-рецептора.
Після одночасного призначення ривароксабану і 500 мг напроксену клінічно релевантного подовження часу кровотечі не спостерігалося. Однак у окремих осіб можливий більш виражений фармакодинамічний відповідь.
Сумісне застосування ривароксабану і протигрибкового препарату азолового ряду кетоконазолу (400 мг 1 раз/добу), що є сильним інгібітором CYP3A4 і P-глікопротеїну, призводило до 2.6-кратного збільшення середньої рівноважної AUC ривароксабану і 1.7-кратного підвищення середньої Cmax ривароксабану, що супроводжується значним посиленням фармакодинамічних ефектів препарату.
При одночасному застосуванні ривароксабану і інгібітора ВІЛ-протеази ритонавіру (600 мг 2 рази/добу), що є сильним інгібітором CYP3A4 і P-глікопротеїну, призводило до 2.5-кратного збільшення середньої рівноважної AUC ривароксабану і 1.6-кратного підвищення середньої Cmax ривароксабану, що супроводжується значним посиленням фармакодинамічних ефектів препарату. У зв'язку з цим необхідно з обережністю застосовувати ривароксабан при лікуванні пацієнтів, які одночасно отримують системні азолові протигрибкові препарати або інгібітори ВІЛ-протеази.
Кларитроміцин (500 мг 2 рази/добу), що є потужним інгібітором CYP3A4 і середньої інтенсивності інгібітором P-глікопротеїну, викликав 1.5-кратне збільшення середніх значень AUC і 1.4-кратне підвищення Cmax ривароксабану. Це збільшення AUC і підвищення Cmax коливається в межах норми і вважається клінічно незначущим.
Еритроміцин (500 мг 3 рази/добу), помірно інгібуючий ізофермент CYP3A4 і P-глікопротеїн, викликав 1.3-кратне збільшення середніх рівноважних значень AUC і Cmax ривароксабану. Це збільшення AUC і підвищення Cmax коливається в межах норми і вважається клінічно значущим.
Одночасне призначення ривароксабану і рифампіцину, що є сильнодіючим індуктором CYP3A4 і P-глікопротеїну, призводило до приблизно 50% зменшення середньої AUC ривароксабану і паралельного зниження його фармакодинамічних ефектів. Сумісне застосування ривароксабану з іншими сильнодіючими індукторами CYP3A4 (наприклад, фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом або препаратами звіробою) також може призвести до зниження концентрацій ривароксабану в плазмі крові. Зниження концентрації ривароксабану в плазмі крові вважається клінічно незначущим.
Після комбінованого застосування еноксапарину (в одноразовій дозі 40 мг) і ривароксабану (в одноразовій дозі 10 мг) спостерігався адитивний ефект щодо активності анти-фактора Ха, що не супроводжується додатковими ефектами щодо показників згортання крові (протромбіновий час, АЧТВ). Еноксапарин не змінював фармакокінетику ривароксабану.
Не виявлено фармакокінетичної взаємодії між ривароксабаном і клопідогрелом (ударна доза 300 мг з наступним призначенням підтримуючої дози 75 мг), але в підгрупі пацієнтів виявлено клінічно значуще збільшення часу кровотечі, яке не корелювало з агрегацією тромбоцитів і рівнем Р-селектину або GPIIb/IIIa-рецептора.
Після одночасного призначення ривароксабану і 500 мг напроксену клінічно релевантного подовження часу кровотечі не спостерігалося. Однак у окремих осіб можливий більш виражений фармакодинамічний відповідь.
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 2,5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг
По 10, 12 або 14 таблеток у контурну чарункову упаковку з плівки ПВХ або ПВХ/ПВДХ і фольги алюмінієвої.
3 або 9 контурних чарункових упаковок по 10 таблеток, або 3 або 8 контурних чарункових упаковок по 12 таблеток, або 2 контурні чарункові упаковки по 14 таблеток разом з листком-вкладишем поміщають у пачку картонну.
По 10, 12 або 14 таблеток у контурну чарункову упаковку з плівки ПВХ або ПВХ/ПВДХ і фольги алюмінієвої.
3 або 9 контурних чарункових упаковок по 10 таблеток, або 3 або 8 контурних чарункових упаковок по 12 таблеток, або 2 контурні чарункові упаковки по 14 таблеток разом з листком-вкладишем поміщають у пачку картонну.
