Золедронова кислота
Acidum zoledronicum
АТХ код:
Аналоги (дженерики, синоніми)
Зомета, Акласта, Золендран, Верокласт, Золедронат-Тева, Золедрекс, Золера, Золерікс, Метастазол, Остеостатікс, Резокластин ФС, Резорба, Таргезол
Діюча речовина
Фармакологічна група
З тієї ж фармакологічної групи
Рецепт латинською
Rp.: Acidi zoledronicii 0,8 mg/ml - 5 ml
D. S. В/в крапельно, протягом 15 хв., по 1 флакону 1 раз в 3 тижні
D. S. В/в крапельно, протягом 15 хв., по 1 флакону 1 раз в 3 тижні
Фармакологічні властивості
Інгібуючий кісткову резорбцію.
Фармакодинаміка
Інгібітор кісткової резорбції, азотовмісний бісфосфонат. Діє переважно на кістку, пригнічує активність остеокластів і резорбцію кісткової тканини.
Селективна дія бісфосфонатів на кісткову тканину базується на високій спорідненості до мінералізованої кісткової тканини. Після в/в введення золедронова кислота швидко перерозподіляється в кістки і, подібно до інших бісфосфонатів, локалізується переважно в місцях ремоделювання кісткової тканини.
Головною молекулярною мішенню золедронової кислоти в остеокласті є фермент фарнезилпірофосфатсинтетаза (ФПС), при цьому не виключається можливість інших механізмів дії. Тривалий період дії визначається високою афінністю до активного центру ФПС і вираженою спорідненістю до мінералізованої кісткової тканини.
За винятком високої антирезорбтивної дії, вплив золедронової кислоти на кісткову тканину схожий з таким для інших бісфосфонатів.
Окрім інгібуючої дії на резорбцію кісткової тканини, золедронова кислота має протипухлинні властивості, що забезпечують терапевтичну ефективність при кісткових метастазах.
In vivo: інгібування остеокластичної резорбції кісткової тканини, що змінює мікросередовище кісткового мозку, приводячи до зниження росту пухлинних клітин; антиангіогенна активність. Пригнічення кісткової резорбції клінічно супроводжується також вираженим зниженням больових відчуттів.
In vitro: інгібування проліферації остеобластів, пряма цитотоксична і проапоптична активність, синергічний цитостатичний ефект з протипухлинними препаратами; антиадгезивна/інвазивна активність.
Золедронова кислота, пригнічуючи проліферацію і індукуючи апоптоз, чинить безпосередню протипухлинну дію щодо клітин мієломи людини і ракової пухлини молочної залози, а також зменшує проникнення клітин ракової пухлини молочної залози через екстрацелюлярний матрикс, що свідчить про наявність у неї антиметастатичних властивостей. Крім того, золедронова кислота інгібує проліферацію клітин ендотелію людини і у тварин викликає антиангіогенну дію.
У пацієнтів з гіперкальціємією, викликаною пухлиною, було показано, що дія золедронової кислоти характеризується зниженням концентрації кальцію в сироватці і зменшенням його виведення з сечею.
Селективна дія бісфосфонатів на кісткову тканину базується на високій спорідненості до мінералізованої кісткової тканини. Після в/в введення золедронова кислота швидко перерозподіляється в кістки і, подібно до інших бісфосфонатів, локалізується переважно в місцях ремоделювання кісткової тканини.
Головною молекулярною мішенню золедронової кислоти в остеокласті є фермент фарнезилпірофосфатсинтетаза (ФПС), при цьому не виключається можливість інших механізмів дії. Тривалий період дії визначається високою афінністю до активного центру ФПС і вираженою спорідненістю до мінералізованої кісткової тканини.
За винятком високої антирезорбтивної дії, вплив золедронової кислоти на кісткову тканину схожий з таким для інших бісфосфонатів.
Окрім інгібуючої дії на резорбцію кісткової тканини, золедронова кислота має протипухлинні властивості, що забезпечують терапевтичну ефективність при кісткових метастазах.
In vivo: інгібування остеокластичної резорбції кісткової тканини, що змінює мікросередовище кісткового мозку, приводячи до зниження росту пухлинних клітин; антиангіогенна активність. Пригнічення кісткової резорбції клінічно супроводжується також вираженим зниженням больових відчуттів.
In vitro: інгібування проліферації остеобластів, пряма цитотоксична і проапоптична активність, синергічний цитостатичний ефект з протипухлинними препаратами; антиадгезивна/інвазивна активність.
Золедронова кислота, пригнічуючи проліферацію і індукуючи апоптоз, чинить безпосередню протипухлинну дію щодо клітин мієломи людини і ракової пухлини молочної залози, а також зменшує проникнення клітин ракової пухлини молочної залози через екстрацелюлярний матрикс, що свідчить про наявність у неї антиметастатичних властивостей. Крім того, золедронова кислота інгібує проліферацію клітин ендотелію людини і у тварин викликає антиангіогенну дію.
У пацієнтів з гіперкальціємією, викликаною пухлиною, було показано, що дія золедронової кислоти характеризується зниженням концентрації кальцію в сироватці і зменшенням його виведення з сечею.
Фармакокінетика
Після початку інфузії концентрація золедронової кислоти в плазмі швидко збільшується, досягаючи Cmax в кінці інфузії, далі слідує швидке зменшення концентрації на 10% після 4 год і на менше ніж 1% - після 24 год з послідовно пролонгованим періодом низьких концентрацій, що не перевищують 0.1% від Cmax до повторної інфузії на 28-й день.
Золедронова кислота, введена в/в, виводиться нирками в 3 етапи: швидке двофазне виведення з системної циркуляції з T1/2 0.24 год і 1.87 год і тривала фаза з кінцевим T1/2, що становить 146 год. Не відзначено кумуляції при повторних введеннях кожні 28 днів.
Золедронова кислота не піддається системному метаболізму і виводиться нирками в незміненому вигляді. Протягом перших 24 год в сечі виявляється 39±16% введеної дози. Решта кількості в основному зв'язується з кістковою тканиною. Потім повільно відбувається зворотне вивільнення золедронової кислоти з кісткової тканини в системний кровотік і її виведення нирками. Загальний плазмовий кліренс становить 5.04±2.5 л/год. Збільшення часу інфузії з 5 до 15 хв приводить до зменшення концентрації золедронової кислоти на 30% в кінці інфузії, але не впливає на AUC.
З калом виводиться менше 3%.
Нирковий кліренс золедронової кислоти позитивно корелює з КК.
Показано низьку спорідненість золедронової кислоти до компонентів крові. Зв'язування з білками плазми невисоке (в середньому близько 50%) і не залежить від концентрації золедронової кислоти.
Золедронова кислота, введена в/в, виводиться нирками в 3 етапи: швидке двофазне виведення з системної циркуляції з T1/2 0.24 год і 1.87 год і тривала фаза з кінцевим T1/2, що становить 146 год. Не відзначено кумуляції при повторних введеннях кожні 28 днів.
Золедронова кислота не піддається системному метаболізму і виводиться нирками в незміненому вигляді. Протягом перших 24 год в сечі виявляється 39±16% введеної дози. Решта кількості в основному зв'язується з кістковою тканиною. Потім повільно відбувається зворотне вивільнення золедронової кислоти з кісткової тканини в системний кровотік і її виведення нирками. Загальний плазмовий кліренс становить 5.04±2.5 л/год. Збільшення часу інфузії з 5 до 15 хв приводить до зменшення концентрації золедронової кислоти на 30% в кінці інфузії, але не впливає на AUC.
З калом виводиться менше 3%.
Нирковий кліренс золедронової кислоти позитивно корелює з КК.
Показано низьку спорідненість золедронової кислоти до компонентів крові. Зв'язування з білками плазми невисоке (в середньому близько 50%) і не залежить від концентрації золедронової кислоти.
Спосіб застосування
Для дорослих:
В/в крапельно, протягом 15 хв.
При кісткових метастазах і остеолітичних вогнищах при множинній мієломі в складі комбінованої терапії рекомендована доза - 4 мг.
Кратність введення - кожні 3-4 тижні.
При гіперкальціємії, викликаній злоякісною пухлиною: при концентрації Са2+ -1.2 мг/мл, або 3 ммоль/л за концентрацією альбуміну рекомендована доза - 4 мг.
Інфузію проводять за умови адекватної гідратації пацієнта. Повторне введення препарату показано у разі погіршення стану після чіткого ефекту (тобто досягнення концентрації Са2+ в сироватці крові 2.7 ммоль/л і нижче) або у разі рефрактерності до першого введення. Повторно вводиться в дозі 8 мг протягом 15 хв. Інтервал між першим і повторним введенням повинен бути не менше 1 тижня для оцінки ефекту. Зазвичай досягнутий ефект зниження Са2+ в крові зберігається протягом 30 днів після введення 4 мг і протягом 40 днів після введення 8 мг.
Не потрібно корекції режиму дозування у пацієнтів зі слабкою або помірною нирковою недостатністю. При необхідності повторного введення слід визначати концентрацію креатиніну сироватки крові перед кожною інфузією.
Приготування ін'єкційного розчину: розчин готують в асептичних умовах - 4 мг розчиняють в 5 мл води для ін'єкцій (8 мг - в 10 мл відповідно), обережно струшують до повного розчинення. Отриманий розчин з необхідною дозою розводять в 50 мл 0.9% розчину NaCl або 5% розчину декстрози.
Не використовувати розчини, що містять Са2+. Розчин лікарського засобу використовувати відразу після приготування.
При кісткових метастазах і остеолітичних вогнищах при множинній мієломі в складі комбінованої терапії рекомендована доза - 4 мг.
Кратність введення - кожні 3-4 тижні.
При гіперкальціємії, викликаній злоякісною пухлиною: при концентрації Са2+ -1.2 мг/мл, або 3 ммоль/л за концентрацією альбуміну рекомендована доза - 4 мг.
Інфузію проводять за умови адекватної гідратації пацієнта. Повторне введення препарату показано у разі погіршення стану після чіткого ефекту (тобто досягнення концентрації Са2+ в сироватці крові 2.7 ммоль/л і нижче) або у разі рефрактерності до першого введення. Повторно вводиться в дозі 8 мг протягом 15 хв. Інтервал між першим і повторним введенням повинен бути не менше 1 тижня для оцінки ефекту. Зазвичай досягнутий ефект зниження Са2+ в крові зберігається протягом 30 днів після введення 4 мг і протягом 40 днів після введення 8 мг.
Не потрібно корекції режиму дозування у пацієнтів зі слабкою або помірною нирковою недостатністю. При необхідності повторного введення слід визначати концентрацію креатиніну сироватки крові перед кожною інфузією.
Приготування ін'єкційного розчину: розчин готують в асептичних умовах - 4 мг розчиняють в 5 мл води для ін'єкцій (8 мг - в 10 мл відповідно), обережно струшують до повного розчинення. Отриманий розчин з необхідною дозою розводять в 50 мл 0.9% розчину NaCl або 5% розчину декстрози.
Не використовувати розчини, що містять Са2+. Розчин лікарського засобу використовувати відразу після приготування.
Показання
- гіперкальціємія (вміст альбумін-коригованого кальцію в сироватці крові ≥12 мг/дл або 3 ммоль/л), обумовлена злоякісними пухлинами;
- метастази в кістки при злоякісних солідних пухлинах (в т.ч. рак передміхурової залози, рак молочної залози) і множинна мієлома, в т.ч. для зниження ризику патологічних переломів, компресії спинного мозку, гіперкальціємії, обумовленої пухлиною, і зниження потреби в проведенні променевої терапії або оперативних втручань на кістки;
- постменопаузний остеопороз (для зниження ризику переломів стегнової кістки, хребців і позахребцевих переломів, для збільшення мінеральної щільності кістки);
- профілактика подальших (нових) остеопоротичних переломів у чоловіків і жінок з переломами проксимального відділу стегнової кістки;
- остеопороз у чоловіків;
- профілактика і лікування остеопорозу, викликаного застосуванням ГКС;
- профілактика постменопаузного остеопорозу (у пацієнток з остеопенією);
- сенільна форма первинного остеопорозу;
- вторинний остеопороз;
- кісткова хвороба Педжета.
- метастази в кістки при злоякісних солідних пухлинах (в т.ч. рак передміхурової залози, рак молочної залози) і множинна мієлома, в т.ч. для зниження ризику патологічних переломів, компресії спинного мозку, гіперкальціємії, обумовленої пухлиною, і зниження потреби в проведенні променевої терапії або оперативних втручань на кістки;
- постменопаузний остеопороз (для зниження ризику переломів стегнової кістки, хребців і позахребцевих переломів, для збільшення мінеральної щільності кістки);
- профілактика подальших (нових) остеопоротичних переломів у чоловіків і жінок з переломами проксимального відділу стегнової кістки;
- остеопороз у чоловіків;
- профілактика і лікування остеопорозу, викликаного застосуванням ГКС;
- профілактика постменопаузного остеопорозу (у пацієнток з остеопенією);
- сенільна форма первинного остеопорозу;
- вторинний остеопороз;
- кісткова хвороба Педжета.
Протипоказання
Тяжкі порушення мінерального обміну, включаючи гіпокальціємію; порушення функції нирок тяжкого ступеня (КК
Особливі вказівки
Препарат, що містить золедронову кислоту, слід застосовувати строго за показаннями для відповідної лікарської форми.
З обережністю застосовувати у пацієнтів з порушенням функції нирок легкого і середнього ступеня тяжкості; у пацієнтів з повним або неповним поєднанням бронхіальної астми, рецидивуючого поліпозу носа і навколоносових пазух і непереносимості ацетилсаліцилової кислоти або інших НПЗП (в т.ч. в анамнезі); при одночасному застосуванні з препаратами, здатними чинити значний вплив на функцію нирок (наприклад, з антибіотиками-аміноглікозидами або діуретичними засобами, що викликають дегідратацію).
При повторному застосуванні перед кожним введенням слід визначати концентрацію креатиніну в сироватці крові. Якщо отримані дані свідчать про погіршення функції нирок, необхідно оцінити ризик і користь проведеної терапії.
Перед інфузією слід виключити наявність дегідратації у пацієнта. Для забезпечення адекватної гідратації рекомендується введення фізіологічного розчину до, під час або після інфузії золедронової кислоти. Слід уникати гіпергідратації пацієнта через ризик виникнення ускладнень з боку серцево-судинної системи.
Після введення золедронової необхідний постійний контроль за концентрацією кальцію, фосфору, магнію і креатиніну в сироватці крові.
Якщо розвивається гіпокальціємія, гіпофосфатемія або гіпомагніємія, необхідна короткострокова підтримуюча терапія.
Вплив на здатність до керування транспортними засобами і механізмами
У зв'язку з тим, що запаморочення є одним з побічних ефектів золедронової кислоти, пацієнтам слід дотримуватися обережності при виконанні потенційно небезпечних видів діяльності. При появі запаморочення слід утриматися від зазначених видів діяльності.
З обережністю застосовувати у пацієнтів з порушенням функції нирок легкого і середнього ступеня тяжкості; у пацієнтів з повним або неповним поєднанням бронхіальної астми, рецидивуючого поліпозу носа і навколоносових пазух і непереносимості ацетилсаліцилової кислоти або інших НПЗП (в т.ч. в анамнезі); при одночасному застосуванні з препаратами, здатними чинити значний вплив на функцію нирок (наприклад, з антибіотиками-аміноглікозидами або діуретичними засобами, що викликають дегідратацію).
При повторному застосуванні перед кожним введенням слід визначати концентрацію креатиніну в сироватці крові. Якщо отримані дані свідчать про погіршення функції нирок, необхідно оцінити ризик і користь проведеної терапії.
Перед інфузією слід виключити наявність дегідратації у пацієнта. Для забезпечення адекватної гідратації рекомендується введення фізіологічного розчину до, під час або після інфузії золедронової кислоти. Слід уникати гіпергідратації пацієнта через ризик виникнення ускладнень з боку серцево-судинної системи.
Після введення золедронової необхідний постійний контроль за концентрацією кальцію, фосфору, магнію і креатиніну в сироватці крові.
Якщо розвивається гіпокальціємія, гіпофосфатемія або гіпомагніємія, необхідна короткострокова підтримуюча терапія.
Вплив на здатність до керування транспортними засобами і механізмами
У зв'язку з тим, що запаморочення є одним з побічних ефектів золедронової кислоти, пацієнтам слід дотримуватися обережності при виконанні потенційно небезпечних видів діяльності. При появі запаморочення слід утриматися від зазначених видів діяльності.
Побічні ефекти
З боку системи кровотворення: нечасто - анемія.
З боку обміну речовин: нечасто - зниження апетиту; частота невідома - дегідратація (що розвивається внаслідок постінфузійних явищ, таких як лихоманка, блювання і діарея), гіпофосфатемія.
З боку нервової системи: часто - головний біль, запаморочення; нечасто - загальмованість, парестезії, сонливість, тремор, непритомність, гіпестезія, дисгевзія.
Порушення психіки: нечасто - безсоння, тривога.
З боку органа зору: нечасто - кон'юнктивіт, біль в очах, вертиго; рідко - увеїт, епісклерит, ірит.
З боку органа слуху і лабіринтні порушення: нечасто - вертиго.
З боку серцево-судинної системи: нечасто- підвищення АТ, раптове почервоніння обличчя; частота невідома - виражене зниження АТ (у пацієнтів з факторами ризику).
З боку дихальної системи: нечасто - кашель, задишка.
З боку шкіри і підшкірних тканин: нечасто - шкірний висип, гіпергідроз, шкірний свербіж, еритема.
З боку травної системи: часто - нудота, блювання, діарея; нечасто - диспепсія, біль у верхніх відділах живота, біль у животі, гастроезофагеальний рефлюкс, запор, сухість у роті, езофагіт.
З боку кістково-м'язової системи і сполучної тканини: часто - артралгія, міалгія, біль у кістках, біль у спині і кінцівках; нечасто - біль у ділянці шиї, скутість у м'язах, набряк у ділянці суглобів, м'язові спазми, біль у ділянці грудної клітки кістково-м'язового походження, кістково-м'язовий біль, скутість суглобів, артрит, м'язова слабкість; частота невідома - остеонекроз щелепи.
З боку сечовидільної системи: нечасто - підвищення концентрації креатиніну крові, полакіурія, протеїнурія.
Інфекційні та паразитарні захворювання: нечасто - грип, назофарингіт.
З боку імунної системи: реакції гіперчутливості, включаючи анафілактичну реакцію, анафілактичний шок, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, кропив'янку.
Загальні реакції і порушення в місці введення: дуже часто - лихоманка; часто - грипоподібний синдром, озноб, підвищена втомлюваність, астенія, біль, загальне нездужання; нечасто - периферичні набряки, спрага, реакції гострої фази, некардіогенний біль у грудях.
З боку обміну речовин: нечасто - зниження апетиту; частота невідома - дегідратація (що розвивається внаслідок постінфузійних явищ, таких як лихоманка, блювання і діарея), гіпофосфатемія.
З боку нервової системи: часто - головний біль, запаморочення; нечасто - загальмованість, парестезії, сонливість, тремор, непритомність, гіпестезія, дисгевзія.
Порушення психіки: нечасто - безсоння, тривога.
З боку органа зору: нечасто - кон'юнктивіт, біль в очах, вертиго; рідко - увеїт, епісклерит, ірит.
З боку органа слуху і лабіринтні порушення: нечасто - вертиго.
З боку серцево-судинної системи: нечасто- підвищення АТ, раптове почервоніння обличчя; частота невідома - виражене зниження АТ (у пацієнтів з факторами ризику).
З боку дихальної системи: нечасто - кашель, задишка.
З боку шкіри і підшкірних тканин: нечасто - шкірний висип, гіпергідроз, шкірний свербіж, еритема.
З боку травної системи: часто - нудота, блювання, діарея; нечасто - диспепсія, біль у верхніх відділах живота, біль у животі, гастроезофагеальний рефлюкс, запор, сухість у роті, езофагіт.
З боку кістково-м'язової системи і сполучної тканини: часто - артралгія, міалгія, біль у кістках, біль у спині і кінцівках; нечасто - біль у ділянці шиї, скутість у м'язах, набряк у ділянці суглобів, м'язові спазми, біль у ділянці грудної клітки кістково-м'язового походження, кістково-м'язовий біль, скутість суглобів, артрит, м'язова слабкість; частота невідома - остеонекроз щелепи.
З боку сечовидільної системи: нечасто - підвищення концентрації креатиніну крові, полакіурія, протеїнурія.
Інфекційні та паразитарні захворювання: нечасто - грип, назофарингіт.
З боку імунної системи: реакції гіперчутливості, включаючи анафілактичну реакцію, анафілактичний шок, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, кропив'янку.
Загальні реакції і порушення в місці введення: дуже часто - лихоманка; часто - грипоподібний синдром, озноб, підвищена втомлюваність, астенія, біль, загальне нездужання; нечасто - периферичні набряки, спрага, реакції гострої фази, некардіогенний біль у грудях.
Передозування
Симптоми: гостре передозування золедронової кислоти (клінічний досвід обмежений) може викликати клінічно значуще порушення функції нирок, гіпокальціємію, гіпофосфатемію і гіпомагніємію.
Лікування: клінічно значуще зниження сироваткових рівнів кальцію, фосфору і магнію повинно бути скориговано в/в введенням кальцію глюконату, калію або натрію фосфату і магнію сульфату. Пацієнт, який отримав дозу, що перевищує рекомендовану, повинен знаходитися під постійним наглядом лікаря. Разова доза золедронової кислоти не повинна перевищувати 5 мг, а тривалість в/в інфузії повинна бути не менше 15 хв (див. «Спосіб застосування і дози»).
У клінічних випробуваннях у хворих з онкологічними захворюваннями два пацієнти отримали дозу 32 мг у вигляді 5-хвилинної інфузії; ніяких клінічних або лабораторних проявів токсичної дії не було відзначено.
У відкритому дослідженні золедронової кислоти в дозі 4 мг у хворих на рак молочної залози пацієнтка помилково отримала одноразову дозу 48 мг. Через два дні після передозування у пацієнтки був відзначений один епізод гіпертермії (38 °C), який вирішився після лікування. Всі інші оцінки були нормальними і пацієнтка була виписана через сім днів після передозування.
Пацієнт з неходжкінською лімфомою отримував золедронову кислоту в дозі 4 мг щодня протягом чотирьох послідовних днів, загальна доза — 16 мг. У пацієнта розвинулася парестезія і були аномальними результати тестів функції печінки з підвищенням ГГТ (близько 100 од/л). Наслідки цього випадку невідомі.
Лікування: клінічно значуще зниження сироваткових рівнів кальцію, фосфору і магнію повинно бути скориговано в/в введенням кальцію глюконату, калію або натрію фосфату і магнію сульфату. Пацієнт, який отримав дозу, що перевищує рекомендовану, повинен знаходитися під постійним наглядом лікаря. Разова доза золедронової кислоти не повинна перевищувати 5 мг, а тривалість в/в інфузії повинна бути не менше 15 хв (див. «Спосіб застосування і дози»).
У клінічних випробуваннях у хворих з онкологічними захворюваннями два пацієнти отримали дозу 32 мг у вигляді 5-хвилинної інфузії; ніяких клінічних або лабораторних проявів токсичної дії не було відзначено.
У відкритому дослідженні золедронової кислоти в дозі 4 мг у хворих на рак молочної залози пацієнтка помилково отримала одноразову дозу 48 мг. Через два дні після передозування у пацієнтки був відзначений один епізод гіпертермії (38 °C), який вирішився після лікування. Всі інші оцінки були нормальними і пацієнтка була виписана через сім днів після передозування.
Пацієнт з неходжкінською лімфомою отримував золедронову кислоту в дозі 4 мг щодня протягом чотирьох послідовних днів, загальна доза — 16 мг. У пацієнта розвинулася парестезія і були аномальними результати тестів функції печінки з підвищенням ГГТ (близько 100 од/л). Наслідки цього випадку невідомі.
Лікарняна взаємодія
При одночасному застосуванні бісфосфонатів і аміноглікозидів рівень кальцію в сироватці може залишатися зниженим більш тривало, ніж це потрібно, оскільки можливий адитивний вплив на концентрацію кальцію в сироватці крові.
При одночасному застосуванні з препаратами, потенційно володіючими нефротоксичною дією підвищується ризик погіршення функції нирок.
При одночасному застосуванні з препаратами, потенційно володіючими нефротоксичною дією підвищується ризик погіршення функції нирок.
Лікарська форма
Концентрат для приготування розчину для інфузій, 0,8 мг/мл.
По 5 мл (4 мг діючої речовини) або 6,25 мл (5 мг діючої речовини) у флакони з безбарвного скла тип I, закупорені пробками гумовими з обкаткою ковпачками алюмінієвими з кришками пластиковими.
1 або 5 флаконів разом з інструкціями з медичного застосування поміщають у пачку картонну.
По 5 мл (4 мг діючої речовини) або 6,25 мл (5 мг діючої речовини) у флакони з безбарвного скла тип I, закупорені пробками гумовими з обкаткою ковпачками алюмінієвими з кришками пластиковими.
1 або 5 флаконів разом з інструкціями з медичного застосування поміщають у пачку картонну.
