Кепайра-веро

Протисудомний, протиепілептичний.

Протиепілептичний засіб, похідне піролідону (S-енантіомер α-етил-2-оксо-1-піролідин-ацетаміду). За хімічною структурою відрізняється від відомих протиепілептичних лікарських засобів. Механізм дії леветирацетаму до кінця не вивчений, але очевидно, що він відрізняється від механізму дії відомих протиепілептичних препаратів.

Дослідження in vitro та in vivo показали, що леветирацетам не впливає на основні характеристики клітин і нормальну нейротрансмісію.

Дослідження in vitro та in vivo показали, що леветирацетам впливає на внутрішньонейрональну концентрацію іонів Са2+, частково гальмуючи потік Са2+ через канали N-типу і знижуючи вивільнення кальцію з внутрішньонейрональних депо. Крім того, леветирацетам частково відновлює потоки через GABA- та гліцин-залежні канали, знижені цинком і β-карболінами. Також у дослідженнях in vitro було визначено, що леветирацетам зв'язується зі специфічною ділянкою в тканині головного мозку. Місце зв'язування представляє собою білок 2А синаптичних везикул, який, ймовірно, бере участь у злитті везикул і екзоцитозі нейротрансмітерів. Леветирацетам і пов'язані аналоги відрізняються спорідненістю зв'язування з білком 2А синаптичних везикул, яке корелює зі ступенем протиепілептичного захисту в аудіогенній моделі епілепсії у мишей. Цей факт дозволяє припустити, що взаємодія між леветирацетамом і білком 2А синаптичних везикул очевидно вносить вклад у протисудомний механізм дії препарату.

Леветирацетам індукує протиепілептичний захист у різноманітних тваринних моделях парціальних і первинно-генералізованих нападів, не проявляючи при цьому про-конвульсивної дії. Основний метаболіт леветирацетаму не активний.

У людей активність леветирацетаму щодо епілепсії і з парціальними, і з генералізованими нападами (епілептиформних розрядів/фотопароксизмальної реакції) підтверджує його широкий фармакологічний профіль.

Леветирацетам добре розчинна речовина з високою проникаючою здатністю. Леветирацетам має лінійну фармакокінетику з низькою внутрішньо- та міжіндивідуальною варіабельністю. Кліренс леветирацетаму залишається постійним після повторного його введення. Незалежний від часу фармакокінетичний профіль був також підтверджений при в/в введенні 1500 мг 2 рази/добу протягом 4 днів. Cmax після в/в одноразового введення 1500 мг досягалася через 15 хв і становила 51±19 мкг/мл.

Після прийому внутрішньо леветирацетам добре всмоктується з ШКТ. Абсорбція повна і носить лінійний характер, тому концентрація в плазмі крові може бути передбачена виходячи з застосовуваної дози препарату в мг/кг маси тіла. Ступінь абсорбції не залежить від дози і часу прийому їжі. Біодоступність становить близько 100%.
Після прийому в дозі 1 г Cmax у плазмі крові досягається через 1.3 год і становить 31 мкг/мл, після повторного прийому (2 рази/добу) – 43 мкг/мл.

Зв'язування з білками плазми леветирацетаму і його основного метаболіту становить менше 10%. Vd леветирацетаму становить близько 0.5-0.7 л/кг. Рівноважний стан досягається через 2 доби при прийомі 2 рази/добу.

Леветирацетам неактивно метаболізується в людському організмі. Основним метаболічним шляхом (24% дози) є ферментний гідроліз ацетамідної групи. Утворення первинного фармакологічно неактивного метаболіту відбувається без участі ізоферментів цитохрому P450 у печінці. Леветирацетам не впливає на ферментативну активність гепатоцитів.

У дорослих T1/2 з плазми крові становить 7±1 год і не змінюється в залежності від дози, способу застосування або повторного прийому. Середня величина кліренсу становить 0.96 мл/хв/кг. 95% дози виводиться нирками. Нирковий кліренс леветирацетаму і його неактивного метаболіту становить 0.6 мл/хв/кг і 4.2 мл/хв/кг відповідно.

У пацієнтів похилого віку T1/2 збільшується на 40% і становить 10-11 год, що пов'язано зі зниженням функції нирок у цій категорії хворих. У пацієнтів з порушенням функції нирок кліренс леветирацетаму і його первинного метаболіту корелює з КК. У термінальній стадії ниркової недостатності у дорослих пацієнтів Т1/2 становить 25 год у період між сеансами діалізу і 3.1 год під час діалізу. Протягом 4-годинного сеансу діалізу видаляється до 51% леветирацетаму.

У процесі 4-годинного діалізу з організму видаляється 51% леветирацетаму.
У пацієнтів з легкими і помірними порушеннями функції печінки значних змін кліренсу леветирацетаму не відбувається. При тяжких порушеннях функції печінки при супутній нирковій недостатності кліренс леветирацетаму знижується більш ніж на 50%.

Фармакокінетика леветирацетаму у дітей (віком від 4 до 12 років) носить лінійний характер у діапазоні доз від 20 до 60 мг/кг/добу. Cmax досягається через 0.5-1 год. T1/2 у дітей після одноразового прийому внутрішньо в дозі 20 мг/кг маси тіла становить 5-6 год. Загальний кліренс леветирацетаму у дітей приблизно на 40% вищий, ніж у дорослих і знаходиться в прямій залежності від маси тіла.

Для дорослих:

Для дітей:

Монотерапія парціальних нападів з вторинною генералізацією або без такої у дорослих і підлітків з 16 років з вперше діагностованою епілепсією.

У складі додаткової терапії:

• парціальні напади з вторинною генералізацією або без такої у дорослих і дітей старше 1 міс з епілепсією;
• міоклонічні судоми у дорослих і підлітків старше 12 років з ювенільною міоклонічною епілепсією;
• первинно-генералізовані судомні тоніко-клонічні напади у дорослих і підлітків старше 12 років з ідіопатичною генералізованою епілепсією.

Підвищена чутливість до леветирацетаму або іншим похідним піролідону, дитячий вік до 1 місяця.

З обережністю
Пацієнти похилого віку (старше 65 років); захворювання печінки в стадії декомпенсації; ниркова недостатність.

Пацієнтам із захворюваннями нирок і декомпенсованими захворюваннями печінки рекомендується дослідження функції нирок перед початком лікування. При порушенні функції нирок може знадобитися корекція дози.
У дуже рідкісних випадках застосування леветирацетаму супроводжувалося гострим ураженням нирок, що розвивається починаючи від кількох днів до кількох місяців.

Випадки зменшення кількості формених елементів крові (нейтропенія, агранулоцитоз, лейкопенія, тромбоцитопенія і панцитопенія) були описані у зв'язку із застосуванням леветирацетаму. Аналіз крові, з підрахунком формених елементів, рекомендований пацієнтам, у яких виникає сильна слабкість, гіпертермія, рецидивуючі інфекції або порушення згортання крові.

При лікуванні протиепілептичними засобами, зокрема леветирацетамом, надходили повідомлення про завершені суїциди, суїцидальні спроби, суїцидальні думки і поведінку. У мета-аналізі рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних засобів було виявлено невелике підвищення ризику розвитку суїцидальних думок і поведінки. Механізм підвищення ризику не відомий. Тому при лікуванні леветирацетамом слід здійснювати контроль за ознаками депресії і (або) суїцидальних думок і поведінки і при необхідності проводити належне лікування. Пацієнтів (і їх опікунів) необхідно попередити про те, що у разі появи ознак депресії і (або) суїцидальних думок або поведінки, їм слід звернутися до лікаря.

Ненормальна і агресивна поведінка: леветирацетам може викликати психотичні симптоми і поведінкові порушення, включаючи дратівливість і агресивність. Пацієнти, які отримують леветирацетам, повинні регулярно спостерігатися на предмет виявлення розвитку певних психіатричних ознак, що вказують на важливі зміни настрою і/або особистості. Якщо така поведінка помічена, слід розглянути потенційну адаптацію до лікування або його поступове припинення. Якщо розглядається припинення терапії леветирацетамом, слід змінювати дозу відповідно до рекомендованого режиму дозування.

Наростання вираженості судом: як і інші протиепілептичні препарати, леветирацетам у рідкісних випадках може збільшувати частоту або тяжкість нападів. Про цей парадоксальний ефект найчастіше повідомлялося протягом першого місяця після початку прийому леветирацетаму або збільшення дози, і він був оборотним після відміни препарату або зниження дози. Пацієнтам слід негайно проконсультуватися зі своїм лікарем у разі погіршення перебігу захворювання.

Подовження інтервалу QT на ЕКГ: леветирацетам слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з подовженням скоригованого інтервалу QT або з вже наявним відповідним захворюванням серця, а також одночасно з препаратами, що впливають на скоригований інтервал QT.

Використання в педіатрії
Наявні дані про застосування леветирацетаму у дітей вказують на відсутність впливу цього препарату на ріст і статеве дозрівання. Тим не менш, довгострокові ефекти на здатність до навчання, розумові здібності, ріст, ендокринну функцію, статеве дозрівання і репродуктивний потенціал дітей залишаються невідомими.

Вплив на здатність до керування транспортними засобами і механізмами
Леветирацетам чинить мінімальний або помірний вплив на здатність до водіння автотранспорту і керування механізмами. У зв'язку з можливими відмінностями індивідуальної чутливості у деяких пацієнтів на фоні лікування може розвиватися сонливість або інші симптоми з боку центральної нервової системи, особливо на початку лікування або після підвищення дози. Тому таким пацієнтам рекомендується дотримуватися обережності при виконанні завдань, що вимагають відпрацьованих навичок, наприклад, при керуванні автотранспортом або при роботі з механізмами. Пацієнтам слід утриматися від керування автомобілем або роботи з механізмами до тих пір, поки вони не будуть впевнені в тому, що їх здатність до виконання перелічених завдань не порушена.

Інфекційні та паразитарні захворювання: дуже часто - назофарингіт; рідко - інфекції.

З боку крові та лімфатичної системи: нечасто - тромбоцитопенія, лейкопенія; рідко - агранулоцитоз, панцитопенія, нейтропенія.

З боку імунної системи: рідко - лікарська алергія з еозинофілією і системними проявами (DRESS-синдром), гіперчутливість (включаючи ангіоневротичний набряк і анафілаксію).

З боку обміну речовин: часто - анорексія; нечасто - збільшення маси тіла, зниження маси тіла; рідко - гіпонатріємія.

Порушення психіки: часто - депресія, ворожість/агресивність, тривога, безсоння, нервозність/дратівливість; нечасто - спроби суїциду, суїцидальні наміри, психотичні розлади, поведінкові розлади, галюцинації, гнівливість, сплутаність свідомості, панічні атаки, емоційна лабільність, збудження; рідко - суїцид, розлад особистості, порушення мислення, марення.

З боку нервової системи: дуже часто - сонливість, головний біль; часто - судоми, порушення рівноваги, запаморочення, летаргія, тремор; нечасто - амнезія, погіршення пам'яті, порушення координації/атаксія, парестезії, зниження концентрації уваги; рідко - хореоатетоз, дискінезія, гіперкінезія, порушення ходи, енцефалопатія, аггравація судом.

З боку органа зору: нечасто - диплопія, нечіткість зору.

З боку органа слуху і лабіринтні порушення: часто - вертиго.

З боку серця: рідко - подовжений інтервал QT на ЕКГ.

З боку дихальної системи: часто - кашель.

З боку травної системи: часто - біль у животі, діарея, диспепсія, блювання, нудота; рідко - панкреатит.

З боку печінки і жовчовивідних шляхів: нечасто - зміна функціональних проб печінки; рідко - печінкова недостатність, гепатит.

З боку нирок і сечовивідних шляхів: рідко - гостра ниркова недостатність.

З боку шкіри і підшкірних тканин: часто - висип; нечасто - алопеція, екзема, свербіж; рідко - токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, багатоформна еритема.

З боку кістково-м'язової системи: нечасто - м'язова слабкість, міалгія; рідко - рабдоміоліз і збільшення рівня КФК у крові.

Загальні розлади: часто - астенія/втома, травми, інтоксикації і ускладнення маніпуляцій; нечасто - випадкові пошкодження.

Симптоми: сонливість, ажитація, агресивність, пригнічення свідомості, пригнічення дихання, кома.

Лікування: в гострому періоді — штучно викликана блювота і промивання шлунка з подальшим призначенням активованого вугілля. Специфічного антидоту для леветирацетаму немає. При необхідності проводиться симптоматичне лікування в умовах стаціонару з використанням гемодіалізу (ефективність діалізу для леветирацетаму становить 60%, для його первинного метаболіту — 74%).

Згідно з наявними даними, кліренс леветирацетаму у дітей, які отримують лікування протисудомними препаратами, що є індукторами мікросомальних ферментів печінки, на 20% вищий. Корекція дози не потрібна.

Показано, що пробенецид, блокатор канальцевої секреції (по 500 мг 4 рази/добу), інгібує нирковий кліренс основного метаболіту леветирацетаму, але не самого леветирацетаму. Тим не менш, концентрація цього метаболіту залишається низькою.

При одночасному застосуванні леветирацетаму і метотрексату було відзначено зниження кліренсу метотрексату, що призводить до підвищення концентрації метотрексату в крові до потенційно токсичних рівнів або продовження періоду підтримання такої концентрації. У пацієнтів, які отримують обидва лікарські препарати, слід контролювати рівень метотрексату і леветирацетаму в плазмі крові.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 250 мг, 500 мг і 1000 мг.
10 таблеток поміщають у контурну чарункову упаковку з плівки полівінілхлоридної та фольги алюмінієвої лакованої.
3 або 6 контурних чарункових упаковок по 10 таблеток разом з інструкцією по застосуванню поміщають у пачку з картону.