Коронал

Бета-адреноблокуюче, антигіпертензивне, антиаритмічне, антиангінальне.

Селективний бета1-адреноблокатор без власної симпатоміметичної активності, не має мембраностабілізуючої дії.

Бісопролол у терапевтичних дозах має незначну спорідненість до бета2-адренорецепторів внутрішніх органів (підшлункова залоза, скелетні м'язи, гладка мускулатура периферичних артерій, бронхів і матки), а також до бета2-адренорецепторів, що беруть участь у регуляції метаболізму. Отже, бісопролол (на відміну від неселективних бета-адреноблокаторів) загалом не впливає на опір дихальних шляхів, чинить менш виражений вплив на органи, що містять бета2-адренорецептори, і на вуглеводний обмін, не викликає затримки іонів натрію в організмі.

Вираженість атерогенної дії бісопрололу не відрізняється від дії пропранололу.

У терапевтичних дозах бісопролол блокує бета1-адренорецептори серця, зменшує стимульоване катехоламінами утворення цАМФ з АТФ, знижує внутрішньоклітинний потік іонів кальцію, чинить негативну хроно-, дромо-, батмо- і не явно виражену інотропну дію. Бісопролол зменшує частоту серцевих скорочень (ЧСС) у спокої та при навантаженні, уповільнює атріовентрикулярну провідність, зменшує збудливість міокарда. Знижує серцевий викид, у незначній мірі знижує ударний об'єм. Зменшує потребу міокарда в кисні, знижує активність реніну плазми крові.

На початку лікування в перші 24 год після прийому бісопрололу загальний периферичний судинний опір (ОПСС) дещо збільшується (внаслідок реципрокного зростання активності альфа-адренорецепторів). Через 1-3 доби ОПСС повертається до вихідного. При тривалій терапії спочатку підвищений ОПСС знижується. Максимальний гемодинамічний ефект досягається через 3-4 год після прийому внутрішньо. При застосуванні 1 раз на добу терапевтичний ефект бісопрололу зберігається протягом 24 год завдяки 10-12-годинному періоду напіввиведення з плазми крові.

Бісопролол має такі ж електрофізіологічні ефекти, як і інші бета-адреноблокатори. В електрофізіологічних дослідженнях бісопролол знижував ЧСС, збільшував час проведення і рефрактерні періоди синоатріального і атріовентрикулярного вузлів. Відзначається подовження інтервалів RR і PQ, а також коригованого інтервалу QT (QTc) на ЕКГ (в межах нормальних значень). Бісопролол чинить антигіпертензивну, антиаритмічну і антиангінальну дію.

Механізм антигіпертензивної дії бісопрололу вивчений не повністю.

Антигіпертензивний ефект може бути пов'язаний зі зменшенням хвилинного об'єму крові, симпатичною стимуляцією периферичних судин, зниженням вмісту реніну в плазмі крові і активності ренін-ангіотензинової системи (має велике значення для пацієнтів з вихідною гіперсекрецією реніну), відновленням чутливості барорецепторів дуги аорти у відповідь на зниження артеріального тиску (АТ) і впливом на центральну нервову систему (ЦНС). При артеріальній гіпертензії ефект настає через 2-5 днів, максимальне зниження АТ досягається, як правило, через 2 тижні після початку лікування.

Антиангінальний ефект обумовлений зменшенням потреби міокарда в кисні внаслідок зниження ЧСС, незначного зниження скоротливості, подовженням діастоли, поліпшенням перфузії міокарда. При одноразовому застосуванні у пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС) без ознак хронічної серцевої недостатності (ХСН) бісопролол знижує ЧСС, ударний об'єм серця і, як наслідок, зменшує фракцію викиду і потребу міокарда в кисні.

Антиаритмічний ефект обумовлений усуненням аритмогенних факторів (тахікардії, підвищеної активності симпатичної нервової системи, збільшеного вмісту цАМФ, артеріальної гіпертензії), зменшенням швидкості спонтанного збудження синусового вузла і ектопічного водія ритму і уповільненням атріовентрикулярного проведення (переважно в антеградному і, меншою мірою, в ретроградному напрямках через атріовентрикулярний вузол) і по додаткових шляхах.

Всмоктування

Бісопролол майже повністю (> 90%) всмоктується з шлунково-кишкового тракту. Біодоступність бісопрололу внаслідок незначної метаболізації «при першому проходженні» через печінку (приблизно 10%) становить близько 90% після прийому внутрішньо. Прийом їжі не впливає на біодоступність бісопрололу. Максимальна концентрація (Сmax) у плазмі крові досягається через 1-3 год.

Бісопролол демонструє лінійну фармакокінетику, яка не залежить від віку пацієнта, причому його концентрації у плазмі крові пропорційні прийнятій дозі в діапазоні від 5 до 20 мг.

Розподіл

Об'єм розподілу становить 3,5 л/кг, зв'язок з білками плазми крові становить близько 30%.

Метаболізм

Метаболізується в печінці по окислювальному шляху без подальшої кон'югації з утворенням неактивних метаболітів. Усі метаболіти полярні (водорозчинні) і виводяться нирками. Основні метаболіти, виявлені в плазмі крові і сечі, не проявляють фармакологічної активності. Дані, отримані в результаті експериментів з мікросомами печінки людини in vitro, показують, що бісопролол метаболізується в першу чергу за допомогою ізоферменту CYP3A4 (близько 95%), а ізофермент CYP2D6 відіграє лише незначну роль.

Виведення

Кліренс бісопрололу визначається рівновагою між виведенням нирками в незміненому вигляді (близько 50%) і метаболізмом у печінці (близько 50%) до метаболітів, які також виводяться нирками. Загальний кліренс становить 15 л/год. Період напіввиведення (Т1/2) становить 10-12 год.

Особливі групи пацієнтів

Порушення функції нирок

У дослідженні у пацієнтів з нирковою недостатністю (середній кліренс креатиніну [КК] 28 мл/хв) було показано, що зниження КК супроводжується збільшенням Сmах, AUC (площа під кривою «концентрація-час») і Т1/2 бісопрололу. Оскільки кліренс бісопрололу в рівній мірі здійснюється нирками і печінкою, суттєвої кумуляції бісопрололу у пацієнтів з нирковою недостатністю легкої і помірної ступеня тяжкості не відзначається. У разі ниркової недостатності тяжкої ступеня (КК<20 мл/хв) кумуляція може відбуватися, і доза препарату не повинна перевищувати 10 мг на добу.

Порушення функції печінки

У пацієнтів з цирозом печінки відзначається висока варіабельність і значне уповільнення елімінації порівняно зі здоровими людьми (Т1/2 бісопрололу становить від 8,3 до 21,7 год). Клінічно значущі відмінності фармакокінетики між пацієнтами з нормальною і порушеною функцією печінки не виявлені. У разі вираженої печінкової недостатності кумуляція може відбуватися, і доза препарату не повинна перевищувати 10 мг на добу.

Хронічна серцева недостатність (ХСН)

У пацієнтів з ХСН III функціонального класу за класифікацією NYHA були відзначені більш високий вміст бісопрололу в плазмі крові і збільшений Т1/2 порівняно зі здоровими добровольцями. Сmах бісопрололу в плазмі крові в рівноважному стані становить 64±21 нг/мл при добовій дозі 10 мг; Т1/2 становить 17±5 год. Фармакокінетика бісопрололу у пацієнтів з ХСН і супутнім порушенням функції печінки або нирок не вивчалася.

Похилий вік

У пацієнтів похилого віку відзначається незначне збільшення деяких фармакокінетичних показників (Т1/2, AUC, Сmах) бісопрололу порівняно з молодими пацієнтами, ймовірно у зв'язку з віковим зниженням ниркового кліренсу. Однак ці відмінності не є клінічно значущими і не вимагають корекції дози бісопрололу.

Для дорослих:

Для дітей:

- артеріальна гіпертензія;
- ІХС: профілактика нападів стенокардії.

- шок (в т.ч. кардіогенний);
- гостра серцева недостатність;
- хронічна серцева недостатність у стадії декомпенсації;
- AV-блокада II і III ступеня (без штучного водія ритму);
- синоатріальна блокада;
- СССУ;
- виражена брадикардія;
- кардіомегалія (без ознак серцевої недостатності);
- артеріальна гіпотензія (систолічний АТ нижче 100 мм рт.ст., особливо при інфаркті міокарда);
- бронхіальна астма і хронічна обструктивна хвороба легень в анамнезі;
- одночасний прийом інгібіторів МАО (за винятком інгібіторів МАО типу В);
- супутнє застосування флоктафеніну і сультоприда;
- пізні стадії порушення периферичного кровообігу;
- хвороба Рейно;
- період лактації;
- вік до 18 років (ефективність і безпека не встановлені);
- підвищена чутливість до компонентів препарату та інших бета-адреноблокаторів.

З обережністю слід призначати препарат при печінковій недостатності, нирковій недостатності (КК менше 20 мл/хв), метаболічному ацидозі, феохромоцитомі (при супутньому застосуванні альфа-адреноблокаторів), цукровому діабеті у стадії декомпенсації, AV-блокаді I ступеня, стенокардії Принцметала, рестриктивній кардіоміопатії, вроджених вадах серця або вадах клапанів серця з вираженими гемодинамічними порушеннями, хронічній серцевій недостатності з інфарктом міокарда протягом останніх 3 місяців, псоріазі, депресії (в т.ч. в анамнезі), тяжких алергічних реакціях в анамнезі, при вагітності, при дотриманні суворої дієти, проведенні десенсибілізуючої імунотерапії алергенами та екстрактами алергенів, а також пацієнтам похилого віку.

При призначенні Короналу слід регулярно контролювати ЧСС і АТ (на початку лікування - щодня, потім - 1 раз на 3-4 міс), проводити ЕКГ, визначати рівень глюкози в крові у хворих на цукровий діабет (1 раз на 4-5 міс). У пацієнтів похилого віку рекомендується контролювати функцію нирок (1 раз на 4-5 міс).

Слід навчити пацієнта методиці підрахунку ЧСС і проінструктувати про необхідність лікарської консультації при ЧСС менше 50 уд./хв.

Перед початком лікування рекомендується проводити дослідження функції зовнішнього дихання у хворих з обтяженим бронхолегеневим анамнезом.

Слід враховувати, що приблизно у 20% хворих на стенокардію бета-адреноблокатори неефективні через тяжкий коронарний атеросклероз з низьким порогом ішемії (ЧСС менше 100 уд./хв) і підвищений кінцевий діастолічний об'єм лівого шлуночка, що порушує субендокардіальний кровотік.

У курців ефективність бета-адреноблокаторів знижується.

Хворі, які користуються контактними лінзами, повинні враховувати, що на фоні лікування можливо зменшення продукції слізної рідини.

При використанні Короналу у хворих з феохромоцитомою існує ризик розвитку парадоксальної артеріальної гіпертензії (якщо попередньо не досягнута ефективна альфа-адреноблокада).

Бісопролол може маскувати певні клінічні ознаки тиреотоксикозу (наприклад, тахікардію). Різка відміна Короналу у пацієнтів з тиреотоксикозом протипоказана, оскільки здатна посилити симптоматику захворювання.

При цукровому діабеті бісопролол може маскувати тахікардію, викликану гіпоглікемією. На відміну від неселективних бета-адреноблокаторів практично не посилює викликану інсуліном гіпоглікемію і не затримує відновлення концентрації глюкози в крові до нормального рівня.

При одночасному застосуванні з клонідином прийом останнього може бути припинений тільки через кілька днів після відміни препарату Коронал.

Можливе посилення вираженості реакції підвищеної чутливості і відсутність ефекту від звичайних доз епінефрину на фоні обтяженого алергологічного анамнезу.

У разі необхідності проведення планового хірургічного лікування відміну препарату проводять за 48 год до початку загальної анестезії. Якщо хворий прийняв препарат перед операцією, йому слід підібрати лікарський засіб для загальної анестезії з мінімальним негативним інотропним ефектом.

Реципрокну активацію блукаючого нерва можна усунути в/в введенням атропіну (1-2 мг).

Лікарські засоби, що знижують запаси катехоламінів (в т.ч. резерпін), можуть посилити дію бета-адреноблокаторів, тому хворі, які приймають такі комбінації лікарських засобів, повинні перебувати під постійним наглядом лікаря на предмет виявлення вираженого зниження АТ або брадикардії.

Хворим з супутніми бронхоспастичними захворюваннями можна призначати кардіоселективні адреноблокатори у разі непереносимості і/або неефективності інших гіпотензивних лікарських засобів. Передозування небезпечне розвитком бронхоспазму.

У разі появи у хворих похилого віку наростаючої брадикардії (менше 50 уд./хв), вираженого зниження АТ (систолічний АТ нижче 100 мм рт.ст.), AV-блокади необхідно зменшити дозу або припинити лікування.

Рекомендується припиняти терапію при розвитку депресії.

Слід відмінити препарат перед проведенням дослідження вмісту в крові і сечі катехоламінів, норметанефрину, ванілінміндальної кислоти, титрів антинуклеарних антитіл.

Не можна різко переривати лікування через небезпеку розвитку тяжких аритмій і інфаркту міокарда. Відміну проводять поступово, знижуючи дозу протягом 2 тижнів і більше (дозу знижують на 25% в 3-4 дні).

Використання в педіатрії

Застосування препарату Коронал у дітей і підлітків у віці до 18 років протипоказано, оскільки ефективність і безпека не встановлені.

Вплив на здатність до керування транспортними засобами і механізмами

У період лікування необхідно дотримуватися обережності при водінні автотранспорту і занятті іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.

Частота зустрічальності побічних ефектів визначається наступним чином: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 і

Симптоми: аритмія, шлуночкова екстрасистолія, виражена брадикардія, AV блокада, виражене зниження АТ, гостра серцева недостатність, акроціаноз, утруднення дихання, бронхоспазм, запаморочення, непритомні стани, судоми.

Лікування: промивання шлунка і призначення адсорбуючих ЛЗ; симптоматична терапія: при розвиненій AV блокаді — в/в введення 1–2 мг атропіну, епінефрину або постановка тимчасового кардіостимулятора; при шлуночковій екстрасистолії — лідокаїн (препарати IА класу не застосовуються); при зниженні АТ — хворий повинен знаходитися в положенні Тренделенбурга; якщо немає ознак набряку легень — в/в введення плазмозамінних розчинів, при неефективності — введення епінефрину, допаміну, добутаміну (для позитивної хроно- і інотропної дії і усунення вираженого зниження АТ); при серцевій недостатності — серцеві глікозиди, діуретики, глюкагон; при судомах — в/в діазепам; при бронхоспазмі — β2-адреностимулятори інгаляційно.

Алергени, що використовуються для імунотерапії, або екстракти алергенів для шкірних проб підвищують ризик виникнення тяжких системних алергічних реакцій або анафілаксії у хворих, які отримують бісопролол.

При одночасному застосуванні з Короналом йодовмісні рентгеноконтрастні лікарські засоби для в/в введення підвищують ризик розвитку анафілактичних реакцій.

При одночасному застосуванні з Короналом фенітоїн для в/в введення, лікарські засоби для інгаляційної загальної анестезії (похідні вуглеводнів) підвищують вираженість кардіодепресивної дії і ймовірність зниження АТ.

При одночасному застосуванні Коронал змінює ефективність інсуліну і пероральних гіпоглікемічних лікарських засобів, маскує симптоми розвиваючої гіпоглікемії (тахікардію, підвищення АТ).

При одночасному застосуванні Коронал знижує кліренс лідокаїну і ксантинів (крім дифіліну) і підвищує їх концентрацію в плазмі, особливо у хворих з вихідно підвищеним кліренсом теофіліну під впливом куріння.

НПЗП (за рахунок затримки іонів натрію і блокади синтезу простагландину нирками), ГКС і естрогени (за рахунок затримки іонів натрію) послаблюють антигіпертензивний ефект Короналу.

При одночасному застосуванні з Короналом серцеві глікозиди, метилдопа, резерпін і гуанфацин, блокатори повільних кальцієвих каналів (верапаміл, дилтіазем), аміодарон та інші антиаритмічні лікарські засоби підвищують ризик розвитку або погіршення брадикардії, AV-блокади, зупинки серця і серцевої недостатності.

При одночасному застосуванні з Короналом ніфедипін може призводити до значного зниження АТ.

При одночасному застосуванні з Короналом діуретики, клонідин, симпатолітики, гідралазин та інші гіпотензивні лікарські засоби можуть призвести до надмірного зниження АТ.

Коронал подовжує дію недеполяризуючих міорелаксантів і антикоагулянтний ефект кумаринів.

При одночасному застосуванні з Короналом трициклічні і тетрациклічні антидепресанти, антипсихотичні лікарські засоби (нейролептики), етанол, седативні і снодійні лікарські засоби підсилюють пригнічення ЦНС, можуть провокувати порушення серцевого ритму, брадикардію і ортостатичну гіпотензію.

Не рекомендується одночасне застосування Короналу з інгібіторами МАО внаслідок значного посилення гіпотензивної дії, перерва в лікуванні між прийомом інгібіторів МАО і Короналу повинна становити не менше 14 днів.

При одночасному застосуванні з Короналом негідровані алкалоїди ріжків, ерготамін підвищують ризик розвитку порушень периферичного кровообігу.

При одночасному застосуванні з Короналом сульфасалазин підвищує концентрацію бісопрололу в плазмі.

При одночасному застосуванні з Короналом рифампіцин скорочує Т1/2 бісопрололу.

Існує потенційна небезпека адитивного ефекту з розвитком гіпотензії і/або значної брадикардії, при спільному використанні з бета-адреноблокаторами для місцевого застосування (очні краплі).

Відзначається зниження антигіпертензивної дії препарату на фоні застосування адреналіну і норадреналіну.

Ймовірність порушень автоматизму, провідності і скоротливості серця збільшується (взаємно) на фоні терапії хінідиновими препаратами (мефлохін, хлорохін).

У разі шоку або артеріальної гіпотензії, обумовленої флоктафеніном, при спільному застосуванні можливе зниження компенсаторних серцево-судинних реакцій.

При одночасному застосуванні з баклофеном або амифостином також відзначається посилення антигіпертензивної дії.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 5 мг і 10 мг.
По 10 або 15 таблеток у блістері з PVC/PE/PVDC-AL або у блістері з Аl/Аl.
По 1, 3, 6 або 10 блістерів по 10 таблеток або по 2 або 4 блістери по 15 таблеток разом з інструкцією по застосуванню поміщають у картонну пачку.