Ділакса

Протизапальне, знеболювальне, жарознижувальне.

Целекоксиб має протизапальну, знеболювальну та жарознижувальну дію, блокуючи утворення запальних ПГ в основному за рахунок інгібування ЦОГ-2.

Індукція ЦОГ-2 відбувається у відповідь на запалення і призводить до синтезу та накопичення ПГ, насамперед ПГE2, що викликає посилення проявів запалення (набряк і біль). У терапевтичних дозах у людини целекоксиб значно не інгібує ЦОГ-1 і не впливає на концентрації ПГ, які синтезуються в результаті активації ЦОГ-1, а також на нормальні фізіологічні процеси, пов'язані з ЦОГ-1 і протікають у тканинах, насамперед шлунка, кишечника, і тромбоцитах.

Вплив на функцію нирок

Целекоксиб знижує виведення нирками ПГE2 і 6-кето-ПГF1 (метаболіту простацикліну), але не впливає на сироваткову концентрацію тромбоксану В2 (ТхВ2) і виведення нирками 11-дегідро-ТхВ2, метаболіту тромбоксану (обидва — продукти ЦОГ-1).

Целекоксиб не викликає зниження швидкості клубочкової фільтрації у пацієнтів похилого віку та пацієнтів з ХНН, транзиторно знижує виведення натрію. У пацієнтів з артритом частота розвитку периферичних набряків, артеріальної гіпертензії та серцевої недостатності була порівнянна з такою на фоні прийому неселективних інгібіторів ЦОГ, які мають інгібуючу активність щодо ЦОГ-1 і -2. Найбільш виражений цей ефект був у пацієнтів, які отримували терапію діуретиками. Тим не менш, не відзначалося збільшення частоти випадків підвищення АТ і розвитку серцевої недостатності, а периферичні набряки були легкої ступені тяжкості і проходили самостійно.

Всмоктування

При прийомі натщесерце целекоксиб добре всмоктується, досягаючи максимальної концентрації в плазмі крові (Сmах) приблизно через 2-3 години. Сmах після прийому 200 мг целекоксибу становить 705 нг/мл. Абсолютна біодоступність целекоксибу не вивчалася. Сmах і площа під кривою «концентрація-час» (AUC) приблизно пропорційні прийнятій дозі в діапазоні терапевтичних доз до 200 мг 2 рази на добу, при застосуванні целекоксибу у вищих дозах ступінь підвищення Сmах і AUC відбувається менш пропорційно.

Вплив прийому їжі

Прийом целекоксибу одночасно з жирною їжею збільшує час досягнення Сmах приблизно на 4 години і збільшує всмоктування приблизно на 20%.

Розподіл

Ступінь зв'язування з білками плазми крові не залежить від концентрації целекоксибу в плазмі крові і становить близько 97%. Целекоксиб не зв'язується з еритроцитами крові. Целекоксиб проникає через гематоенцефалічний бар'єр.

Метаболізм

Целекоксиб метаболізується в основному за участю ізоферменту цитохрому Р450 (CYP) - CYP2C9 у печінці шляхом гідроксилювання, окислення і частково глюкуронування. Утворені метаболіти фармакологічно не активні щодо ЦОГ-1 і ЦОГ-2.

Активність ізоферменту CYP2C9 знижена у пацієнтів з генетичним поліморфізмом, таким як гомозиготний по ізоферменту CYP2C9*3 поліморфізм, що веде до зменшення ефективності ензимів.

Виведення

Целекоксиб виводиться через кишечник і нирками у вигляді метаболітів (57% і 27% відповідно), менше 1% прийнятої дози - у незміненому вигляді.

При повторному застосуванні період напіввиведення (Т1/2) становить 8-12 годин, а кліренс - близько 500 мл/хв. При повторному застосуванні рівноважні концентрації в плазмі крові досягаються до 5-го дня прийому. Варіабельність основних фармакокінетичних параметрів (AUC, Сmах, Т1/2) становить близько 30%. Середній об'єм розподілу в рівноважному стані дорівнює приблизно 500 л/70 кг у молодих здорових пацієнтів, що свідчить про широке розподілення целекоксибу в тканинах.

Фармакокінетика у окремих груп пацієнтів

Пацієнти похилого віку

У пацієнтів старше 65 років відзначається збільшення в 1,5-2 рази середніх значень Сmах і AUC, що в більшій мірі обумовлено зміною маси тіла, а не віком (у пацієнтів похилого віку, як правило, спостерігається більш низька середня маса тіла, ніж у осіб більш молодого віку, в силу чого у них при інших рівних умовах досягаються більш високі концентрації целекоксибу). З цієї ж причини у жінок похилого віку зазвичай відзначається більш висока концентрація целекоксибу в плазмі крові, ніж у чоловіків похилого віку. Зазначені особливості фармакокінетики, як правило, не вимагають корекції дози. Тим не менш у пацієнтів похилого віку з масою тіла менше 50 кг слід починати лікування з мінімальної рекомендованої дози.

Раса

У представників негроїдної раси AUC целекоксибу приблизно на 40% вище, ніж у представників європеоїдної раси. Причини і клінічне значення цього факту невідомі, тому лікування осіб негроїдної раси рекомендується починати з мінімальної рекомендованої дози.

Порушення функції печінки

Концентрація целекоксибу в плазмі крові у пацієнтів з печінковою недостатністю легкої ступені (клас А за класифікацією Чайлд-П'ю) змінюється незначно. У пацієнтів з печінковою недостатністю середньої ступені тяжкості (клас В за класифікацією Чайлд-П'ю) концентрація целекоксибу в плазмі крові може збільшуватися майже в 2 рази.

Порушення функції нирок

У пацієнтів похилого віку зі зниженням СКФ > 65 мл/хв/1,73 м2 площі поверхні тіла, пов'язаним з віковими змінами, і у пацієнтів з СКФ, рівною 35-60 мл/хв/1,73 м2 площі поверхні тіла, фармакокінетика целекоксибу не змінюється. Немає достовірної кореляції між сироватковою концентрацією креатиніну (або кліренсом креатиніну (КК)) і кліренсом целекоксибу. Передбачається, що наявність ниркової недостатності тяжкої ступені не впливає на кліренс целекоксибу, оскільки основний шлях його виведення - перетворення в неактивні метаболіти в печінці.

Для дорослих:

- симптоматичне лікування остеоартрозу, ревматоїдного артриту та анкілозуючого спондиліту;
- больовий синдром (біль у спині, кістково-м'язовий, післяопераційний та інші види болю);
- лікування первинної дисменореї.

- підвищена чутливість до целекоксибу або будь-якого іншого компонента препарату;
- підвищена чутливість до інших похідних сульфонамідів;
- повне або неповне поєднання бронхіальної астми, рецидивуючого поліпозу носа і навколоносових пазух і непереносимості ацетилсаліцилової кислоти або інших НПЗП, включаючи інгібітори ЦОГ-2 (в т.ч. в анамнезі);
- період після проведення операції аортокоронарного шунтування;
- активні ерозивно-виразкові ураження слизової оболонки шлунка або дванадцятипалої кишки, виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки в стадії загострення або шлунково-кишкова кровотеча;
- запальні захворювання кишечника (хвороба Крона, виразковий коліт) у фазі загострення;
- серцева недостатність (II–IV функціональний клас за класифікацією NYHA);
- клінічно підтверджена ішемічна хвороба серця, захворювання периферичних артерій і цереброваскулярні захворювання у вираженій стадії;
- геморагічний інсульт;
- субарахноїдальний крововилив;
- вагітність;
- період грудного вигодовування;
- тяжка печінкова недостатність (клас С за класифікацією Чайлд-П'ю) (немає досвіду застосування);
- тяжка ниркова недостатність (Cl креатиніну менше 30 мл/хв), прогресуючі захворювання нирок, підтверджена гіперкаліємія (немає досвіду застосування);
- вік до 18 років (немає досвіду застосування);
- непереносимість лактози, дефіцит лактази або синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції (препарат Ділакса містить лактозу).

З обережністю: захворювання ШКТ (виразкова хвороба шлунка або дванадцятипалої кишки, виразковий коліт, хвороба Крона, кровотечі в анамнезі), наявність інфекції Helicobacter pylori, одночасне застосування з дигоксином, антикоагулянтами (наприклад варфарин), антиагрегантами (наприклад ацетилсаліцилова кислота, клопідогрель), ГКС для прийому всередину (наприклад преднізолон), діуретиками, СІОЗС (наприклад циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралін), інгібіторами ізоферменту CYP2С9, у пацієнтів, які є повільними метаболізаторами або є підозра на такий стан, затримка рідини і набряки, порушення функції печінки середньої ступені тяжкості (див. «Особливі вказівки»), захворювання печінки в анамнезі, печінкова порфірія, порушення функції нирок (Cl креатиніну 30–60 мл/хв), значне зниження ОЦК (в т.ч. після хірургічного втручання), захворювання ССС, артеріальна гіпертензія, цереброваскулярні захворювання, дисліпідемія/гіперліпідемія, цукровий діабет, захворювання периферичних артерій, тривале застосування НПЗП, тяжкі соматичні захворювання, пацієнти похилого віку (в т.ч. отримують діуретики, ослаблені пацієнти з низькою масою тіла), куріння, туберкульоз, алкоголізм.

Целекоксиб, враховуючи жарознижувальну дію, може знизити діагностичну значущість такого симптому, як лихоманка, і вплинути на діагностику інфекції.

У період лікування рекомендується контролювати АТ.

Пацієнти з симптомами і/або ознаками порушення функції печінки, або ті пацієнти, у яких виявлено порушення функції печінки лабораторними методами, повинні бути під ретельним наглядом на предмет розвитку більш тяжких реакцій з боку печінки після 2 тижнів терапії целекоксибом, в подальшому показники печінки повинні постійно контролюватися. При появі ознак ураження печінки (шкірний свербіж, пожовтіння шкірних покривів, нудота, блювота, болі в животі, потемніння сечі, підвищення активності печінкових трансаміназ) або системні прояви (наприклад, еозинофілія, шкірний висип) пацієнт повинен припинити прийом целекоксибу і звернутися до лікаря.

З боку серцево-судинної системи: часто - периферичні набряки; іноді - погіршення перебігу артеріальної гіпертензії, підвищення АТ, аритмія, припливи, серцебиття, тахікардія; рідко - прояв застійної серцевої недостатності, ішемічний інсульт і інфаркт міокарда.

З боку травної системи: часто - абдомінальний біль, діарея, диспепсія, метеоризм, захворювання зубів (постекстракційний луночковий альвеоліт); іноді - блювота; рідко - виразка шлунка і дванадцятипалої кишки, виразка стравоходу, перфорація кишечника, панкреатит, підвищення активності печінкових ферментів; є повідомлення - шлунково-кишкові кровотечі, гепатит, печінкова недостатність.

З боку ЦНС і периферичної нервової системи: часто - запаморочення, підвищення м'язового тонусу, безсоння; іноді - занепокоєння, сонливість; рідко - сплутаність свідомості, галюцинації, асептичний менінгіт.

З боку сечовидільної системи: часто - інфекція сечовивідних шляхів; є повідомлення - гостра ниркова недостатність інтерстиціальний нефрит.

З боку дихальної системи: часто - бронхіт, кашель, фарингіт, риніт, синусит, інфекції верхніх дихальних шляхів.

Дерматологічні реакції: часто - шкірний свербіж, шкірний висип; іноді - алопеція, кропив'янка; є повідомлення - фотосенсибілізація, лущення шкіри (в т.ч. при багатоформній еритемі і синдромі Стівенса-Джонсона), токсичний епідермальний некроліз, гострий генералізований екзантематозний пустульоз.

З боку системи кровотворення: іноді - анемія, екхімози, тромбоцитопенія.

З боку органів чуття: іноді - шум у вухах, затуманення зору; рідко - втрата смакових відчуттів, втрата нюху.

З боку репродуктивної системи: є повідомлення - порушення менструального циклу.

Алергічні реакції: рідко - ангіоневротичний набряк, буллезні висипання; є повідомлення - анафілаксія, васкуліт.

З боку організму в цілому: часто - загострення алергічних захворювань, грипоподібний синдром, випадкові травми.

Клінічні дані про передозування обмежені. Одноразовий прийом у дозі до 1200 мг і багаторазове застосування у дозі до 1200 мг 2 рази на добу не супроводжувалося клінічно значущими побічними ефектами.

Лікування: при підозрі на передозування необхідно проводити підтримуючу терапію. Діаліз передбачається не ефективним, оскільки зв'язок целекоксибу з білками плазми крові високий (97%).

При одночасному застосуванні з препаратами, що інгібують активність ізоферменту CYP2C9, в т.ч. з флуконазолом, можливе значне підвищення концентрації целекоксибу в плазмі. Антациди (алюміній і магній) знижують ступінь всмоктування целекоксибу на 10%, що не викликає клінічно значущих ефектів. При одночасному застосуванні целекоксибу з варфарином підвищується ризик розвитку кровотеч.

Целекоксиб інгібує активність ізоферменту CYP2D6 in vitro, тому існує ймовірність лікарської взаємодії in vivo з препаратами, метаболізм яких пов'язаний з ізоферментом CYP2D6.

Одночасне застосування індукторів CYP2C9, таких як рифампіцин, хлорфенамін, прометазин, холестирамін, карбамазепін і барбітурати, може знизити плазмові концентрації целекоксибу.

При одночасному прийомі з варфарином та іншими антикоагулянтами (наприклад, з препаратами кумарину) можливе збільшення протромбінового часу.

Флуконазол, кетоконазол: при одночасному застосуванні 200 мг флуконазолу 1 раз/добу відзначається збільшення концентрації целекоксибу в плазмі крові в 2 рази. Такий ефект пов'язаний з пригніченням метаболізму целекоксибу флуконазолом через ізофермент CYP2C9.

Інгібування синтезу простагландинів під впливом целекоксибу може знизити антигіпертензивний ефект інгібіторів АПФ і/або антагоністів ангіотензину II. Цю взаємодію слід враховувати при застосуванні целекоксибу спільно з інгібіторами АПФ і/або антагоністами ангіотензину II.

У пацієнтів похилого віку, зневоднених (в т.ч. у пацієнтів, які отримують терапію діуретиками) або у пацієнтів з порушенням функції нирок, одночасне застосування НПЗП, включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2, з інгібіторами АПФ може призводити до погіршення функції нирок, включаючи можливу гостру ниркову недостатність. Зазвичай ці ефекти оборотні.

Відомі раніше НПЗП у деяких пацієнтів можуть знижувати натрійуретичний ефект фуросеміду і тіазидів за рахунок зниження ниркового синтезу простагландинів, це слід мати на увазі при застосуванні целекоксибу.

Целекоксиб можна застосовувати через 8-12 днів після прийому міфепристону, оскільки НПЗП зменшують ефект препаратів цієї групи.

Відзначалося підвищення концентрації літію в плазмі крові приблизно на 17% при спільному прийомі літію і целекоксибу. Пацієнти, які отримують терапію літієм, повинні знаходитися під ретельним наглядом при прийомі або відміні целекоксибу.

Слід уникати одночасного застосування целекоксибу та інших НПЗП (не містять ацетилсаліцилову кислоту).

Целекоксиб не впливає на антиагрегантну дію ацетилсаліцилової кислоти, прийнятої в низьких дозах. Целекоксиб має слабку дію на функцію тромбоцитів, тому його не можна розглядати як заміну ацетилсаліцилової кислоти, застосовуваної для профілактики серцево-судинних захворювань.

Можливе підвищення рівня дигоксину в плазмі крові при спільному застосуванні з целекоксибом.

Протидіабетичні препарати для перорального застосування: можливе посилення гіпоглікемічного ефекту.

Спільне застосування з парацетамолом підвищує нефротоксичність, з метотрексатом - гепато- і нефротоксичність. Одночасне призначення целекоксибу і метотрексату можливе тільки при використанні низьких доз останнього (необхідний контроль концентрації метотрексату в плазмі крові).

Пробенецид зменшує плазмовий кліренс і Vd целекоксибу, підвищує його концентрацію в плазмі крові і збільшує T1/2.

Капсули, 100 мг і 200 мг.
По 10 капсул у блістер з ПВХ і фольги алюмінієвої.
1, 2, 3, 4, 5, 6, 9 або 10 блістерів разом з інструкцією по застосуванню поміщають в пачку картонну.