Пентаса

Протизапальне.

Препарат з протизапальною дією, застосовуваний для лікування хвороби Крона та НЯК.

Має місцеву протизапальну дію, обумовлену інгібуванням активності нейтрофільної ліпоксигенази та синтезу простагландинів і лейкотрієнів. Уповільнює міграцію, дегрануляцію, фагоцитоз нейтрофілів, а також секрецію імуноглобулінів лімфоцитами.

Має антибактеріальну дію щодо кишкової палички та деяких коків (проявляється в товстій кишці).

Виявляє антиоксидантну дію (за рахунок здатності зв'язуватися зі вільними кисневими радикалами та руйнувати їх).

Знижує ризик рецидиву при хворобі Крона, особливо у пацієнтів з ілеїтом з великою тривалістю захворювання.

Лікувальна дія месалазину проявляється в результаті місцевого контакту препарату зі слизовою оболонкою кишечника. Після прийому внутрішньо таблетка розпадається на мікрогранули, які діють як самостійні форми препарату з уповільненим вивільненням месалазину. Це забезпечує терапевтичний ефект препарату протягом від дванадцятипалої до прямої кишки при будь-яких значеннях рН. Мікрогранули досягають дванадцятипалої кишки протягом першої години після прийому таблетки. Пасаж препарату по неушкодженій тонкій кишці при прийомі внутрішньо здійснюється протягом 3-4 год.

Абсорбція

Після перорального прийому у формі з модифікованим вивільненням абсорбується приблизно 28% месалазину. Після повторного перорального прийому одноразової дози 400 мг натщесерце у здорових добровольців (n=146) середні значення Cmax, AUC8–48 і AUC0–last становили (150±235) нг/мл, (640±521) і (909±777) нг·год/мл відповідно. Медіана (діапазон) Tmax для месалазину після прийому капсули 400 мг, що містить чотири таблетки по 100 мг, становила приблизно 10 (5,5–48) год, що відображає характеристики уповільненого вивільнення з цієї лікарської форми.

Їжа з високим вмістом жирів збільшувала системний вплив месалазину (збільшення середнього геометричного Cmax на 32%; AUC8–48 на 46% і AUC0–last на 29%) і затримувала медіанне значення Tmax приблизно на 4 год порівняно з прийомом натщесерце. Спостережувані відмінності у впливі месалазину через супутній прийом їжі не вважаються клінічно значущими при загальній добовій дозі 2,4 г.

Після ректального застосування абсорбція месалазину варіабельна. У пацієнтів з виразковим колітом, які отримували ректальні супозиторії по 500 мг месалазину, введені кожні 8 год протягом 6 днів, середня Cmax у плазмі крові становила 353 нг/мл (коефіцієнт варіації 55%) після початкової дози і 361 нг/мл (коефіцієнт варіації 67%) у стані рівноваги. Середня Css становила 89 нг/мл (коефіцієнт варіації 89%). Абсорбований месалазин не накопичується в плазмі. Месалазин, введений ректально, до певної міри розподіляється в тканинах прямої кишки.

Метаболізм

Абсорбований месалазин швидко ацетилюється в стінці слизової оболонки кишечника і печінкою до N-ацетил-5-амінсаліцилової кислоти.

У пацієнтів з виразковим колітом, які отримували ректально месалазин у дозі 500 мг кожні 8 год протягом 6 днів, Cmax N-ацетил-5-амінсаліцилової кислоти становила від 467 до 1399 нг/мл після початкової дози і від 193 до 1304 нг/мл у рівноважному стані.

Екскреція

Абсорбований месалазин виводиться в основному нирками у вигляді N-ацетил-5-амінсаліцилової кислоти. Неабсорбований месалазин виводиться з калом.

Після в/в введення T1/2 месалазину становить приблизно 40 хв, після перорального прийому середні кінцеві значення T1/2 для месалазину зазвичай становлять близько 25 год, але варіюють у межах від 1,5 до 296 год. Існує велика між- та інтраіндивідуальна варіабельність концентрації месалазину і N-ацетил-5-амінсаліцилової кислоти в плазмі крові та кінцевого T1/2 після його застосування.

У пацієнтів з виразковим проктитом, які отримували месалазин у дозі 500 мг у вигляді ректальних супозиторіїв кожні 8 год протягом 6 днів, середній T1/2 становив 5 год (коефіцієнт варіації 73%) для месалазину і 5 год (коефіцієнт варіації 63%) для його активного метаболіту після початкової дози. У стані рівноваги середній T1/2 становив для обох сполук 7 год (коефіцієнт варіації 102 і 82% відповідно).

Особливі групи пацієнтів

Діти. У фармакокінетичному дослідженні з підбору доз, що оцінює дози месалазину 30, 60 і 90 мг/кг/добу, при застосуванні месалазину у формі з модифікованим вивільненням 2 рази на день протягом 4 тижнів, середні значення Cavg (середня концентрація) у дітей з виразковим колітом варіювали в діапазоні приблизно від 400 до 2100 нг/мл з урахуванням даних для всіх рівнів доз.

У дослідженні з оцінки застосування месалазину у дітей з виразковим колітом (дослідження 3) середні концентрації в плазмі (вибіркове взяття зразків) становили від 820 до 988 нг/мл при низьких дозах (тобто 1,2; 2 або 2,4 г/добу залежно від маси тіла в межах 17–<33 кг, 33–<54 кг і 54–90 кг відповідно).

Канцерогенність, мутагенність, вплив на фертильність

Месалазин не проявляв канцерогенності при дозах до 480 мг/кг/добу у щурів і 2000 мг/кг/добу у мишей, які приблизно в 2,9 і 6,1 рази вищі за максимальну рекомендовану підтримуючу дозу 1,6 г/добу або 26,7 мг/кг/добу, виходячи з маси тіла 60 кг, відповідно, в перерахунку на площу поверхні тіла.

Месалазин показав негативні результати на мутагенність у тестах Еймса, на сестринські хроматидні обміни і хромосомні аберації в клітинах яєчників китайського хом'ячка in vitro і мікроядерному тесті в поліхроматичних еритроцитах кісткового мозку мишей.

Месалазин у пероральних дозах до 480 мг/кг/добу (приблизно 1,9 МРДЧ в розрахунку на площу поверхні тіла) не впливав на фертильність або репродуктивну здатність самців і самок щурів.

Клінічні дослідження перорального застосування месалазину

Безпека і ефективність застосування месалазину в пероральній формі з модифікованим вивільненням були встановлені на підставі адекватних і добре контрольованих досліджень. Нижче наводиться опис результатів цих досліджень при лікуванні дорослих і дітей від 5 до 17 років з активним виразковим колітом легкої і помірної ступені і для підтримання ремісії виразкового коліту у дорослих.

Лікування активного виразкового коліту легкої і середньої ступені

Дорослі. Два плацебо-контрольованих дослідження (дослідження 1 і 2) продемонстрували ефективність застосування месалазину у пацієнтів з активним виразковим колітом легкої і середньої ступені. В одному рандомізованому подвійно сліпому багатоцентровому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні тривалістю 6 тижнів 158 пацієнтів (дослідження 1) отримували месалазин у дозах 1,6 г/добу (800 мг 2 рази на день, n=53) і 2,4 г/добу (800 мг 3 рази на день, n=53) в порівнянні з плацебо (n=52). Шкала визначення ефективності лікування включала оцінку частоти стулу, наявність ректальної кровотечі, результати сигмоїдоскопії, функціональну оцінку пацієнта і глобальну оцінку лікаря. При дозуванні 2,4 г/добу 21 з 43 (49%) пацієнтів показали поліпшення при сигмоїдоскопічному огляді кишечника в порівнянні з 12 з 44 (27%) пацієнтів, які приймали плацебо (p=0,048). Крім того, значно більше пацієнтів, які отримували месалазин у дозі 2,4 г/добу, показали поліпшення щодо ректальної кровотечі і частоти стулу. Режим дозування 1,6 г/добу не був рекомендований, тому що він не показав переконливих доказів ефективності.

У другому рандомізованому подвійно сліпому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні тривалістю 6 тижнів з участю 87 пацієнтів (дослідження 2) пацієнти отримували месалазин у дозі по 1,6 г/добу (400 мг 4 рази на день, n=11) і 4,8 г/добу (1,2 г 4 рази на день, n=38) в порівнянні з плацебо 4 рази день (n=38). Застосування месалазину у дозі 4,8 г/добу протягом 6 тижнів призвело до поліпшення при сигмоїдоскопічному огляді кишечника у 28 з 38 (74%) пацієнтів в порівнянні з 10 з 38 (26%) пацієнтів, які отримували плацебо (p<0,001). Крім того, поліпшення загальних симптомів спостерігалося у більшої кількості пацієнтів у групі, які отримували месалазин у дозі 4,8 г/добу, ніж у групі плацебо. Режим дозування 4,8 г на день не рекомендується, тому що ця дозування не продемонструвала більшої ефективності в порівнянні з 2,4 г на день.

Діти. Безпека і ефективність застосування месалазину у педіатричних пацієнтів від 6 до 17 років для лікування активного виразкового коліту легкої і середньої ступені тяжкості підтверджені даними адекватних і добре контрольованих досліджень у дорослих і одного дослідження з участю дітей.

Рандомізоване подвійно сліпе 6-тижневе дослідження з двома рівнями режиму дозування месалазину у формі з модифікованим вивільненням (дослідження 3) було проведено з участю 82 дітей від 6 до 17 років з активним виразковим колітом легкої або помірної ступені, визначеним за індексом активності дитячого виразкового коліту (PUCAI) в балах від 10 до 55 і за шкалою Мейо (TM-Mayo) (від 1 до 3). PUCAI включає оцінку болю в животі, ректальної кровотечі, консистенції стулу, кількості стулу за 24 год, наявність нічного випорожнення кишечника і має максимальний загальний бал 85. Кожна підшкала оцінюється від 0 до 10, за винятком ректальної кровотечі, яке оцінюється в балах від 0 до 30, і кількості стулу за 24 год, яке оцінюється в балах від 0 до 15.

Всі пацієнти були розділені за масою тіла (17–<33, 33–<54 і 54–90 кг) і рандомізовані для прийому низьких (1,2; 2 і 2,4 г/добу для відповідних вагових категорій) або високих (2; 3,6 і 4,8 г/добу) доз. Дози вводили кожні 12 год.

Частка пацієнтів з позитивним результатом за даними модифікованої шкали Мейо (TM-Mayo) (на основі оцінки частоти стулу і ректальних кровотеч) і за даними PUCAI вимірювалася через 6 тижнів лікування. Відповідь за шкалою TM-Mayo визначався як частковий (поліпшення в балах у порівнянні з вихідним рівнем частоти стулу або ректальної кровотечі без погіршення в іншому) або повний (індекс частоти стулу і ректальної кровотечі дорівнює 0). Відповідь за PUCAI визначався як частковий (зниження на ≥20 балів від вихідного рівня до 6-го тижня з оцінкою на 6-му тижні ≥10) або повний (індекс менше 10 на 6-му тижні).

У групах з низькими і високими дозами було по 41 пацієнту, завершили дослідження по 36 пацієнтів у кожній групі. Пацієнти виключалися з дослідження, якщо лікування не давало позитивного результату, або через побічну реакцію або недостатню ефективність.

На 6-му тижні 73% пацієнтів у групі з низькими дозами і 70% пацієнтів у групі з високими дозами досягли успіху в лікуванні при оцінці за TM-Mayo; 34% пацієнтів у першій і 43% пацієнтів у другій групі досягли повної відповіді. На 6-му тижні у 56% пацієнтів у групі з низькими дозами і 55% пацієнтів у групі з високими дозами спостерігався успіх у лікуванні при оцінці за PUCAI; 46% пацієнтів у першій і 43% пацієнтів у другій групі досягли повної відповіді.

Режим високих доз не був рекомендований, тому що він не показав більшої ефективності, ніж режим низьких доз.

Підтримання ремісії виразкового коліту

Дорослі. У рандомізованому подвійно сліпому багатоцентровому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні тривалістю 6 місяців з участю 264 осіб (дослідження 4) пацієнти отримували месалазин у дозі по 0,8 г/добу (400 мг 2 рази на день, n=90) і 1,6 г/добу (400 мг 4 рази на день, n=87) в порівнянні з плацебо 4 рази на добу (n=87). Частка пацієнтів, які отримували 0,8 г/добу, з ендоскопічно підтвердженою ремісією не була статистично значущою в порівнянні з плацебо і режим дозування 0,8 г/добу не рекомендується. Кількість пацієнтів, які отримували месалазин у дозі 1,6 г/добу, у яких спостерігалася ендоскопічно підтверджена ремісія виразкового коліту, становила 61 з 87 (70%) в порівнянні з 42 з 87 (48%) у групі плацебо (p=0,005).

Об'єднаний аналіз ефективності чотирьох досліджень з підтримуючого лікування порівнював застосування месалазину в розділених дозах від 0,8 до 2,8 г/добу від 2 до 4 разів на день, з застосуванням сульфасалазину в дозах від 2 до 4 г/добу. Успіх лікування відзначено у 59 з 98 (59%) пацієнтів, які отримували месалазин, і у 70 з 102 (69%) пацієнтів, які приймали сульфасалазин; різниця була незначною.

Клінічні дослідження ректального застосування месалазину

Два подвійно сліпих плацебо-контрольованих багатоцентрових дослідження ректального застосування месалазину були проведені в Північній Америці з участю дорослих пацієнтів з активним виразковим проктитом легкої і середньої ступені тяжкості. У дослідженні 1 месалазин у формі супозиторіїв з дозою 500 мг вводили ректально 3 рази на день, а в дослідженні 2 — 2 рази на день. В обох дослідженнях середня протяжність ураження (верхня межа) становила приблизно 10 см, і приблизно у 80% пацієнтів раніше спостерігалися кілька епізодів проктиту. Всього було обстежено 173 пацієнта (дослідження 1, n=79; дослідження 2, n=94), з яких 89 пацієнтів отримували месалазин, а 84 — плацебо. Середній вік пацієнтів становив 39 років (від 17 до 73 років), 60% становили жінки і 97% були представниками європеоїдної раси.

Первинними показниками ефективності в обох дослідженнях були індекс активності захворювання (DAI) і гістологічні оцінки в обох дослідженнях. DAI являє собою сукупну оцінку ректального кровотечі, частоти стулу, зовнішнього вигляду слизової оболонки при ендоскопії і загальну оцінку захворювання лікарем. Пацієнти були обстежені клінічно і з застосуванням сигмоїдоскопії через 3 і 6 тижнів лікування.

Супозиторії месалазину статистично (p<0,01) перевершували плацебо в обох дослідженнях щодо поліпшення таких показників, як частота стулу, ректальне кровотеча, зовнішній вигляд слизової оболонки, тяжкість захворювання і загальна активність захворювання через 3 і 6 тижнів лікування. Ефективність застосування супозиторіїв була статистично значущою незалежно від статі, ступеня тяжкості проктиту, тривалості поточного епізоду або захворювання.

У додатковому багатоцентровому відкритому рандомізованому дослідженні з паралельними групами з участю 99 пацієнтів з діагнозом виразковий проктит легкої і середньої ступені тяжкості порівнювали застосування супозиторіїв месалазину 1000 мг, введених 1 раз на день перед сном (n=35), і 500 мг, введених 2 рази на день, вранці і перед сном (n=46), протягом 6 тижнів.

Первинні критерії ефективності включали оцінку за DAI і гістологічні оцінки. Пацієнти були обстежені клінічно і з застосуванням сигмоїдоскопії через 3 і 6 тижнів лікування. Ефективність застосування через 6 тижнів не відрізнялася між групами лікування. В обох дослідженнях месалазин показав ефективність при лікуванні виразкового проктиту і його застосування призвело до значного зниження DAI через 6 тижнів: у групі месалазину 500 мг 2 рази на день середнє значення DAI знизилося з 6,6 до 1,6, а у групі, які отримували месалазин у дозі 1000 мг перед сном — з 6,2 до 1,3, що представляє собою зниження більш ніж на 75% в обох групах. Після 6 тижнів лікування показник DAI менше 3 був досягнутий у 78% пацієнтів у групі, які отримували месалазин 500 мг 2 рази на день і у 86% пацієнтів у групі, які отримували 1000 мг 1 раз на день перед сном.

Для дорослих:

Для дітей:

Перорально
Лікування активного виразкового коліту легкої і середньої ступені у пацієнтів 6 років і старше; підтримання ремісії виразкового коліту у дорослих.

Ректально
Виразковий проктит легкої і середньої ступені тяжкості в стадії загострення, активний дистальний виразковий коліт, проктосигмоїдит у дорослих.

- захворювання крові;
- виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки;
- дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази;
- геморагічний діатез;
- ниркова недостатність важкого ступеня;
- печінкова недостатність важкого ступеня;
- останні 2-4 тижні вагітності;
- період лактації;
- дитячий вік до 6 років (для таблеток і гранул);
- дитячий вік до 18 років (для супозиторіїв);
- підвищена чутливість до компонентів препарату.

З обережністю слід застосовувати препарат у I триместрі вагітності, при печінковій і/або нирковій недостатності.

Лікування пацієнтів з порушеннями функції печінки або нирок можливе тільки після оцінки ступеня їх вираженості.

Протягом всього курсу лікування і, особливо, на його початку слід регулярно контролювати функцію нирок (рівень креатиніну в крові).

При підозрі на розвиток перикардиту, міокардиту і змінах формули крові слід перервати лікування. Проявами вищезазначених побічних реакцій можуть служити при виражених патологічних змінах складу крові - підвищена кровоточивість, підшкірні крововиливи, біль у горлі і лихоманка; при перикардиті і/або міокардиті - лихоманка і болі за грудиною в поєднанні з задишкою.

У деяких випадках алергічної реакції до сульфасалазину можливий розвиток непереносимості і до препарату Пентаса® (ризик алергії до саліцилатів).

Пацієнти, які є "повільними ацетиляторами", мають підвищений ризик розвитку побічних ефектів.

Можливе фарбування сечі і слізної рідини в жовто-оранжевий колір, фарбування м'яких контактних лінз.

Вплив на здатність до керування транспортними засобами і механізмами

Препарат не впливає на здатність до водіння автотранспорту і керування механізмами.

З боку травної системи: нудота, блювання, печія, діарея, зниження апетиту, абдомінальні болі, сухість у роті, стоматит, підвищення активності печінкових трансаміназ, гепатит, панкреатит.

З боку серцево-судинної системи: відчуття серцебиття, тахікардія, підвищення або зниження АТ, болі за грудиною, задишка, перикардит, міокардит.

З боку ЦНС і периферичної нервової системи: головний біль, шум у вухах, запаморочення, полінейропатія, тремор, депресія.

З боку сечовидільної системи: протеїнурія, гематурія, олігурія, анурія, кристалурія, нефротичний синдром.

З боку системи кровотворення: еозинофілія, анемія (в т.ч. гемолітична, мегалобластна, апластична), лейкопенія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія, гіпопротеїнемія.

Алергічні реакції: шкірний висип, свербіж, дерматози (псевдоеритроматоз), бронхоспазм.

Інші: слабкість, паротит, вовчакоподібний синдром, олігоспермія, алопеція, зменшення продукції слізної рідини, фотосенсибілізація.

Симптоми: нудота, блювання, гастралгія, слабкість, сонливість.

Лікування: промивання шлунка, призначення проносних засобів, симптоматична терапія.

При одночасному застосуванні Пентаса посилює гіпоглікемічну дію похідних сульфонілсечовини, ульцерогенність ГКС, токсичність метотрексату і дію антикоагулянтів.

При одночасному застосуванні Пентаса послаблює активність фуросеміду, спіронолактону, сульфаніламідів, рифампіцину.

При одночасному застосуванні Пентаса збільшує ефективність урикозуричних препаратів.

При одночасному застосуванні Пентаса уповільнює абсорбцію ціанокобаламіну.

Таблетки з пролонгованим вивільненням, 500 мг.
По 10 таблеток у блістер з алюмінієвої фольги. По 2, 3, 5, 6, 9 або 10 блістерів з інструкцією по застосуванню в картонну пачку.
На картонну пачку можливо нанесення стікера(ів) для контролю першого розкриття.

Супозиторії ректальні 1 г.
5 супозиторіїв ректальних у блістер з алюмінієвої фольги. 2 або 3 блістери в упаковці разом з інструкцією по застосуванню в картонну пачку.
7 супозиторіїв ректальних у блістер з алюмінієвої фольги. 2 або 4 блістери в упаковці разом з інструкцією по застосуванню в картонну пачку.

Гранули з пролонгованим вивільненням для прийому внутрішньо, 1 г і 2 г.
По 1 г або 2 г гранул у пакетик з поліефіру / алюмінієвої фольги / поліетилену низької щільності.
Дозування 1 г: по 50, 60, 100, 120 або 150 пакетиків у картонній пачці з інструкцією по застосуванню.
Дозування 2 г: по 30, 50, 60 або 120 пакетиків у картонній пачці з інструкцією по застосуванню.