Плестазол

Антиагрегантний

Цилостазол є інгібітором агрегації тромбоцитів. Препарат покращує здатність переносити фізичні навантаження, яку оцінюють за абсолютною дистанцією при переміжній кульгавості (або максимально прохідна відстань, ACD) та початковою дистанцією переміжної кульгавості (або відстань, прохідна без ознак болю, ICD) у тестуванні на біговій доріжці. За результатами досліджень при різних навантаженнях, було встановлено значне абсолютне покращення на 42 метри максимальної дистанції ходьби (ACD) у порівнянні з плацебо. Це відповідає відносному покращенню 100 % у порівнянні з плацебо. Цей ефект був дещо слабшим у пацієнтів з цукровим діабетом. Відомо, що дані, отримані в ході дев'яти плацебо-контрольованих досліджень (в яких 1 634 пацієнти отримували лікування цилостазолом), показали, що цилостазол покращує здатність переносити фізичне навантаження, оцінювану змінами в абсолютній тривалості ходьби (ACD, максимально прохідна відстань) і в тривалості ходьби без кульгавості (ICD, або відстань, прохідна без ознак болю) в рамках тесту на біговій доріжці. Після 24 тижнів лікування середнє збільшення відстані ACD при прийомі цилостазолу в дозуванні 100 мг два рази на добу в середньому становило від 60,4 до 129,1 метрів, тоді як середнє збільшення відстані ICD становило від 47,3 до 93,6 метрів.

Цилостазол має вазодилатуючий ефект, який був підтверджений при вимірюванні кровотоку нижніх кінцівок за допомогою тензометричної плетизмографії. Цилостазол також інгібує проліферацію клітин гладких м'язів та інгібує реакцію вивільнення тромбоцитарного фактора росту та PF-4 у тромбоцитах людини.

Відомо, що дослідження на тваринах і за участю людей показали, що цилостазол викликає зворотне пригнічення агрегації тромбоцитів. Інгібування ефективне проти ряду агрегантів (включаючи арахідонову кислоту, колаген, АДФ та адреналін), у пацієнтів інгібування триває до 12 годин, і по завершенню прийому цилостазолу відновлення агрегації відбувалося в межах 48-96 годин, без ефекту рикошету (гіперагрегації). Також встановлено вплив цилостазолу на ліпіди, що циркулюють у плазмі крові. Прийом препарату знижує рівень тригліцеридів і підвищує рівень холестерину ЛПВЩ.

Тривале застосування препарату не викликало збільшення рівня летальності серед пацієнтів у порівнянні з плацебо.
Відомо, що результати клінічного дослідження IV фази (рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване), в результаті якого оцінювалися довгострокові ефекти лікування цилостазолом, з акцентом на смертність і безпеку у пацієнтів з переміжною кульгавістю і не страждаючих серцевою недостатністю при прийомі в загальному протягом максимум трьох років, продемонстрували, що тривале лікування цилостазолом не призводило до проблем з безпекою.

При регулярному прийомі цилостазолу в дозі 100 мг двічі на день у пацієнтів із захворюваннями периферичних судин стабільний стан досягається протягом 4 днів. Сmax цилостазолу та його первинних метаболітів підвищується менш пропорційно з підвищенням дози. Тим не менш AUC цилостазолу та його метаболітів збільшується приблизно пропорційно дозуванню. Явний період напіввиведення цилостазолу становить 10,5 годин. Існує два головних метаболіти – дегідроцилостазол і 4'-транс-гідроксицилостазол, які мають близькі показники напіввиведення. Дегідрометаболіт має в 4-7 разів вищу антитромботичну активність ніж вихідна речовина, а 4'-транс-гідроксиметаболіт – 1/5 від активності цилостазолу. Концентрації в плазмі крові (отримані за допомогою AUC) дегідро- і 4'-транс-гідроксиметаболітів приблизно становлять 41% і 12% від концентрації цилостазолу відповідно.

Цилостазол виводиться переважно за допомогою метаболізму і подальшого виведення його метаболітів з сечею. Первинні ізоферменти цитохрому Р450, які беруть участь у його метаболізмі, – CYP3A4, меншою мірою – CYP2C19 і ще меншою мірою CYP1A2. Головний шлях виведення – з сечею (74%), залишкові кількості виділяються з калом. Незначні кількості незміненого цилостазолу виділяються з сечею, і менше 2% його дози виділяється у вигляді дегідроцилостазолу. Приблизно 30% початкової дози виділяється з сечею як 4'-транс-гідроксиметаболіт. Залишкова кількість виділяється як сума метаболітів, жоден з яких не перевищує 5% від загальної кількості.

Цилостазол зв'язується з білками на 95-98%, переважно з альбуміном.
Дегідрометаболіт і 4'-транс-гідроксиметаболіт зв'язуються з білками на 97,4% і 66% відповідно.
Відсутні дані щодо здатності цилостазолу індукувати мікросомальні ферменти печінки. Фармакокінетика цилостазолу та його метаболітів не залежала в значній мірі від віку або статі пацієнтів 50-80 років.

У осіб з тяжкою нирковою недостатністю вільна фракція цилостазолу була на 27% вищою, а Сmax і AUC були відповідно на 29% і 39% нижчими, ніж у осіб з нормальною функцією нирок. Сmax і AUC дегідрометаболіту були відповідно на 41% і 47 % нижчими у пацієнтів з тяжкими порушеннями нирок у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Сmax і AUC 4'-транс-гідроксицилостазолу були на 173% і 209 % вищими у осіб з тяжкою нирковою недостатністю. Немає даних щодо пацієнтів з помірною і тяжкою печінковою недостатністю.

Для дорослих:

Симптоматичне лікування переміжної кульгавості.
Цилостазол застосовується для збільшення максимальної відстані і відстані, прохідної без болю, у пацієнтів з переміжною кульгавістю, у яких немає болів у спокої і відсутні ознаки некрозу периферичних тканин (хронічна ішемія нижніх кінцівок II ступеня за класифікацією Фонтейна).

Цилостазол призначений для застосування як терапія другого ряду у пацієнтів з переміжною кульгавістю, у яких зміна способу життя (в т.ч. припинення куріння і програми фізичної реабілітації) та інші належні втручання виявилися недостатніми для зменшення симптомів переміжної кульгавості

- Підвищена чутливість до цилостазолу,
- тяжка ниркова недостатність (КК≤25 мл/хв);
- помірна або тяжка печінкова недостатність;
- хронічна серцева недостатність;
- схильність до кровотеч (наприклад, виразкова хвороба шлунка або дванадцятипалої кишки у фазі загострення, нещодавно (протягом останніх 6 місяців) перенесений геморагічний інсульт, проліферативна діабетична ретинопатія, погано контрольована артеріальна гіпертензія);
- шлуночкова тахікардія, фібриляція шлуночків або політопна шлуночкова екстрасистолія в анамнезі (незалежно від наявності або відсутності адекватної антиаритмічної терапії);
- подовжений інтервал QTна ЕКГ;
- тяжка тахіаритмія в анамнезі;
- нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда протягом останніх 6 місяців;
- інвазивне втручання на коронарних артеріях протягом останніх 6 місяців;
- одночасний прийом двох або більше антиагрегантних або антикоагулянтних лікарських засобів (наприклад, ацетилсаліцилової кислоти, клопідогрелю, гепарину, варфарину, аценокумаролу, дабігатрану, ривароксабану або апіксабану);
- одночасне застосування потужних інгібіторів CYP3A4 або CYP2C19 (наприклад, циметидину, дилтіазему, еритроміцину, кетоконазолу, лансопразолу, омепразолу та інгібіторів протеази ВІЛ-1); - вагітність;
- період грудного вигодовування;
- вік молодше 18 років.

З обережністю: печінкова недостатність легкої ступені тяжкості; хронічна ІХС (зокрема, стабільна стенокардія напруги); передсердна або шлуночкова екстрасистолія, фібриляції та тріпотіння передсердь; цукровий діабет; одночасне застосування лікарських препаратів, що знижують АТ; одночасне застосування лікарських препаратів, що зменшують згортання крові; одночасне застосування субстратів CYP3A4 або CYP2C19 (наприклад, цизаприду, мідазоламу, ніфедипіну, верапамілу); пацієнти похилого віку.

Перед початком терапії цилостазолом слід оцінити можливість призначення інших способів лікування, таких як хірургічна реваскуляризація або консервативна терапія.

За рахунок механізму фармакологічної дії цилостазол може викликати тахікардію, серцебиття, тахіаритмію та/або артеріальну гіпотензію. При прийомі цилостазолу ЧСС може збільшуватися на 5-7 уд./хв. У пацієнтів з групи ризику (наприклад, у пацієнтів зі стабільною стенокардією) збільшення ЧСС може спровокувати напад стенокардії. Необхідно ретельно стежити за станом таких пацієнтів.

Необхідно дотримуватися обережності при призначенні цилостазолу пацієнтам з передсердною або шлуночковою екстрасистолією, а також пацієнтам з фібриляцією передсердь або тріпотінням передсердь.

Необхідно попереджати пацієнтів про необхідність повідомляти про будь-який випадок кровотечі або появи синця (підшкірної гематоми) при невеликому ударі. У разі розвитку крововиливу в сітківку ока прийом цилостазолу необхідно припинити.

Оскільки цилостазол є інгібітором агрегації тромбоцитів, підвищується ризик кровотечі при хірургічних втручаннях (включаючи малі інвазивні процедури, такі як видалення зуба). При планованих хірургічних втручаннях (якщо антиагрегантна дія небажана) цилостазол слід відмінити за 5 днів до операції.

Повідомлялося про рідкісні або дуже рідкісні випадки гематологічних порушень, включаючи тромбоцитопенію, лейкопенію, агранулоцитоз, панцитопенію або апластичну анемію. У більшості випадків ці порушення проходили після припинення прийому цилостазолу. Однак у кількох випадках панцитопенія і апластична анемія призвели до летального результату.

Пацієнта слід попередити про необхідність негайно повідомляти лікаря про будь-які симптоми, які можуть бути ранніми проявами гематологічних ускладнень, таких як висока лихоманка (пірексія) і ангіна. Слід зробити розгорнутий аналіз крові при підозрі на інфекцію або при появі клінічних симптомів гематологічних ускладнень. Слід негайно припинити прийом цилостазолу у разі появи клінічних симптомів або лабораторних ознак гематологічних ускладнень.

Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні цилостазолу з лікарськими препаратами, що знижують АТ (можливість адитивної гіпотензивної дії з розвитком рефлекторної тахікардії) а також зменшують згортання крові або інгібують агрегацію тромбоцитів.

Вплив на здатність до керування транспортними засобами та механізмами

Цилостазол може викликати запаморочення. Рекомендується дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами або роботі з механізмами в період лікування.

При застосуванні цилостазолу іноді можуть виникнути небажані ефекти, які перелічено нижче.
З боку кровоносної та лімфатичної систем: часто – синці; нечасто – анемія; рідко – подовжений час кровотечі, тромбоцитоз; одиничні – схильність до кровотечі, тромбоцитопенія, гранулоцитопенія, агранулоцитоз, лейкопенія, панцитопенія, апластична анемія.

З боку імунної системи: нечасто – алергічні реакції.
З боку травної системи та метаболізму: часто – набряк (периферичний або набряк  обличчя); нечасто гіперглікемія, цукровий діабет; одиничні – анорексія.

З боку психічної системи: нечасто – тривога.

З боку нервової системи: дуже часто – головний біль; часто – запаморочення; нечасто – безсоння, незвичайні сновидіння; одиничні – парез, гіпестезія.

З боку органів зору: одиничні – кон'юнктивіт.

З боку органів слуху: одиничні – шум у вухах.

З боку серцево-судинної системи: часто – серцебиття, тахікардія, стенокардія, аритмія, шлуночкові екстрасистоли; нечасто – інфаркт міокарда, фібриляція передсердь, застійна серцева недостатність, надшлуночкова тахікардія, шлуночкова тахікардія, непритомність, очні крововиливи, носові кровотечі, шлунково-кишкові кровотечі, невизначені кровотечі, ортостатична гіпотензія; одиничні – припливи, гіпертензія, гіпотензія, мозкові крововиливи, легеневі крововиливи, м'язові крововиливи, крововиливи в дихальних шляхах, підшкірні крововиливи.

З боку дихальних шляхів: часто – риніт, фарингіт; нечасто – диспное, пневмонія, кашель; одиничні – інтерстиціальна пневмонія.

З боку шлунково-кишкового тракту:  дуже часто – діарея, порушення випорожнення; часто – нудота, блювання, диспепсія, метеоризм, біль у животі; нечасто – гастрит.

З боку гепатобіліарної системи: одиничні – гепатит, порушення функції печінки, жовтяниця.

З боку шкіри та підшкірних тканин: часто – висип, свербіж; одиничні – екзема, синдром Стівенса–Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, кропив'янка.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: рідко – ниркова недостатність, порушення функції нирок; одиничні – гематурія, полакіурія.

Загальні розлади: часто – біль у грудях, астенія; нечасто – міалгія, озноб; одиничні – гіпертермія, нездужання, біль.

Лабораторні дослідження: одиничні – підвищення рівнів сечової кислоти, сечовини в крові, креатиніну.

Почастішання випадків серцебиття і периферичних набряків спостерігалося, коли цилостазол застосовували разом з іншими вазодилататорами, які можуть викликати рефлекторну тахікардію, наприклад з дигідропіридиновими блокаторами кальцієвих каналів.

Інформація по гострій передозуванні обмежена. Можливі сильний головний біль, діарея, тахікардія і серцеві аритмії. За пацієнтами необхідно спостерігати і проводити підтримуючу терапію. Необхідно спорожнення шлунка за допомогою індукції блювоти або промивання.

Короткострокове (протягом < 4 днів) одночасне застосування цилостазолу і ацетилсаліцилової кислоти призводить до збільшення блокування на 23-25% АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів в умовах ex vivo в порівнянні з монотерапією ацетилсаліциловою кислотою. Не виявлено очевидної тенденції збільшення геморагічних побічних явищ у пацієнтів, які отримували цилостазол і аспірин у порівнянні з пацієнтами, які приймали плацебо і еквівалентну дозу ацетилсаліцилової кислоти.

У дослідженні у здорових добровольців одночасне застосування цилостазолу з клопідогрелем не впливало на кількість тромбоцитів, протромбіновий час (ПВ) і АЧТВ. При застосуванні клопідогрелю як у вигляді монотерапії, так і в поєднанні з цилостазолом, у здорових добровольців збільшувалося час кровотечі. Прийом цилостазолу не призводив до додаткового значущого подовження часу кровотечі. Тим не менш, рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні цилостазолу з будь-яким препаратом, що інгібує агрегацію тромбоцитів. Рекомендується регулярно контролювати час кровотечі. Застосування цилостазолу протипоказано пацієнтам, які отримують одночасно два або більше антиагрегантних і/або антикоагулянтних лікарських засобів.

У клінічному дослідженні одноразовий прийом цилостазолу не інгібував метаболізм варфарину і не впливав на показники згортання крові (ПВ, АЧТВ, час кровотечі). Тим не менш, рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні цилостазолу з будь-яким антикоагулянтним препаратом. Застосування цилостазолу протипоказано пацієнтам, які отримують одночасно два або більше антиагрегантних і/або антикоагулянтних лікарських засобів.

У печінці цилостазол в основному метаболізується під впливом ферментів цитохрому Р450, переважно CYP3A4 і CYP2C19 і, меншою мірою, CYP1A2. Вважається, що дегідроцилостазол, в 4-7 разів перевершує цилостазол за здатністю інгібувати агрегацію тромбоцитів, утворюється в основному за участю CYP3A4. 4'-транс- гідроксицилостазол, що володіє в п'ять разів менш вираженою здатністю інгібувати агрегацію тромбоцитів, утворюється в основному під дією CYP2C19. Відповідно, препарати, що інгібують CYP3A4 (наприклад, деякі макроліди [еритроміцин, кларитроміцин], азольні протигрибкові препарати [кетоконазол, ітраконазол], інгібітори протеаз) і CYP2C19 (наприклад, інгібітори протонної помпи [омепразол, езомепразол]) збільшують загальну фармакологічну активність цилостазолу і можуть сприяти посиленню його небажаних ефектів. Відповідно, пацієнтам, які отримують потужні інгібітори CYP3A4 або CYP2C19, рекомендується призначати цилостазол у дозі 50 мг 2 рази/добу.

При одночасному прийомі цилостазолу з еритроміцином (потужний інгібітор CYP3A4) показники AUC цилостазолу, дегідроцилостазолу і 4'-транс-гідроксицилостазолу збільшуються відповідно на 72%, на 6% і на 119%. На підставі змін показників AUC встановлено, що загальна фармакологічна активність цилостазолу при одночасному застосуванні з еритроміцином збільшується на 34%. На підставі цих даних рекомендується застосовувати цилостазол у дозі 50 мг 2 рази/добу одночасно з еритроміцином або подібними лікарськими засобами (наприклад, кларитроміцином).

При одночасному прийомі цилостазолу з кетоконазолом (потужний інгібітор CYP3A4) AUC цилостазолу збільшується на 117%, AUC дегідроцилостазолу зменшується на 15%, AUC 4'-транс-гідроксицилостазолу збільшується на 87%. На підставі змін показників AUC встановлено, що загальна фармакологічна активність цилостазолу при одночасному застосуванні з кетоконазолом збільшується на 35%. На підставі цих даних, рекомендується застосовувати цилостазол у дозі 50 мг 2 рази/добу при одночасному прийомі з кеноконазолом або подібними лікарськими препаратами (наприклад, ітраконазолом).

При одночасному прийомі цилостазолу з дилтіаземом (слабкий інгібітор CYP3A4) AUC цилостазолу, дегідроцилостазолу і 4'-транс-гідроксицилостазолу збільшуються відповідно на 44%, на 4% і на 43%. На підставі змін показників AUC встановлено, що загальна фармакологічна активність цилостазолу при одночасному застосуванні з дилтіаземом збільшується на 19%. Корекція дози цилостазолу при одночасному застосуванні з дилтіаземом не потрібна.

При одноразовому прийомі 100 мг цилостазолу одночасно з 240 мл грейпфрутового соку (інгібітор кишкового CYP3A4) суттєвого зміни фармакокінетичних показників цилостазолу не відзначалося. Корекція дози цилостазолу не потрібна. Тим не менш, прийом грейпфрутового соку в більшій кількості може впливати на фармакокінетику цилостазолу.

При одночасному прийомі цилостазолу з омепразолом (потужний інгібітор CYP2C19) AUC цилостазолу і дегідроцилостазолу збільшуються відповідно на 22% і на 68%, при цьому AUC 4'-транс-гідроксицилостазолу зменшується на 36%. На підставі змін показників AUC встановлено, що загальна фармакологічна активність цилостазолу при одночасному застосуванні з омепразолом збільшується на 47%. Рекомендується зменшення дози цилостазолу до 50 мг 2 рази/добу при одночасному застосуванні з омепразолом.

Цилостазол збільшує показники AUC ловастатину (субстрат CYP3A4) і його бета-гідроксильного метаболіту на 70%. Рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні цилостазолу з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази (статинами), метаболізуючими за участю CYP3A4 (симвастатин, аторвастатин і ловастатин).

Рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні цилостазолу з субстратами CYP3A4, що мають вузький терапевтичний діапазон (такими як цизаприд, галофантрин, пімозид, алкалоїди ріжків).

Вплив на фармакокінетику циластазолу препаратів, що збільшують активність CYP3A4 і CYP2C19, таких як карбамазепін, фенітоїн, рифампіцин, препарати звіробою продірявленого, не вивчалося. При одночасному прийомі теоретично можливо зниження антиагрегантного ефекту цилостазолу, тому необхідно регулярно контролювати час кровотечі.

У клінічних дослідженнях встановлено, що куріння (фактор, що підсилює активність CYP1A2) зменшує концентрацію цилостазолу в плазмі крові на 18%.

Необхідно дотримуватися обережності при спільному застосуванні цилостазолу з гіпотензивними препаратами, а також будь-якими іншими препаратами, які потенційно знижують АТ (в т.ч. нітратами і інгібіторами ФДЕ 5), оскільки можливий адитивний гіпотензивний ефект з розвитком рефлекторної тахікардії.

Збільшення частоти серцебиття і периферичних набряків відзначено при одночасному застосуванні цилостазолу і інших вазодилатуючих засобів, наприклад, блокаторів кальцієвих каналів похідних дигідропіридину.

таблетки по 50 мг :
таблетки плоскоциліндричної форми з фаскою, білого або майже білого кольору;
таблетки по 100 мг :
таблетки плоскоциліндричної форми з фаскою і рискою, білого або майже білого кольору.