Апбраві

Простацикліноміметичний, вазодилатуючий, знижуючий легеневий судинний опір.

Селексипаг є селективним агоністом простациклінових (IP) рецепторів, відмінним від простацикліну та його аналогів.

Селексипаг гідролізується карбоксилестеразами з утворенням активного метаболіту, активність якого приблизно в 37 разів перевищує активність селексипагу. Селексипаг та його активний метаболіт є високоафінними агоністами IP-рецепторів з високою чутливістю до IP-рецепторів порівняно з іншими рецепторами простаноїдів (ЕР1–ЕР4, DP, FP і ТР). Селективність щодо рецепторів EP1, ЕР3, FP і ТР важлива, оскільки ці рецептори відповідають за скорочувальну активність у ШКТ та кровоносних судинах. Селективність щодо рецепторів ЕР2, ЕР4 і DP1 важлива, оскільки ці рецептори опосередковують імуносупресивні ефекти.

Стимулювання селексипагом та його активним метаболітом IP-рецепторів призводить до вазодилатації, а також антипроліферативного та антифібротичного ефектів.

Селексипаг запобігає ремоделюванню серця та легень у щурів з легеневою артеріальною гіпертензією (ЛАГ) та викликає пропорційне зниження легеневого та периферичного тиску, показуючи, що периферична вазодилатація відображає фармакодинамічну ефективність щодо легеневих судин. Селексипаг не викликає десенсибілізацію IP-рецепторів in vitro та тахіфілаксію у щурів.

Фармакодинаміка

Електрофізіологія серця
Застосування повторних доз 800 і 1600 мкг селексипагу 2 рази на день не впливало на серцеву реполяризацію (інтервал QTc) або проведення (інтервали PR і QRS) та викликало помірне підвищення ЧСС.

Фактори згортання крові
Спостерігалося незначне зниження рівня фактора Віллебранда в плазмі крові; рівень фактора Віллебранда при цьому залишався вище НГН.

Легенева гемодинаміка
При спільному застосуванні селексипагу в індивідуально переносимій дозі з антагоністами ендотелінових рецепторів та/або інгібіторами ФДЕ-5 у пацієнтів з ЛАГ (II–III функціональні класи за класифікацією ВООЗ) достовірно знижувався легеневий судинний опір та підвищувався серцевий індекс.

Фармакокінетика селексипагу та його активного метаболіту після застосування одноразової та повторних доз була пропорційною в діапазоні доз до 800 мкг для одноразової дози та до 1800 мкг 2 рази на день для повторних доз. Після застосування повторних доз рівноважні стани селексипагу та активного метаболіту досягаються протягом 3 днів. Кумуляція селексипагу або активного метаболіту в плазмі крові після застосування повторних доз не спостерігалася.

У здорових добровольців варіабельність ступеня впливу (AUC) між індивідуумами в рівноважному стані склала 43 і 39% для селексипагу та активного метаболіту відповідно. Індивідуальна варіабельність AUC склала 24 і 19% для селексипагу та активного метаболіту відповідно.

AUC селексипагу та його активного метаболіту в рівноважному стані у пацієнтів з ЛАГ та здорових добровольців була схожою. Фармакокінетика селексипагу та його активного метаболіту у пацієнтів з ЛАГ не залежала від тяжкості захворювання і не змінювалася з плином часу.

Абсорбція

Селексипаг швидко абсорбується і гідролізується карбоксилестеразами до його активного метаболіту. Tmax селексипагу та його активного метаболіту в плазмі крові після перорального застосування становить 1–3 і 3–4 год відповідно.

Абсолютна біодоступність селексипагу у людини становить близько 49%. Найбільш ймовірно, це є наслідком ефекту першого проходження селексипагу через печінку, оскільки концентрація його активного метаболіту в плазмі крові схожа після перорального та в/в введення.

AUC селексипагу після прийому одноразової дози 400 мкг під час їжі збільшується на 10% у представників європеоїдної раси і знижується на 15% у представників японської нації, тоді як ступінь впливу активного метаболіту знижується на 27% (у представників європеоїдної раси) і 12% (у представників японської нації). Небажані явища спостерігаються частіше при прийомі препарату натщесерце порівняно із застосуванням під час їжі.

Розподіл

Селексипаг та його активний метаболіт у високій мірі зв'язуються з білками плазми крові (приблизно 99% у сумі і в рівній мірі з альбуміном і альфа1-кислим глікопротеїном). Vss селексипагу становить 11,7 л.

Біотрансформація

Селексипаг гідролізується в активний метаболіт карбоксилестеразами в печінці та в кишечнику. Окислювальний метаболізм, катализований в основному ізоферментом CYP2C8 і в меншій мірі ізоферментом CYP3A4, призводить до утворення гідроксильованих і деалкілірованих продуктів. Ізоферменти UGT1А3 і UGT2B7 залучені в кон'югацію активного метаболіту з глюкуроновою кислотою. За винятком активного метаболіту, концентрація кожного метаболіту в плазмі крові не перевищує 3% від загального вмісту похідних селексипагу. У здорових добровольців і пацієнтів з ЛАГ після перорального прийому AUC активного метаболіту в рівноважному стані приблизно в 3–4 рази вище порівняно з незмінним селексипагом.

Виведення

Виведення селексипагу здійснюється переважно через метаболізм із середнім кінцевим T1/2 0,8–2,5 год. T1/2 активного метаболіту становить 6,2–13,5 год. Загальний кліренс селексипагу становить 17,9 л/год. Повне виведення спостерігається через 5 днів після прийому і здійснюється переважно через кишечник (93% від прийнятої дози) порівняно з виведенням через нирки (12%).

Особливі групи пацієнтів

Не виявлено клінічно значущого впливу статі, раси, віку або маси тіла на фармакокінетику селексипагу та його активного метаболіту у пацієнтів з ЛАГ.

Порушення функції нирок. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (розрахункова СКФ <30 мл/хв/1,73 м2) спостерігається збільшення AUC селексипагу та його активного метаболіту в 1,4–1,7 рази.

Порушення функції печінки. У пацієнтів з порушенням функції печінки легкої (клас А за класифікацією Чайлд-П'ю) та середньої (клас В за класифікацією Чайлд-П'ю) ступеня AUC селексипагу в 2 і 4 рази вище відповідно порівняно зі здоровими добровольцями. AUC активного метаболіту залишається практично незмінною у пацієнтів з порушенням функції печінки легкої ступені і збільшується в 2 рази у пацієнтів з порушенням функції печінки середньої ступені. Лише два пацієнти з порушенням функції печінки тяжкої ступені (клас С за класифікацією Чайлд-П'ю) приймали селексипаг. AUC селексипагу та його активного метаболіту у цих пацієнтів була схожою з такою у пацієнтів з порушенням функції печінки середньої ступені (клас В за класифікацією Чайлд-П'ю).

На підставі даних моделювання передбачається, що AUC в рівноважному стані у пацієнтів з порушенням функції печінки середньої ступені (клас В за класифікацією Чайлд-П'ю), які отримують селексипаг 1 раз на день, буде в 2 рази вище, ніж у здорових добровольців, які отримують селексипаг 2 рази на день. AUC активного метаболіту в рівноважному стані у пацієнтів, які отримують селексипаг 1 раз на день, повинна бути схожою з AUC у здорових добровольців, які отримують селексипаг 2 рази на день. Передбачувана AUC в рівноважному стані у пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкої ступені (клас С за класифікацією Чайлд-П'ю) є схожою з відзначеною у пацієнтів з порушенням функції печінки середньої ступені, які отримують селексипаг 1 раз на день.

Для дорослих:

Для дітей:

Тривале лікування легеневої артеріальної гіпертензії у дорослих пацієнтів (ЛАГ, група I, II–IV функціональний клас за класифікацією ВООЗ) для запобігання прогресуванню захворювання. Прогресування захворювання може включати смерть, госпіталізацію з приводу ЛАГ, початок в/в або п/к введення простаноїдів або інші випадки прогресування захворювання (зниження дистанції в тесті 6-хвилинної ходьби, асоційоване з погіршенням симптомів ЛАГ або необхідністю в додатковій ЛАГ-специфічній терапії).

Селексипаг ефективний у поєднанні з антагоністами ендотеліальних рецепторів та/або інгібіторами ФДЕ-5, або в складі потрійної терапії з антагоністами ендотеліальних рецепторів та інгібіторами ФДЕ-5, або в монотерапії.

Ефективність селексипагу доведена щодо ідіопатичної та спадкової ЛАГ, ЛАГ, асоційованої з захворюваннями сполучної тканини або компенсованим простим вродженим пороком серця.

- Підвищена чутливість до діючої та допоміжних речовин
- Тяжка ішемічна хвороба серця або нестабільна стенокардія
- Інфаркт міокарда, перенесений протягом попередніх 6 місяців
- Декомпенсована серцева недостатність при відсутності пильного спостереження лікаря
- Тяжкі порушення серцевого ритму
- Цереброваскулярні захворювання (наприклад, транзиторне порушення мозкового кровообігу, інсульт), перенесені протягом попередніх 3 місяців
- Вроджені або набуті вади серця з клінічно значущими порушеннями функції міокарда, не пов'язаними з ЛАГ
- Спільне застосування з потужними інгібіторами СYР2С8 
- Вагітність та період грудного вигодовування
- Дитячий вік до 18 років (ефективність та безпека не вивчені)

З обережністю:
У пацієнтів з артеріальною гіпотензією, у пацієнтів з венооклюзійною хворобою легень, у пацієнтів старше 75 років (обмежений досвід застосування), у пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкої ступені (клас С за класифікацією Чайлд-П'ю), у пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкої ступені (рСКФ < 30 мл/хв/1,73 м ), у пацієнтів з гіпертиреозом та у жінок дітородного віку.

Лікарський засіб має вазодилатуючі властивості, які можуть призводити до зниження тиску крові в судинах. До призначення слід ретельно оцінити, чи можуть певні патологічні стани у пацієнта погіршуватися внаслідок вазодилатуючих ефектів селексипагу (наприклад, у пацієнтів, які отримують антигіпертензивну терапію, пацієнтів з артеріальною гіпотензією в стані спокою, гіповолемією, тяжкою обструкцією вихідного відділу лівого шлуночка або вегетативною дисфункцією).

У деяких пацієнтів може спостерігатися гіпертиреоз. У разі появи ознак і симптомів гіпертиреозу рекомендовані відповідні дослідження функції щитовидної залози.

Повідомлялося про випадки набряку легень при застосуванні вазодилататорів (в основному похідних простацикліну) у пацієнтів з венооклюзійною хворобою легень. Отже, у разі появи ознак набряку легень у пацієнтів з ЛАГ, пацієнт повинен бути обстежений на предмет венооклюзійної хвороби легень. У разі підтвердження діагнозу, лікування повинно бути припинено.

Спільне застосування з помірними інгібіторами ізоферменту CYP2C8 (клопідогрелем, деферазироксом, теріфлуномідом) може призводити до збільшення AUC селексипагу та його активного метаболіту. Слід розглянути питання про корекцію дози у разі спільного призначення помірного інгібітора ізоферменту CYP2C8 або його відміни.

Досвід застосування у пацієнтів старше 75 років обмежений, у зв'язку з чим повинен призначатися з обережністю у даної групи пацієнтів.

Досвід застосування селексипагу у пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкої ступені (клас С за класифікацією Чайлд-П'ю) відсутній, у зв'язку з чим препарат не показаний для лікування даної групи пацієнтів. AUC діючої речовини та його активного метаболіту збільшується у пацієнтів з порушенням функції печінки середньої ступені (клас В за класифікацією Чайлд-П'ю). У пацієнтів з порушенням функції печінки середньої ступені повинен застосовуватися один раз на день.

Титрування дози у пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкої ступені (рСКФ <30 мл/хв/1.73 м2) повинно проводитися з обережністю. Досвід застосування у пацієнтів, які знаходяться на гемодіалізі, відсутній, у зв'язку з чим селексипаг не рекомендується застосовувати у даної групи пацієнтів.

Вплив на здатність до керування транспортними засобами та механізмами

У період лікування пацієнтам слід уникати водіння автотранспорту та іншої діяльності, що вимагає високої концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.

З боку системи кровотворення: часто - анемія, зниження гемоглобіну.

З боку ендокринної системи: часто - гіпертиреоз, зниження концентрації тиреотропного гормону (ТТГ) в крові.

З боку обміну речовин: часто - зниження апетиту, зниження ваги.

З боку ЦНС: дуже часто - головний біль.

З боку серцево-судинної системи: дуже часто - припливи крові до обличчя та верхньої половини тіла; часто - артеріальна гіпотензія; нечасто - синусова тахікардія.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто - назофарингіт (неінфекційної природи), часто - закладеність носа.

З боку травної системи: дуже часто - діарея, блювання, нудота; часто - біль у животі.

З боку шкіри та підшкірних тканин: часто - висип, кропив'янка, еритема.

З боку кістково-м'язової системи: дуже часто - біль у щелепі, міалгія, артралгія, біль у кінцівках.

Повідомлялося про окремі випадки передозування при прийомі до 3200 мкг селексипагу, наслідком якої була лише легка транзиторна нудота.

Лікування: у разі передозування показана відповідна підтримуюча терапія. Малоймовірно, що діаліз буде ефективним через високу зв'язок селексипагу та його активного метаболіту з білками плазми крові.

Інгібітори ізоферменту CYP2C8

Супутнє застосування гемфіброзилу, потужного інгібітора ізоферменту CYP2C8, два рази на день збільшує AUC селексипагу приблизно в два рази, тоді як AUC активного метаболіту, що надає основний фармакологічний ефект, збільшується приблизно в 11 разів. Спільне застосування з потужними інгібіторами ізоферменту CYP2C8 (гемфіброзилом) протипоказано.

Індуктори ізоферменту CYP2C8

Супутнє застосування рифампіцину, індуктора ізоферменту CYP2C8 (і ферментів групи УДФ-глюкуронозилтрансферази (UGT)), один раз на день не впливає на AUC, однак призводить до зниження AUC його активного метаболіту в 2 рази. Може знадобитися корекція дози у разі спільного застосування з індукторами ізоферменту CYP2C8 (рифампіцином, карбамазепіном, фенітоїном).

ЛАГ-специфічна терапія

У комбінації з антагоністами рецепторів ендотеліну та інгібіторами ФДЕ5 призводить до зниження AUC активного метаболіту селексипагу на 30%.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 200 мкг і 800 мкг.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 200 мкг
По 10 таблеток у блістері з поліамід/алюміній/ПЕ високої щільності/ПЕ з осушувачем/ ПЕ високої щільності, запаяному алюмінієвою фольгою.
По 6 блістерів з інструкцією по медичному застосуванню в картонній пачці з контролем першого відкриття.
По 14 блістерів з інструкцією по медичному застосуванню в картонній пачці з контролем першого відкриття (упаковка для титрування дози).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 800 мкг
По 10 таблеток у блістері з поліамід/алюміній/ПЕ високої щільності/ПЕ з осушувачем/ ПЕ високої щільності, запаяному алюмінієвою фольгою.
По 6 блістерів з інструкцією по медичному застосуванню в картонній пачці з контролем першого відкриття.