Селексипаг

Простацикліноміметичний, вазодилатуючий, знижуючий легеневий судинний опір.

Електрофізіологія серця
Застосування повторних доз 800 і 1600 мкг селексипагу 2 рази на день не впливало на серцеву реполяризацію (інтервал QTc) або проведення (інтервали PR і QRS) і викликало помірне підвищення ЧСС.

Фактори згортання крові
Спостерігалося незначне зниження рівня фактора Віллебранда в плазмі крові; рівень фактора Віллебранда при цьому залишався вище НГН.

Легенева гемодинаміка
При спільному застосуванні селексипагу в індивідуально переносимій дозі з антагоністами ендотелінових рецепторів та/або інгібіторами ФДЕ-5 у пацієнтів з ЛАГ (II–III функціональні класи за класифікацією ВООЗ) достовірно знижувався легеневий судинний опір і підвищувався серцевий індекс.

Фармакокінетика селексипагу та його активного метаболіту після застосування одноразової та повторних доз була пропорційною в діапазоні доз до 800 мкг для одноразової дози і до 1800 мкг 2 рази на день для повторних доз. Після застосування повторних доз рівноважні стани селексипагу та активного метаболіту досягаються протягом 3 днів. Кумуляція селексипагу або активного метаболіту в плазмі крові після застосування повторних доз не спостерігалася.

У здорових добровольців варіабельність ступеня впливу (AUC) між індивідуумами в рівноважному стані становила 43 і 39% для селексипагу та активного метаболіту відповідно. Індивідуальна варіабельність AUC становила 24 і 19% для селексипагу та активного метаболіту відповідно.

AUC селексипагу та його активного метаболіту в рівноважному стані у пацієнтів з ЛАГ і здорових добровольців була схожою. Фармакокінетика селексипагу та його активного метаболіту у пацієнтів з ЛАГ не залежала від тяжкості захворювання і не змінювалася з плином часу.

Абсорбція
Селексипаг швидко абсорбується і гідролізується карбоксилестеразами до його активного метаболіту. Tmax селексипагу та його активного метаболіту в плазмі крові після перорального застосування становить 1–3 і 3–4 год відповідно.
Абсолютна біодоступність селексипагу у людини становить близько 49%. Найбільш ймовірно, це є наслідком ефекту першого проходження селексипагу через печінку, оскільки концентрація його активного метаболіту в плазмі крові схожа після перорального та в/в введення.
AUC селексипагу після прийому одноразової дози 400 мкг під час їжі збільшується на 10% у представників європеоїдної раси і знижується на 15% у представників японської нації, в той час як ступінь впливу активного метаболіту знижується на 27% (у представників європеоїдної раси) і 12% (у представників японської нації). Небажані явища спостерігаються частіше при прийомі препарату натщесерце порівняно з застосуванням під час їжі.

Розподіл
Селексипаг та його активний метаболіт у високій мірі зв'язуються з білками плазми крові (приблизно 99% в сумі і в рівній мірі з альбуміном і альфа1-кислим глікопротеїном). Vss селексипагу становить 11,7 л.

Біотрансформація
Селексипаг гідролізується в активний метаболіт карбоксилестеразами в печінці і в кишечнику. Окислювальний метаболізм, катализований в основному ізоферментом CYP2C8 і в меншій мірі ізоферментом CYP3A4, призводить до утворення гідроксильованих і деалкілірованих продуктів. Ізоферменти UGT1А3 і UGT2B7 залучені в кон'югацію активного метаболіту з глюкуроновою кислотою. За винятком активного метаболіту, концентрація кожного метаболіту в плазмі крові не перевищує 3% від загального вмісту похідних селексипагу. У здорових добровольців і пацієнтів з ЛАГ після перорального прийому AUC активного метаболіту в рівноважному стані приблизно в 3–4 рази вища порівняно з незміненим селексипагом.

Виведення
Виведення селексипагу здійснюється переважно через метаболізм із середнім кінцевим T1/2 0,8–2,5 год. T1/2 активного метаболіту становить 6,2–13,5 год. Загальний кліренс селексипагу становить 17,9 л/год. Повне виведення спостерігається через 5 днів після прийому і здійснюється переважно через кишечник (93% від прийнятої дози) порівняно з виведенням через нирки (12%).

Особливі групи пацієнтів

Не виявлено клінічно значущого впливу статі, раси, віку або маси тіла на фармакокінетику селексипагу та його активного метаболіту у пацієнтів з ЛАГ.

Порушення функції нирок. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (розрахункова СКФ <30 мл/хв/1,73 м2) спостерігається збільшення AUC селексипагу та його активного метаболіту в 1,4–1,7 рази.

Порушення функції печінки. У пацієнтів з порушенням функції печінки легкої (клас А за класифікацією Чайлд-П'ю) і середньої (клас В за класифікацією Чайлд-П'ю) ступеня AUC селексипагу в 2 і 4 рази вища відповідно порівняно зі здоровими добровольцями. AUC активного метаболіту залишається практично незмінною у пацієнтів з порушенням функції печінки легкої ступені і збільшується в 2 рази у пацієнтів з порушенням функції печінки середньої ступені. Тільки два пацієнти з порушенням функції печінки тяжкої ступені (клас С за класифікацією Чайлд-П'ю) приймали селексипаг. AUC селексипагу та його активного метаболіту у цих пацієнтів була схожою з такою у пацієнтів з порушенням функції печінки середньої ступені (клас В за класифікацією Чайлд-П'ю).

На підставі даних моделювання передбачається, що AUC в рівноважному стані у пацієнтів з порушенням функції печінки середньої ступені (клас В за класифікацією Чайлд-П'ю), які отримують селексипаг 1 раз на день, буде в 2 рази вища, ніж у здорових добровольців, які отримують селексипаг 2 рази на день. AUC активного метаболіту в рівноважному стані у пацієнтів, які отримують селексипаг 1 раз на день, повинна бути схожою з AUC у здорових добровольців, які отримують селексипаг 2 рази на день. Передбачувана AUC в рівноважному стані у пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкої ступені (клас С за класифікацією Чайлд-П'ю) є схожою з відзначеною у пацієнтів з порушенням функції печінки середньої ступені, які отримують селексипаг 1 раз на день.

Для дорослих:

- Застосовується для лікування легеневої артеріальної гіпертензії у дорослих пацієнтів (ЛАГ, група I, II-IV функціональний клас за класифікацією ВООЗ) для запобігання прогресуванню захворювання. Прогресування захворювання може включати смерть, госпіталізацію з приводу ЛАГ, початок в/в або п/к введення простаноїдів або інші випадки прогресування захворювання (зниження дистанції в тесті 6-хвилинної ходьби, асоційоване з погіршенням симптомів ЛАГ або необхідністю в додатковій ЛАГ-специфічній терапії).

- У комбінації з АРЕ та/або іФДЕ-5 або в складі потрійної терапії АРЕ та іФДЕ-5, або в монотерапії.

Підвищена чутливість, тяжка ішемічна хвороба серця або нестабільна стенокардія, інфаркт міокарда, перенесений протягом попередніх 6 місяців, декомпенсована серцева недостатність при відсутності пильного спостереження лікаря, тяжкі порушення серцевого ритму, цереброваскулярні захворювання (наприклад, транзиторне порушення мозкового кровообігу, інсульт), перенесені протягом попередніх 3 місяців, вроджені або набуті вади серця з клінічно значущими порушеннями функції міокарда, не пов'язаними з легеневою артеріальною гіпертензією, спільне застосування з потужними інгібіторами CYP2C8 (наприклад, гемфіброзилом), вагітність і період грудного вигодовування, дитячий вік до 18 років.

З обережністю

У пацієнтів з артеріальною гіпотензією, у пацієнтів з венооклюзійною хворобою легень, при спільному застосуванні з помірними інгібіторами ізоферменту CYP2C8 (наприклад, клопідогрелем, деферазироксом, теріфлуномідом), у пацієнтів старше 75 років, у пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкої ступені (клас С за класифікацією Чайлд-П'ю), у пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкої ступені (рСКФ

Лікарський засіб має вазодилатуючі властивості, які можуть призводити до зниження тиску крові в судинах. До призначення слід ретельно оцінити, чи можуть певні патологічні стани у пацієнта погіршуватися внаслідок вазодилатуючих ефектів селексипагу (наприклад, у пацієнтів, які отримують антигіпертензивну терапію, пацієнтів з артеріальною гіпотензією в стані спокою, гіповолемією, тяжкою обструкцією вихідного відділу лівого шлуночка або вегетативною дисфункцією).

У деяких пацієнтів може спостерігатися гіпертиреоз. У разі появи ознак і симптомів гіпертиреозу рекомендовані відповідні дослідження функції щитовидної залози.

Повідомлялося про випадки набряку легень при застосуванні вазодилататорів (в основному похідних простацикліну) у пацієнтів з венооклюзійною хворобою легень. Отже, у разі появи ознак набряку легень у пацієнтів з ЛАГ, пацієнт повинен бути обстежений на предмет венооклюзійної хвороби легень. У разі підтвердження діагнозу, лікування повинно бути припинено.

Спільне застосування з помірними інгібіторами ізоферменту CYP2C8 (клопідогрелем, деферазироксом, теріфлуномідом) може призводити до збільшення AUC селексипагу та його активного метаболіту. Слід розглянути питання про корекцію дози у разі спільного призначення помірного інгібітора ізоферменту CYP2C8 або його відміни.

Досвід застосування у пацієнтів старше 75 років обмежений, у зв'язку з чим повинен призначатися з обережністю у даної групи пацієнтів.

Досвід застосування селексипагу у пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкої ступені (клас С за класифікацією Чайлд-П'ю) відсутній, у зв'язку з чим препарат не показаний для лікування даної групи пацієнтів. AUC діючої речовини та його активного метаболіту збільшується у пацієнтів з порушенням функції печінки середньої ступені (клас В за класифікацією Чайлд-П'ю). У пацієнтів з порушенням функції печінки середньої ступені повинен застосовуватися один раз на день.

Титрування дози у пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкої ступені (рСКФ <30 мл/хв/1.73 м2) повинно проводитися з обережністю. Досвід застосування у пацієнтів, які знаходяться на гемодіалізі, відсутній, у зв'язку з чим селексипаг не рекомендується застосовувати у даної групи пацієнтів.

Вплив на здатність до керування транспортними засобами та механізмами

У період лікування пацієнтам слід уникати водіння автотранспорту та іншої діяльності, що вимагає високої концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.

• З боку системи кровотворення: часто - анемія, зниження гемоглобіну.
• З боку ендокринної системи: часто - гіпертиреоз, зниження концентрації тиреотропного гормону (ТТГ) в крові.
• З боку обміну речовин: часто - зниження апетиту, зниження ваги.
• З боку ЦНС: дуже часто - головний біль.
• З боку серцево-судинної системи: дуже часто - припливи крові до обличчя та верхньої половини тіла; часто - артеріальна гіпотензія; нечасто - синусова тахікардія.
• З боку дихальної системи, органів грудної клітини та середостіння: дуже часто - назофарингіт (неінфекційної природи), часто - закладеність носа.
• З боку травної системи: дуже часто - діарея, блювання, нудота; часто - біль у животі
• З боку шкіри та підшкірних тканин: часто - висип, кропив'янка, еритема.
• З боку кістково-м'язової системи: дуже часто - біль у щелепі, міалгія, артралгія, біль у кінцівках.

Повідомлялося про окремі випадки передозування при прийомі до 3200 мкг селексипагу, наслідком якої була лише легка транзиторна нудота.

Лікування: у разі передозування показана відповідна підтримуюча терапія. Малоймовірно, що діаліз буде ефективним через високу зв'язок селексипагу та його активного метаболіту з білками плазми крові.

Інгібітори ізоферменту CYP2C8

Супутнє застосування гемфіброзилу, потужного інгібітора ізоферменту CYP2C8, два рази на день збільшує AUC селексипагу приблизно в два рази, в той час як AUC активного метаболіту, що надає основний фармакологічний ефект, збільшується приблизно в 11 разів. Спільне застосування з потужними інгібіторами ізоферменту CYP2C8 (гемфіброзилом) протипоказано.

Індуктори ізоферменту CYP2C8

Супутнє застосування рифампіцину, індуктора ізоферменту CYP2C8 (і ферментів групи УДФ-глюкуронозилтрансферази (UGT)), один раз на день не впливає на AUC, однак призводить до зниження AUC його активного метаболіту в 2 рази. Може знадобитися корекція дози у разі спільного застосування з індукторами ізоферменту CYP2C8 (рифампіцином, карбамазепіном, фенітоїном).

ЛАГ-специфічна терапія

У комбінації з антагоністами рецепторів ендотеліну та інгібіторами ФДЕ5 призводить до зниження AUC активного метаболіту селексипагу на 30%.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 200 мкг і 800 мкг.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 200 мкг
По 10 таблеток у блістері з поліамід/алюміній/ПЕ високої щільності/ПЕ з осушувачем/ ПЕ високої щільності, запаяному алюмінієвою фольгою.
По 6 блістерів з інструкцією з медичного застосування в картонній пачці з контролем першого відкриття.
По 14 блістерів з інструкцією з медичного застосування в картонній пачці з контролем першого відкриття (упаковка для титрування дози).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 800 мкг
По 10 таблеток у блістері з поліамід/алюміній/ПЕ високої щільності/ПЕ з осушувачем/ ПЕ високої щільності, запаяному алюмінієвою фольгою.
По 6 блістерів з інструкцією з медичного застосування в картонній пачці з контролем першого відкриття.