Бікситор
Bixitor
АТХ код:
Аналоги (дженерики, синоніми)
Костарокс, Риксія, Еторикоксиб, Аркоксія, Аторика, Долококс, Етарія, Еторелекс, Еторіакс, Рікотиб
Діюча речовина
Фармакологічна група
З тієї ж фармакологічної групи
Рецепт латинською
Rp.: "Bixitor" 60 mg
D.t.d. № 14 in tab.
S. Внутрішньо, по 1 таблетці 1 раз на день, незалежно від прийому їжі
D.t.d. № 14 in tab.
S. Внутрішньо, по 1 таблетці 1 раз на день, незалежно від прийому їжі
Фармакологічні властивості
Анальгезуюча, жарознижувальна, протизапальна.
Фармакодинаміка
Механізм дії
Еторикоксиб при пероральному прийомі в терапевтичних концентраціях є селективним інгібітором ЦОГ-2. У клінічних фармакологічних дослідженнях еторикоксиб дозозалежно інгібував ЦОГ-2, не впливаючи на ЦОГ-1 при застосуванні в добовій дозі до 150 мг. Препарат не інгібує синтез простагландинів у слизовій оболонці шлунка і не впливає на функцію тромбоцитів. Циклооксигеназа відповідає за утворення простагландинів. Виділено дві ізоформи циклооксигенази - ЦОГ-1 і ЦОГ-2. ЦОГ-2 є ізоферментом, який індукується під дією різних провоспалювальних медіаторів і розглядається як основний фермент, що відповідає за синтез простаноїдних медіаторів болю, запалення і лихоманки. ЦОГ-2 бере участь у процесах овуляції, імплантації і закриття артеріального протоку, регуляції функції нирок і ЦНС (індукція лихоманки, відчуття болю, когнітивна функція), а також може грати певну роль у процесі загоєння виразок. ЦОГ-2 була виявлена в тканинах, що оточують виразки шлунка у людини, але її значення для загоєння виразки не встановлено.
Ефективність
У пацієнтів з остеоартрозом (ОА) еторикоксиб при застосуванні в дозі 60 мг 1 раз/добу забезпечував достовірне зменшення болю і поліпшення оцінки свого стану пацієнтами. Ці сприятливі ефекти спостерігалися вже на другий день лікування і зберігалися протягом 52 тижнів. Дослідження еторикоксибу при застосуванні в дозі 30 мг 1 раз/добу (з використанням схожих методів оцінки) продемонстрували ефективність порівняно з плацебо протягом періоду лікування тривалістю 12 тижнів. У дослідженні, проведеному з метою визначення оптимальної дози, еторикоксиб при застосуванні в дозі 60 мг продемонстрував достовірно більш виражене поліпшення, ніж у дозі 30 мг, для всіх трьох первинних кінцевих точок через 6 тижнів лікування. Доза 30 мг не вивчалася при остеоартрозі суглобів кистей рук.
У пацієнтів з ревматоїдним артритом (РА) еторикоксиб при застосуванні в дозі 90 мг 1 раз/добу забезпечував достовірне зменшення болю і запалення і поліпшення рухливості. Ці сприятливі ефекти зберігалися протягом періоду лікування тривалістю 12 тижнів.
У пацієнтів з гострим подагричним артритом еторикоксиб при застосуванні в дозі 120 мг 1 раз/добу протягом усього періоду лікування тривалістю 8 днів зменшував помірний і сильний біль у суглобах і запалення. Ефективність була порівнянна з ефективністю індометацину при застосуванні його в дозі 50 мг 3 рази/добу. Зменшення болю відзначалося вже через 4 год після початку лікування.
У пацієнтів з анкілозуючим спондилітом еторикоксиб при застосуванні в дозі 90 мг 1 раз/добу забезпечував достовірне зменшення болю в спині, запалення, ригідності, а також поліпшення функцій. Клінічна ефективність еторикоксибу спостерігалася вже на другий день лікування і зберігалася протягом усього періоду лікування тривалістю 52 тижні.
У клінічному дослідженні з вивчення болю після стоматологічних операцій еторикоксиб у дозі 90 мг призначали 1 раз/добу протягом трьох днів. У підгрупі пацієнтів з помірним болем (при вихідній оцінці) еторикоксиб при застосуванні в дозі 90 мг мав такий же знеболювальний ефект, як і ібупрофен у дозі 600 мг (16.11 у порівнянні з 16.39; Р=0.722), і перевершував за ефективністю комбінацію парацетамол/кодеїн у дозі 600 мг/60 мг (11.00, Р<0.001) і плацебо (6.84, Р<0.001) згідно з загальною оцінкою зменшення болю протягом перших 6 год (TOPAR6). Частка пацієнтів, яким знадобилися знеболювальні препарати швидкої дії протягом перших 24 год після прийому досліджуваних препаратів, склала 40.8% при застосуванні еторикоксибу в дозі 90 мг, 25.5% при застосуванні ібупрофену в дозі 600 мг кожні 6 год і 46.7% при застосуванні комбінації парацетамол/кодеїн у дозі 600 мг/60 мг кожні 6 год у порівнянні з 76.2% у групі плацебо. У цьому дослідженні медіана початку дії (відчутне зменшення болю) при застосуванні еторикоксибу в дозі 90 мг склала 28 хв після прийому препарату.
Еторикоксиб при пероральному прийомі в терапевтичних концентраціях є селективним інгібітором ЦОГ-2. У клінічних фармакологічних дослідженнях еторикоксиб дозозалежно інгібував ЦОГ-2, не впливаючи на ЦОГ-1 при застосуванні в добовій дозі до 150 мг. Препарат не інгібує синтез простагландинів у слизовій оболонці шлунка і не впливає на функцію тромбоцитів. Циклооксигеназа відповідає за утворення простагландинів. Виділено дві ізоформи циклооксигенази - ЦОГ-1 і ЦОГ-2. ЦОГ-2 є ізоферментом, який індукується під дією різних провоспалювальних медіаторів і розглядається як основний фермент, що відповідає за синтез простаноїдних медіаторів болю, запалення і лихоманки. ЦОГ-2 бере участь у процесах овуляції, імплантації і закриття артеріального протоку, регуляції функції нирок і ЦНС (індукція лихоманки, відчуття болю, когнітивна функція), а також може грати певну роль у процесі загоєння виразок. ЦОГ-2 була виявлена в тканинах, що оточують виразки шлунка у людини, але її значення для загоєння виразки не встановлено.
Ефективність
У пацієнтів з остеоартрозом (ОА) еторикоксиб при застосуванні в дозі 60 мг 1 раз/добу забезпечував достовірне зменшення болю і поліпшення оцінки свого стану пацієнтами. Ці сприятливі ефекти спостерігалися вже на другий день лікування і зберігалися протягом 52 тижнів. Дослідження еторикоксибу при застосуванні в дозі 30 мг 1 раз/добу (з використанням схожих методів оцінки) продемонстрували ефективність порівняно з плацебо протягом періоду лікування тривалістю 12 тижнів. У дослідженні, проведеному з метою визначення оптимальної дози, еторикоксиб при застосуванні в дозі 60 мг продемонстрував достовірно більш виражене поліпшення, ніж у дозі 30 мг, для всіх трьох первинних кінцевих точок через 6 тижнів лікування. Доза 30 мг не вивчалася при остеоартрозі суглобів кистей рук.
У пацієнтів з ревматоїдним артритом (РА) еторикоксиб при застосуванні в дозі 90 мг 1 раз/добу забезпечував достовірне зменшення болю і запалення і поліпшення рухливості. Ці сприятливі ефекти зберігалися протягом періоду лікування тривалістю 12 тижнів.
У пацієнтів з гострим подагричним артритом еторикоксиб при застосуванні в дозі 120 мг 1 раз/добу протягом усього періоду лікування тривалістю 8 днів зменшував помірний і сильний біль у суглобах і запалення. Ефективність була порівнянна з ефективністю індометацину при застосуванні його в дозі 50 мг 3 рази/добу. Зменшення болю відзначалося вже через 4 год після початку лікування.
У пацієнтів з анкілозуючим спондилітом еторикоксиб при застосуванні в дозі 90 мг 1 раз/добу забезпечував достовірне зменшення болю в спині, запалення, ригідності, а також поліпшення функцій. Клінічна ефективність еторикоксибу спостерігалася вже на другий день лікування і зберігалася протягом усього періоду лікування тривалістю 52 тижні.
У клінічному дослідженні з вивчення болю після стоматологічних операцій еторикоксиб у дозі 90 мг призначали 1 раз/добу протягом трьох днів. У підгрупі пацієнтів з помірним болем (при вихідній оцінці) еторикоксиб при застосуванні в дозі 90 мг мав такий же знеболювальний ефект, як і ібупрофен у дозі 600 мг (16.11 у порівнянні з 16.39; Р=0.722), і перевершував за ефективністю комбінацію парацетамол/кодеїн у дозі 600 мг/60 мг (11.00, Р<0.001) і плацебо (6.84, Р<0.001) згідно з загальною оцінкою зменшення болю протягом перших 6 год (TOPAR6). Частка пацієнтів, яким знадобилися знеболювальні препарати швидкої дії протягом перших 24 год після прийому досліджуваних препаратів, склала 40.8% при застосуванні еторикоксибу в дозі 90 мг, 25.5% при застосуванні ібупрофену в дозі 600 мг кожні 6 год і 46.7% при застосуванні комбінації парацетамол/кодеїн у дозі 600 мг/60 мг кожні 6 год у порівнянні з 76.2% у групі плацебо. У цьому дослідженні медіана початку дії (відчутне зменшення болю) при застосуванні еторикоксибу в дозі 90 мг склала 28 хв після прийому препарату.
Фармакокінетика
Всмоктування
Еторикоксиб швидко всмоктується при прийомі внутрішньо. Абсолютна біодоступність при прийомі внутрішньо становить близько 100%. При застосуванні препарату у дорослих натщесерце в дозі 120 мг 1 раз/добу до досягнення рівноважного стану Cmax становить 3.6 мкг/мл. Tmax у плазмі крові - 1 год після прийому препарату. Середня геометрична AUC0-24 - 37.8 мкг×год/мл. Фармакокінетика еторикоксибу в межах терапевтичних доз має лінійний характер.
При прийомі еторикоксибу в дозі 120 мг під час їжі (їжа з високим вмістом жирів) не спостерігалося клінічно значущого впливу на ступінь абсорбції. Швидкість абсорбції змінювалася, що призводило до зниження Cmax на 36% і збільшення Tmax на 2 год. Ці результати не вважаються клінічно значущими. У клінічних дослідженнях еторикоксиб застосовувався незалежно від прийому їжі.
Розподіл
Еторикоксиб приблизно на 92% зв'язується з білками плазми крові у людини при концентраціях 0.05-5 мкг/мл. Vd у рівноважному стані становить близько 120 л.
Еторикоксиб проникає через плацентарний бар'єр і ГЕБ.
Метаболізм
Еторикоксиб інтенсивно метаболізується. Менше 1% еторикоксибу виводиться нирками в незміненому вигляді. Основний шлях метаболізму - утворення 6'-гідроксиметилеторикоксибу, катализоване ферментами системи цитохромів. Ізофермент CYP3A4 сприяє метаболізму еторикоксибу in vivo. Дослідження in vitro вказують, що ізоферменти CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 і CYP2C19 також можуть катализувати основний шлях метаболізму, але їх кількісний вплив in vivo не вивчався.
У людини виявлено 5 метаболітів еторикоксибу. Основним метаболітом є 6'-карбоксиацетилеторикоксиб, що утворюється при додатковому окисленні 6'-гідроксиметилеторикоксибу. Ці основні метаболіти не мають помітної активності, або є слабкими інгібіторами ЦОГ-2. Жоден з цих метаболітів не інгібує ЦОГ-1.
Виведення
При одноразовому в/в введенні здоровим добровольцям міченого радіоактивного еторикоксибу в дозі 25 мг 70% еторикоксибу виводилося через нирки, 20% - через кишечник, переважно у вигляді метаболітів. Менше 2% виявлялося в незміненому вигляді. Виведення еторикоксибу відбувається в основному шляхом метаболізму з подальшим виведенням через нирки.
Css досягається при щоденному прийомі 120 мг еторикоксибу через 7 діб з коефіцієнтом кумуляції близько 2, що відповідає Т1/2 близько 22 год. Плазмовий кліренс після в/в введення 25 мг становить приблизно 50 мл/хв.
Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів
Пацієнти похилого віку. Фармакокінетика у пацієнтів похилого віку (65 років і старше) співставна з фармакокінетикою у молодих.
Стать. Фармакокінетика еторикоксибу схожа у чоловіків і жінок.
Порушення функції печінки. У пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого ступеня (5-6 балів за шкалою Чайлд-П'ю) прийом еторикоксибу в дозі 60 мг 1 раз/добу супроводжувався збільшенням показника AUC на 16% порівняно зі здоровими особами, які приймали препарат у тій же дозі. У пацієнтів з порушеннями функції печінки середнього ступеня (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю), які приймали еторикоксиб у дозі 60 мг через день, середнє значення AUC було таким же, як у здорових осіб, які приймали еторикоксиб щоденно у тій же дозі. Еторикоксиб у дозі 30 мг 1 раз/добу не вивчався у цій популяції. Дані клінічних і фармакокінетичних досліджень у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (≥10 балів за шкалою Чайлд-П'ю) відсутні.
Порушення функції нирок. Фармакокінетичні показники одноразового застосування еторикоксибу в дозі 120 мг у пацієнтів з порушеннями функції нирок середнього і тяжкого ступеня і з термінальною стадією хронічної ниркової недостатності (ХНН), які перебувають на гемодіалізі, не відрізнялися суттєво від показників у здорових осіб. Гемодіаліз незначно впливав на виведення (кліренс діалізу - близько 50 мл/хв).
Пацієнти дитячого віку. Фармакокінетичні параметри еторикоксибу у дітей до 12 років не вивчалися. У фармакокінетичному дослідженні (n=16), проведеному у підлітків віком від 12 до 17 років, фармакокінетика у підлітків з масою тіла від 40 до 60 кг при прийомі еторикоксибу в дозі 60 мг 1 раз/добу і у підлітків з масою тіла понад 60 кг при прийомі еторикоксибу в дозі 90 мг 1 раз/добу була аналогічна фармакокінетиці у дорослих при прийомі еторикоксибу в дозі 90 мг 1 раз/добу. Безпека і ефективність еторикоксибу у дітей не встановлена
Еторикоксиб швидко всмоктується при прийомі внутрішньо. Абсолютна біодоступність при прийомі внутрішньо становить близько 100%. При застосуванні препарату у дорослих натщесерце в дозі 120 мг 1 раз/добу до досягнення рівноважного стану Cmax становить 3.6 мкг/мл. Tmax у плазмі крові - 1 год після прийому препарату. Середня геометрична AUC0-24 - 37.8 мкг×год/мл. Фармакокінетика еторикоксибу в межах терапевтичних доз має лінійний характер.
При прийомі еторикоксибу в дозі 120 мг під час їжі (їжа з високим вмістом жирів) не спостерігалося клінічно значущого впливу на ступінь абсорбції. Швидкість абсорбції змінювалася, що призводило до зниження Cmax на 36% і збільшення Tmax на 2 год. Ці результати не вважаються клінічно значущими. У клінічних дослідженнях еторикоксиб застосовувався незалежно від прийому їжі.
Розподіл
Еторикоксиб приблизно на 92% зв'язується з білками плазми крові у людини при концентраціях 0.05-5 мкг/мл. Vd у рівноважному стані становить близько 120 л.
Еторикоксиб проникає через плацентарний бар'єр і ГЕБ.
Метаболізм
Еторикоксиб інтенсивно метаболізується. Менше 1% еторикоксибу виводиться нирками в незміненому вигляді. Основний шлях метаболізму - утворення 6'-гідроксиметилеторикоксибу, катализоване ферментами системи цитохромів. Ізофермент CYP3A4 сприяє метаболізму еторикоксибу in vivo. Дослідження in vitro вказують, що ізоферменти CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 і CYP2C19 також можуть катализувати основний шлях метаболізму, але їх кількісний вплив in vivo не вивчався.
У людини виявлено 5 метаболітів еторикоксибу. Основним метаболітом є 6'-карбоксиацетилеторикоксиб, що утворюється при додатковому окисленні 6'-гідроксиметилеторикоксибу. Ці основні метаболіти не мають помітної активності, або є слабкими інгібіторами ЦОГ-2. Жоден з цих метаболітів не інгібує ЦОГ-1.
Виведення
При одноразовому в/в введенні здоровим добровольцям міченого радіоактивного еторикоксибу в дозі 25 мг 70% еторикоксибу виводилося через нирки, 20% - через кишечник, переважно у вигляді метаболітів. Менше 2% виявлялося в незміненому вигляді. Виведення еторикоксибу відбувається в основному шляхом метаболізму з подальшим виведенням через нирки.
Css досягається при щоденному прийомі 120 мг еторикоксибу через 7 діб з коефіцієнтом кумуляції близько 2, що відповідає Т1/2 близько 22 год. Плазмовий кліренс після в/в введення 25 мг становить приблизно 50 мл/хв.
Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів
Пацієнти похилого віку. Фармакокінетика у пацієнтів похилого віку (65 років і старше) співставна з фармакокінетикою у молодих.
Стать. Фармакокінетика еторикоксибу схожа у чоловіків і жінок.
Порушення функції печінки. У пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого ступеня (5-6 балів за шкалою Чайлд-П'ю) прийом еторикоксибу в дозі 60 мг 1 раз/добу супроводжувався збільшенням показника AUC на 16% порівняно зі здоровими особами, які приймали препарат у тій же дозі. У пацієнтів з порушеннями функції печінки середнього ступеня (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю), які приймали еторикоксиб у дозі 60 мг через день, середнє значення AUC було таким же, як у здорових осіб, які приймали еторикоксиб щоденно у тій же дозі. Еторикоксиб у дозі 30 мг 1 раз/добу не вивчався у цій популяції. Дані клінічних і фармакокінетичних досліджень у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (≥10 балів за шкалою Чайлд-П'ю) відсутні.
Порушення функції нирок. Фармакокінетичні показники одноразового застосування еторикоксибу в дозі 120 мг у пацієнтів з порушеннями функції нирок середнього і тяжкого ступеня і з термінальною стадією хронічної ниркової недостатності (ХНН), які перебувають на гемодіалізі, не відрізнялися суттєво від показників у здорових осіб. Гемодіаліз незначно впливав на виведення (кліренс діалізу - близько 50 мл/хв).
Пацієнти дитячого віку. Фармакокінетичні параметри еторикоксибу у дітей до 12 років не вивчалися. У фармакокінетичному дослідженні (n=16), проведеному у підлітків віком від 12 до 17 років, фармакокінетика у підлітків з масою тіла від 40 до 60 кг при прийомі еторикоксибу в дозі 60 мг 1 раз/добу і у підлітків з масою тіла понад 60 кг при прийомі еторикоксибу в дозі 90 мг 1 раз/добу була аналогічна фармакокінетиці у дорослих при прийомі еторикоксибу в дозі 90 мг 1 раз/добу. Безпека і ефективність еторикоксибу у дітей не встановлена
Спосіб застосування
Для дорослих:
Внутрішньо, незалежно від прийому їжі, запиваючи невеликою кількістю води.
Препарат Бікситор слід застосовувати в мінімальній ефективній дозі мінімально можливим коротким курсом.
Остеоартроз. Рекомендована доза становить 30 або 60 мг/добу.
Ревматоїдний артрит і анкілозуючий спондиліт. Рекомендована доза становить 90 мг/добу. При станах, що супроводжуються гострим болем, препарат Бікситор слід застосовувати тільки в гострий симптоматичний період.
Гострий подагричний артрит. Рекомендована в гострому періоді доза становить 120 мг/добу. Тривалість використання препарату в дозі 120 мг становить не більше 8 днів.
Гострий біль після стоматологічних операцій. Рекомендована доза становить 90 мг/добу. При лікуванні гострого болю після стоматологічних операцій препарат Бікситор слід застосовувати тільки в гострий період не більше 3 днів.
Дози, що перевищують рекомендовані для кожного показання, або не мають додаткової ефективності, або не вивчалися. Таким чином, добова доза при остеоартрозі не повинна перевищувати 60 мг, ревматоїдному артриті і анкілозуючому спондиліті — 90 мг, гострому подагричному артриті — 120 мг на період не більше 8 днів, для купірування болю після стоматологічних операцій — 90 мг на період не більше 3 днів.
Препарат Бікситор слід застосовувати в мінімальній ефективній дозі мінімально можливим коротким курсом.
Остеоартроз. Рекомендована доза становить 30 або 60 мг/добу.
Ревматоїдний артрит і анкілозуючий спондиліт. Рекомендована доза становить 90 мг/добу. При станах, що супроводжуються гострим болем, препарат Бікситор слід застосовувати тільки в гострий симптоматичний період.
Гострий подагричний артрит. Рекомендована в гострому періоді доза становить 120 мг/добу. Тривалість використання препарату в дозі 120 мг становить не більше 8 днів.
Гострий біль після стоматологічних операцій. Рекомендована доза становить 90 мг/добу. При лікуванні гострого болю після стоматологічних операцій препарат Бікситор слід застосовувати тільки в гострий період не більше 3 днів.
Дози, що перевищують рекомендовані для кожного показання, або не мають додаткової ефективності, або не вивчалися. Таким чином, добова доза при остеоартрозі не повинна перевищувати 60 мг, ревматоїдному артриті і анкілозуючому спондиліті — 90 мг, гострому подагричному артриті — 120 мг на період не більше 8 днів, для купірування болю після стоматологічних операцій — 90 мг на період не більше 3 днів.
Показання
- симптоматична терапія остеоартрозу, ревматоїдного артриту, анкілозуючого спондиліту, болю і запалення, пов'язаних з гострим подагричним артритом;
- короткострокова терапія помірного гострого болю після стоматологічних операцій.
Протипоказання
- підвищена чутливість до будь-якого компонента використовуваного препарату;
- виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки в фазі загострення, активна шлунково-кишкова кровотеча;
- повне або неповне поєднання бронхіальної астми, гострого риніту, рецидивуючого поліпозу носа і навколоносових пазух і непереносимості ацетилсаліцилової кислоти або інших НПЗП (в т.ч. в анамнезі);
- тяжкі порушення функції печінки (сироватковий альбумін
Особливі вказівки
Вплив на ШКТ
Відзначені випадки ускладнень з боку верхніх відділів ШКТ (перфорації, виразки або кровотечі), іноді з летальним наслідком, у пацієнтів, які отримували еторикоксиб. Рекомендується дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів з високим ризиком розвитку ускладнень з боку ШКТ при застосуванні НПЗП, зокрема у пацієнтів похилого віку, пацієнтів, які одночасно застосовують інші НПЗП, в т.ч. ацетилсаліцилову кислоту, а також у пацієнтів з такими захворюваннями ШКТ в анамнезі, як виразка або шлунково-кишкова кровотеча.
Існує додатковий ризик розвитку небажаних реакцій з боку ШКТ (шлунково-кишкові виразки або інші ускладнення з боку ШКТ) при одночасному застосуванні еторикоксибу і ацетилсаліцилової кислоти (навіть у низьких дозах). У довгострокових клінічних дослідженнях не спостерігалося достовірних відмінностей щодо безпеки для ШКТ при застосуванні селективних інгібіторів ЦОГ-2 в комбінації з ацетилсаліциловою кислотою в порівнянні з застосуванням НПЗП в комбінації з ацетилсаліциловою кислотою.
Вплив на серцево-судинну систему
Результати клінічних досліджень свідчать про те, що застосування лікарських препаратів класу селективних інгібіторів ЦОГ-2 пов'язане з підвищеним ризиком розвитку тромботичних явищ (особливо інфаркту міокарда і інсульту) відносно плацебо і деяких НПЗП. Оскільки ризик розвитку СС захворювань при прийомі селективних інгібіторів ЦОГ-2 може збільшитися при збільшенні дози і тривалості застосування, необхідно вибирати як можна більш коротку тривалість застосування і найнижчу ефективну добову дозу. Необхідно періодично оцінювати потребу пацієнта в симптоматичному лікуванні у відповідь на терапію, особливо для пацієнтів з остеоартритом.
Пацієнтам зі значними факторами ризику розвитку СС ускладнень (такими як артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія, цукровий діабет, куріння) слід призначати еторикоксиб тільки після ретельної оцінки користі і ризику.
Селективні інгібітори ЦОГ-2 не є заміною ацетилсаліцилової кислоти при профілактиці СС захворювань, оскільки не впливають на тромбоцити. Тому не слід припиняти застосування антиагрегантних препаратів.
Вплив на функцію нирок
Ниркові простагландини можуть грати компенсаторну роль у підтриманні ниркової перфузії. При наявності умов, що негативно впливають на ниркову перфузію, призначення еторикоксибу може викликати зменшення утворення простагландинів і зниження ниркового кровотоку, і таким чином порушити функцію нирок. Найбільший ризик розвитку даної реакції існує для пацієнтів зі значним зниженням функції нирок, декомпенсованою серцевою недостатністю або цирозом в анамнезі. У таких пацієнтів необхідно здійснювати контроль функції нирок.
Затримка рідини, набряки і артеріальна гіпертензія
Як і у випадку застосування інших препаратів, що інгібують синтез простагландинів, у пацієнтів, які застосовують еторикоксиб, спостерігалися затримка рідини, набряк, артеріальна гіпертензія. Застосування всіх НПЗП, включаючи еторикоксиб, може бути пов'язане з виникненням або рецидивом хронічної серцевої недостатності. Слід дотримуватися обережності при необхідності застосування еторикоксибу у пацієнтів, у яких в анамнезі є серцева недостатність, порушення функції лівого шлуночка або артеріальна гіпертензія, а також пацієнтам з уже наявними набряками, що виникли з будь-якої іншої причини. При появі клінічних ознак погіршення стану у таких пацієнтів слід вжити відповідних заходів, включаючи відміну еторикоксибу.
Застосування еторикоксибу, особливо у високих дозах, може бути пов'язане з більш частою і важкою артеріальною гіпертензією, ніж при застосуванні деяких інших НПЗП і селективних інгібіторів ЦОГ-2. Під час лікування еторикоксибом слід звернути особливу увагу на контроль АТ, яке слід контролювати протягом 2 тижнів після початку лікування і періодично в подальшому. При значному підвищенні АТ необхідно розглянути альтернативне лікування.
Вплив на функцію печінки
У клінічних дослідженнях тривалістю до 1 року приблизно у 1% пацієнтів, які отримували лікування еторикоксибом у дозах 30 мг/добу, 60 мг/добу і 90 мг/добу, спостерігалося підвищення активності АЛТ і/або ACT (приблизно в 3 і більше разів відносно ВГН).
Слід спостерігати за станом всіх пацієнтів з симптомами і/або ознаками дисфункції печінки, а також пацієнтів з патологічними показниками функції печінки. У разі виявлення постійних відхилень показників функції печінки (в 3 рази вище ВГН) застосування еторикоксибу слід припинити.
Загальні впливи
Якщо під час лікування у пацієнта спостерігається погіршення функції будь-якої з систем органів, зазначених вище, слід вжити відповідних заходів і розглянути питання про відміну еторикоксибу. При застосуванні еторикоксибу у пацієнтів похилого віку і у пацієнтів з порушенням функції нирок, печінки або серця необхідно відповідне медичне спостереження.
З обережністю слід починати лікування еторикоксибом у пацієнтів з дегідратацією. Перед початком застосування еторикоксибу рекомендується провести регідратацію.
Під час постмаркетингового спостереження при застосуванні НПЗП і деяких селективних інгібіторів ЦОГ-2 дуже рідко повідомлялося про розвиток серйозних шкірних реакцій. Деякі з них (в т.ч. ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз) були з летальним наслідком. Ризик розвитку таких реакцій найвищий на початку терапії, в більшості випадків протягом першого місяця лікування. Повідомлялося про розвиток серйозних реакцій гіперчутливості, таких як анафілаксія і ангіоневротичний набряк, у пацієнтів, які отримували еторикоксиб.
Застосування деяких селективних інгібіторів ЦОГ-2 супроводжувалося підвищеним ризиком розвитку шкірних реакцій у пацієнтів з якою-небудь лікарською алергією в анамнезі. Еторикоксиб повинен бути відмінений при першій появі шкірного висипу, уражень слизової оболонки або будь-якого іншого ознаки гіперчутливості. Застосування еторикоксибу може маскувати лихоманку або інші ознаки запалення.
Слід проявляти обережність при одночасному призначенні еторикоксибу з варфарином або іншими пероральними антикоагулянтами.
Застосування еторикоксибу, як і інших препаратів, що інгібують ЦОГ і синтез простагландинів, не рекомендується жінкам, які планують вагітність.
Вплив на здатність до керування транспортними засобами і механізмами
Пацієнти, у яких під час застосування еторикоксибу відзначалися випадки просторової дезорієнтації, запаморочення або сонливості, повинні утриматися від керування транспортними засобами і роботи з механізмами.
Відзначені випадки ускладнень з боку верхніх відділів ШКТ (перфорації, виразки або кровотечі), іноді з летальним наслідком, у пацієнтів, які отримували еторикоксиб. Рекомендується дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів з високим ризиком розвитку ускладнень з боку ШКТ при застосуванні НПЗП, зокрема у пацієнтів похилого віку, пацієнтів, які одночасно застосовують інші НПЗП, в т.ч. ацетилсаліцилову кислоту, а також у пацієнтів з такими захворюваннями ШКТ в анамнезі, як виразка або шлунково-кишкова кровотеча.
Існує додатковий ризик розвитку небажаних реакцій з боку ШКТ (шлунково-кишкові виразки або інші ускладнення з боку ШКТ) при одночасному застосуванні еторикоксибу і ацетилсаліцилової кислоти (навіть у низьких дозах). У довгострокових клінічних дослідженнях не спостерігалося достовірних відмінностей щодо безпеки для ШКТ при застосуванні селективних інгібіторів ЦОГ-2 в комбінації з ацетилсаліциловою кислотою в порівнянні з застосуванням НПЗП в комбінації з ацетилсаліциловою кислотою.
Вплив на серцево-судинну систему
Результати клінічних досліджень свідчать про те, що застосування лікарських препаратів класу селективних інгібіторів ЦОГ-2 пов'язане з підвищеним ризиком розвитку тромботичних явищ (особливо інфаркту міокарда і інсульту) відносно плацебо і деяких НПЗП. Оскільки ризик розвитку СС захворювань при прийомі селективних інгібіторів ЦОГ-2 може збільшитися при збільшенні дози і тривалості застосування, необхідно вибирати як можна більш коротку тривалість застосування і найнижчу ефективну добову дозу. Необхідно періодично оцінювати потребу пацієнта в симптоматичному лікуванні у відповідь на терапію, особливо для пацієнтів з остеоартритом.
Пацієнтам зі значними факторами ризику розвитку СС ускладнень (такими як артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія, цукровий діабет, куріння) слід призначати еторикоксиб тільки після ретельної оцінки користі і ризику.
Селективні інгібітори ЦОГ-2 не є заміною ацетилсаліцилової кислоти при профілактиці СС захворювань, оскільки не впливають на тромбоцити. Тому не слід припиняти застосування антиагрегантних препаратів.
Вплив на функцію нирок
Ниркові простагландини можуть грати компенсаторну роль у підтриманні ниркової перфузії. При наявності умов, що негативно впливають на ниркову перфузію, призначення еторикоксибу може викликати зменшення утворення простагландинів і зниження ниркового кровотоку, і таким чином порушити функцію нирок. Найбільший ризик розвитку даної реакції існує для пацієнтів зі значним зниженням функції нирок, декомпенсованою серцевою недостатністю або цирозом в анамнезі. У таких пацієнтів необхідно здійснювати контроль функції нирок.
Затримка рідини, набряки і артеріальна гіпертензія
Як і у випадку застосування інших препаратів, що інгібують синтез простагландинів, у пацієнтів, які застосовують еторикоксиб, спостерігалися затримка рідини, набряк, артеріальна гіпертензія. Застосування всіх НПЗП, включаючи еторикоксиб, може бути пов'язане з виникненням або рецидивом хронічної серцевої недостатності. Слід дотримуватися обережності при необхідності застосування еторикоксибу у пацієнтів, у яких в анамнезі є серцева недостатність, порушення функції лівого шлуночка або артеріальна гіпертензія, а також пацієнтам з уже наявними набряками, що виникли з будь-якої іншої причини. При появі клінічних ознак погіршення стану у таких пацієнтів слід вжити відповідних заходів, включаючи відміну еторикоксибу.
Застосування еторикоксибу, особливо у високих дозах, може бути пов'язане з більш частою і важкою артеріальною гіпертензією, ніж при застосуванні деяких інших НПЗП і селективних інгібіторів ЦОГ-2. Під час лікування еторикоксибом слід звернути особливу увагу на контроль АТ, яке слід контролювати протягом 2 тижнів після початку лікування і періодично в подальшому. При значному підвищенні АТ необхідно розглянути альтернативне лікування.
Вплив на функцію печінки
У клінічних дослідженнях тривалістю до 1 року приблизно у 1% пацієнтів, які отримували лікування еторикоксибом у дозах 30 мг/добу, 60 мг/добу і 90 мг/добу, спостерігалося підвищення активності АЛТ і/або ACT (приблизно в 3 і більше разів відносно ВГН).
Слід спостерігати за станом всіх пацієнтів з симптомами і/або ознаками дисфункції печінки, а також пацієнтів з патологічними показниками функції печінки. У разі виявлення постійних відхилень показників функції печінки (в 3 рази вище ВГН) застосування еторикоксибу слід припинити.
Загальні впливи
Якщо під час лікування у пацієнта спостерігається погіршення функції будь-якої з систем органів, зазначених вище, слід вжити відповідних заходів і розглянути питання про відміну еторикоксибу. При застосуванні еторикоксибу у пацієнтів похилого віку і у пацієнтів з порушенням функції нирок, печінки або серця необхідно відповідне медичне спостереження.
З обережністю слід починати лікування еторикоксибом у пацієнтів з дегідратацією. Перед початком застосування еторикоксибу рекомендується провести регідратацію.
Під час постмаркетингового спостереження при застосуванні НПЗП і деяких селективних інгібіторів ЦОГ-2 дуже рідко повідомлялося про розвиток серйозних шкірних реакцій. Деякі з них (в т.ч. ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз) були з летальним наслідком. Ризик розвитку таких реакцій найвищий на початку терапії, в більшості випадків протягом першого місяця лікування. Повідомлялося про розвиток серйозних реакцій гіперчутливості, таких як анафілаксія і ангіоневротичний набряк, у пацієнтів, які отримували еторикоксиб.
Застосування деяких селективних інгібіторів ЦОГ-2 супроводжувалося підвищеним ризиком розвитку шкірних реакцій у пацієнтів з якою-небудь лікарською алергією в анамнезі. Еторикоксиб повинен бути відмінений при першій появі шкірного висипу, уражень слизової оболонки або будь-якого іншого ознаки гіперчутливості. Застосування еторикоксибу може маскувати лихоманку або інші ознаки запалення.
Слід проявляти обережність при одночасному призначенні еторикоксибу з варфарином або іншими пероральними антикоагулянтами.
Застосування еторикоксибу, як і інших препаратів, що інгібують ЦОГ і синтез простагландинів, не рекомендується жінкам, які планують вагітність.
Вплив на здатність до керування транспортними засобами і механізмами
Пацієнти, у яких під час застосування еторикоксибу відзначалися випадки просторової дезорієнтації, запаморочення або сонливості, повинні утриматися від керування транспортними засобами і роботи з механізмами.
Побічні ефекти
Інфекційні та паразитарні захворювання: часто - альвеолярний остит; нечасто - гастроентерит, інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекції сечовивідних шляхів.
З боку системи кровотворення: нечасто - анемія (в основному в результаті шлунково-кишкової кровотечі), лейкопенія, тромбоцитопенія.
З боку імунної системи: нечасто - реакції гіперчутливості*,***; рідко - ангіоневротичний набряк, анафілактичні/анафілактоїдні реакції, включаючи шок*.
З боку обміну речовин і харчування: часто - набряки/затримка рідини; нечасто - зниження або посилення апетиту, збільшення маси тіла.
Порушення психіки: нечасто - тривога, депресія, порушення концентрації, галюцинації*; рідко - сплутаність свідомості*, занепокоєння*.
З боку нервової системи: часто - головний біль, запаморочення; нечасто - порушення смаку, безсоння, сонливість, парестезія/гіпестезія.
З боку органу зору: нечасто - нечіткість зору, кон'юнктивіт.
З боку органу слуху і лабіринтні порушення: нечасто - дзвін у вухах, вертиго.
З боку серця: часто - відчуття серцебиття, аритмія*; нечасто - фібриляція передсердь, тахікардія*, хронічна серцева недостатність, неспецифічні зміни на ЕКГ, стенокардія*, інфаркт міокарда****.
З боку судин: часто - артеріальна гіпертензія; нечасто - "припливи", порушення мозкового кровообігу****, транзиторна ішемічна атака, гіпертонічний криз*, васкуліт*.
З боку дихальної системи: часто - бронхоспазм*; нечасто - кашель, задишка, носова кровотеча.
З боку травної системи: дуже часто - біль у животі; часто - запор, метеоризм, гастрит, печія/гастроезофагеальний рефлюкс, діарея, диспепсія/дискомфорт в епігастрії, нудота, блювання, езофагіт, виразки слизової оболонки порожнини рота; нечасто - здуття живота, зміна перистальтики, сухість слизової оболонки порожнини рота, гастродуоденальна виразка, виразка шлунка, включаючи шлунково-кишкові перфорації і кровотечі, синдром подразненого кишечника, панкреатит*.
З боку печінки і жовчовивідних шляхів: часто - підвищення активності АЛТ, АСТ; рідко* - гепатит*, печінкова недостатність*, жовтяниця*.
З боку шкіри і підшкірних тканин: часто - екхімоз; нечасто - набряклість обличчя, шкірний свербіж, висип, еритема*, кропив'янка*; рідко* - синдром Стівенса-Джонсона*, токсичний епідермальний некроліз*, фіксована лікарська еритема*.
З боку кістково-м'язової системи: нечасто - м'язові судоми/спазми, м'язово-скелетний біль/скутість.
З боку сечовидільної системи: нечасто - протеїнурія, підвищення креатиніну в сироватці крові, декомпенсована ниркова недостатність/ниркова недостатність*.
Загальні розлади і порушення в місці введення: часто - астенія/слабкість, грипоподібний синдром; нечасто - біль у грудній клітці.
Лабораторні та інструментальні дані: нечасто - підвищення азоту сечовини крові, підвищення активності КФК, гіперкаліємія, підвищення сечової кислоти; рідко - зниження вмісту натрію в крові.
* Дана небажана реакція була зареєстрована в ході постреєстраційного спостереження. Частота повідомлень для неї оцінюється на підставі найбільш високої частоти, спостережуваної в клінічних дослідженнях, об'єднаних в залежності від дози і показання.
** Частотна категорія "Рідко" була визначена відповідно до керівництва (версія 2, вересень 2009 р) для Короткої Характеристики Препарату (SmPC) на підставі розрахункової верхньої межі 95% довірчого інтервалу для 0 подій, враховуючи кількість пацієнтів, які отримували еторикоксиб в аналізі даних III фази, об'єднаних в залежності від дози і показання до застосування (п=15470).
*** Гіперчутливість включає терміни "алергія", "лікарська алергія", "гіперчутливість до лікарського засобу", "гіперчутливість", "гіперчутливість неуточнена", "реакція гіперчутливості" і "неспецифічна алергія".
*** За результатами даних аналізу довгострокових плацебо-контрольованих і активно-контрольованих клінічних досліджень при застосуванні селективних інгібіторів ЦОГ-2 підвищується ризик розвитку серйозних артеріальних тромботичних явищ, включаючи інфаркт міокарда і інсульт. Виходячи з наявних даних, малоймовірно, що абсолютний ризик розвитку даних явищ перевищує 1% в рік (нечасто).
Наступні серйозні небажані явища були зареєстровані у зв'язку з прийомом НПЗП і не можуть бути виключені для еторикоксибу: нефротоксичність, включаючи інтерстиціальний нефрит і нефротичний синдром.
З боку системи кровотворення: нечасто - анемія (в основному в результаті шлунково-кишкової кровотечі), лейкопенія, тромбоцитопенія.
З боку імунної системи: нечасто - реакції гіперчутливості*,***; рідко - ангіоневротичний набряк, анафілактичні/анафілактоїдні реакції, включаючи шок*.
З боку обміну речовин і харчування: часто - набряки/затримка рідини; нечасто - зниження або посилення апетиту, збільшення маси тіла.
Порушення психіки: нечасто - тривога, депресія, порушення концентрації, галюцинації*; рідко - сплутаність свідомості*, занепокоєння*.
З боку нервової системи: часто - головний біль, запаморочення; нечасто - порушення смаку, безсоння, сонливість, парестезія/гіпестезія.
З боку органу зору: нечасто - нечіткість зору, кон'юнктивіт.
З боку органу слуху і лабіринтні порушення: нечасто - дзвін у вухах, вертиго.
З боку серця: часто - відчуття серцебиття, аритмія*; нечасто - фібриляція передсердь, тахікардія*, хронічна серцева недостатність, неспецифічні зміни на ЕКГ, стенокардія*, інфаркт міокарда****.
З боку судин: часто - артеріальна гіпертензія; нечасто - "припливи", порушення мозкового кровообігу****, транзиторна ішемічна атака, гіпертонічний криз*, васкуліт*.
З боку дихальної системи: часто - бронхоспазм*; нечасто - кашель, задишка, носова кровотеча.
З боку травної системи: дуже часто - біль у животі; часто - запор, метеоризм, гастрит, печія/гастроезофагеальний рефлюкс, діарея, диспепсія/дискомфорт в епігастрії, нудота, блювання, езофагіт, виразки слизової оболонки порожнини рота; нечасто - здуття живота, зміна перистальтики, сухість слизової оболонки порожнини рота, гастродуоденальна виразка, виразка шлунка, включаючи шлунково-кишкові перфорації і кровотечі, синдром подразненого кишечника, панкреатит*.
З боку печінки і жовчовивідних шляхів: часто - підвищення активності АЛТ, АСТ; рідко* - гепатит*, печінкова недостатність*, жовтяниця*.
З боку шкіри і підшкірних тканин: часто - екхімоз; нечасто - набряклість обличчя, шкірний свербіж, висип, еритема*, кропив'янка*; рідко* - синдром Стівенса-Джонсона*, токсичний епідермальний некроліз*, фіксована лікарська еритема*.
З боку кістково-м'язової системи: нечасто - м'язові судоми/спазми, м'язово-скелетний біль/скутість.
З боку сечовидільної системи: нечасто - протеїнурія, підвищення креатиніну в сироватці крові, декомпенсована ниркова недостатність/ниркова недостатність*.
Загальні розлади і порушення в місці введення: часто - астенія/слабкість, грипоподібний синдром; нечасто - біль у грудній клітці.
Лабораторні та інструментальні дані: нечасто - підвищення азоту сечовини крові, підвищення активності КФК, гіперкаліємія, підвищення сечової кислоти; рідко - зниження вмісту натрію в крові.
* Дана небажана реакція була зареєстрована в ході постреєстраційного спостереження. Частота повідомлень для неї оцінюється на підставі найбільш високої частоти, спостережуваної в клінічних дослідженнях, об'єднаних в залежності від дози і показання.
** Частотна категорія "Рідко" була визначена відповідно до керівництва (версія 2, вересень 2009 р) для Короткої Характеристики Препарату (SmPC) на підставі розрахункової верхньої межі 95% довірчого інтервалу для 0 подій, враховуючи кількість пацієнтів, які отримували еторикоксиб в аналізі даних III фази, об'єднаних в залежності від дози і показання до застосування (п=15470).
*** Гіперчутливість включає терміни "алергія", "лікарська алергія", "гіперчутливість до лікарського засобу", "гіперчутливість", "гіперчутливість неуточнена", "реакція гіперчутливості" і "неспецифічна алергія".
*** За результатами даних аналізу довгострокових плацебо-контрольованих і активно-контрольованих клінічних досліджень при застосуванні селективних інгібіторів ЦОГ-2 підвищується ризик розвитку серйозних артеріальних тромботичних явищ, включаючи інфаркт міокарда і інсульт. Виходячи з наявних даних, малоймовірно, що абсолютний ризик розвитку даних явищ перевищує 1% в рік (нечасто).
Наступні серйозні небажані явища були зареєстровані у зв'язку з прийомом НПЗП і не можуть бути виключені для еторикоксибу: нефротоксичність, включаючи інтерстиціальний нефрит і нефротичний синдром.
Передозування
У клінічних дослідженнях застосування разових доз еторикоксибу до 500 мг і багаторазових доз до 150 мг/добу протягом 21 дня не призвело до значної токсичності. Існують повідомлення про гостре передозування еторикоксибу, хоча в більшості випадків про побічні ефекти не повідомлялося. Найбільш часто спостережувані небажані явища відповідали профілю безпеки еторикоксибу (наприклад, шлунково-кишкові, кардіоренальні явища).
Лікування: у разі передозування доцільно застосувати звичайні заходи підтримки, наприклад видалити неабсорбований еторикоксиб з ШКТ, проводити клінічний моніторинг і при необхідності — підтримуючу терапію.
Еторикоксиб не видаляється при гемодіалізі, невідомо, чи видаляється еторикоксиб при перитонеальному діалізі.
Лікування: у разі передозування доцільно застосувати звичайні заходи підтримки, наприклад видалити неабсорбований еторикоксиб з ШКТ, проводити клінічний моніторинг і при необхідності — підтримуючу терапію.
Еторикоксиб не видаляється при гемодіалізі, невідомо, чи видаляється еторикоксиб при перитонеальному діалізі.
Лікарняна взаємодія
Фармакодинамічна взаємодія
Пероральні антикоагулянти (варфарин)
У пацієнтів, які отримують варфарин, прийом еторикоксибу в дозі 120 мг/добу супроводжувався збільшенням МНО і протромбінового часу приблизно на 13%. У пацієнтів, які отримують пероральні антикоагулянти, слід контролювати показники протромбінового часу і МНО на початку лікування або при зміні лікування еторикоксибом, особливо в перші дні прийому препарату.
Діуретики, інгібітори АПФ і антагоністи рецепторів ангіотензину II
НПЗП можуть послаблювати ефект діуретиків і інших антигіпертензивних препаратів. У деяких пацієнтів з порушенням функції нирок (наприклад, у пацієнтів з дегідратацією або у пацієнтів похилого віку з порушеною функцією нирок) одночасне застосування інгібітора АПФ або антагоніста рецепторів ангіотензину II і препаратів, що інгібують ЦОГ, може призводити до додаткового погіршення функції нирок, включаючи можливий розвиток гострої ниркової недостатності, яка зазвичай носить зворотний характер. Слід пам'ятати про можливість виникнення такої взаємодії у пацієнтів, які приймають еторикоксиб одночасно з інгібіторами АПФ або з антагоністами рецепторів ангіотензину II. Таку комбінацію слід призначати з обережністю, особливо пацієнтам похилого віку. На початку комбінованого лікування, а також з певною періодичністю в подальшому слід провести заповнення дефіциту рідини і розглянути питання моніторингу функції нирок.
Ацетилсаліцилова кислота
У дослідженні за участю здорових добровольців еторикоксиб у дозі 120 мг/добу в рівноважному стані не впливав на антитромбоцитарну активність ацетилсаліцилової кислоти (81 мг 1 раз/добу). Еторикоксиб можна застосовувати одночасно з ацетилсаліциловою кислотою в низьких дозах, призначених для профілактики серцево-судинних захворювань. Однак одночасне призначення ацетилсаліцилової кислоти в низьких дозах і еторикоксибу може призвести до збільшення частоти виразкового ураження ШКТ і інших ускладнень у порівнянні з прийомом одного еторикоксибу. Одночасне застосування еторикоксибу з ацетилсаліциловою кислотою в дозах, що перевищують рекомендовані для профілактики серцево-судинних ускладнень, а також з іншими НПЗП не рекомендується.
Циклоспорин і такролімус
Взаємодія еторикоксибу з цими препаратами не вивчалася, однак одночасне застосування НПЗП з циклоспорином і такролімусом може посилювати нефротоксичний ефект цих препаратів. При одночасному застосуванні еторикоксибу з будь-яким з цих препаратів слід контролювати функцію нирок.
Фармакокінетична взаємодія
Вплив еторикоксибу на фармакокінетику інших лікарських препаратів
Літій. НПЗП зменшують виведення літію нирками і, отже, підвищують концентрацію літію в плазмі крові. При необхідності проводять частий контроль концентрації літію в крові і коригують дозу літію в період одночасного застосування з НПЗП, а також при відміні НПЗП.
Метотрексат. У двох дослідженнях вивчалися ефекти еторикоксибу в дозах 60, 90 і 120 мг 1 раз/добу протягом 7 днів у пацієнтів, які отримували 1 раз на тиждень метотрексат в дозі від 7.5 до 20 мг з приводу ревматоїдного артриту. Еторикоксиб у дозах 60 і 90 мг не впливав на концентрацію в плазмі крові і нирковий кліренс метотрексату. В одному дослідженні еторикоксиб у дозі 120 мг не впливав на фармакокінетичні показники метотрексату. В іншому дослідженні концентрація метотрексату в плазмі підвищувалася на 28%, а нирковий кліренс метотрексату знижувався на 13%. При одночасному призначенні еторикоксибу і метотрексату слід вести спостереження на предмет можливого появи токсичних ефектів метотрексату.
Пероральні контрацептиви. Прийом еторикоксибу протягом 21 дня в дозі 60 мг з пероральним контрацептивом, що містить 35 мкг етинілестрадіолу (ЕЕ) і від 0.5 до 1 мг норетиндрону збільшує AUC0-24год для ЕЕ на 37%. Прийом еторикоксибу в дозі 120 мг з вищезазначеними пероральними контрацептивами (одночасно або з інтервалом в 12 год) збільшує рівноважну AUC0-24год для ЕЕ на 50-60%. Це збільшення концентрації ЕЕ слід враховувати при виборі відповідного перорального контрацептиву для одночасного застосування з еторикоксибом. Подібний факт може призводити до збільшення частоти розвитку небажаних явищ, пов'язаних з застосуванням пероральних контрацептивів (наприклад, венозних тромбоемболій у жінок з групи ризику).
Замісна гормональна терапія (ЗГТ). Призначення еторикоксибу в дозі 120 мг одночасно з препаратами для замісної гормональної терапії, що містять кон'юговані естрогени в дозі 0.625 мг, протягом 28 днів збільшує середнє значення рівноважної AUC0-24год некон'югованого естрону (41%), еквіліну (76%) і 17β-естрадіолу (22%). Вплив доз еторикоксибу, рекомендованих для тривалого застосування (30, 60 і 90 мг), не вивчався. Еторикоксиб у дозі 120 мг змінював експозицію (AUC0-24год) цих естрогенних компонентів менш ніж вдвічі в порівнянні з монотерапією препаратом, що містить кон'юговані естрогени, при збільшенні дози останнього з 0.625 до 1.25 мг. Клінічне значення такого підвищення невідомо. Застосування комбінації еторикоксибу і препарату, що містить більш високі дози кон'югованих естрогенів, не вивчалося. Підвищення концентрації естрогенів слід враховувати при виборі гормонального препарату для застосування в період постменопаузи при одночасному призначенні з еторикоксибом, оскільки збільшення експозиції естрогенів може підвищувати ризик розвитку небажаних явищ, пов'язаних з ЗГТ.
Преднізон/преднізолон. У дослідженнях лікарської взаємодії еторикоксиб не впливав клінічно значущим чином на фармакокінетику преднізону/преднізолону.
Дигоксин. При застосуванні еторикоксибу в дозі 120 мг 1 раз/добу протягом 10 днів у здорових добровольців не спостерігалося зміни AUC0-24год в рівноважному стані або впливу на виведення дигоксину нирками. Було відзначено збільшення показника Cmax дигоксину (приблизно на 33%). Таке підвищення, як правило, не є суттєвим у більшості пацієнтів. Однак при одночасному застосуванні еторикоксибу і дигоксину слід спостерігати за станом пацієнтів з високим ризиком розвитку токсичної дії дигоксину.
Вплив еторикоксибу на препарати, метаболізуються сульфотрансферазами. Еторикоксиб є інгібітором сульфотрансферази людини (зокрема SULT1E1) і може підвищувати концентрацію ЕЕ в сироватці крові. У зв'язку з тим, що в даний час отримано недостатньо даних про вплив різних сульфотрансфераз, а їх клінічна значущість для застосування багатьох препаратів ще вивчається, доцільно з обережністю призначати еторикоксиб одночасно з іншими препаратами, метаболізуються в основному сульфотрансферазами людини (наприклад, пероральний сальбутамол і міноксидил).
Вплив еторикоксибу на препарати, метаболізуються ізоферментами системи цитохрому. На підставі результатів досліджень in vitro не очікується, що еторикоксиб буде інгібувати ізоферменти цитохрому Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 і 3А4. У дослідженні за участю здорових добровольців щоденне застосування еторикоксибу в дозі 120 мг не впливало на активність ізоферменту CYP3A4 в печінці, згідно з результатами еритроміцинового дихального тесту.
Вплив інших препаратів на фармакокінетику еторикоксибу
Основний шлях метаболізму еторикоксибу залежить від ферментів системи цитохромів. Ізофермент CYP3A4 сприяє метаболізму еторикоксибу in vivo. Дослідження in vitro дають підстави вважати, що ізоферменти CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 і CYP2C19 також можуть катализувати основний шлях метаболізму, але їх кількісні характеристики in vivo не вивчалися.
Кетоконазол. Кетоконазол є потужним інгібітором ізоферменту CYP3A4. При призначенні кетоконазолу здоровим добровольцям в дозі 400 мг 1 раз/добу протягом 11 днів він не впливав клінічно значущим чином на фармакокінетику однієї дози еторикоксибу 60 мг (збільшення AUC на 43%).
Вориконазол і міконазол. Одночасне призначення еторикоксибу і вориконазолу перорально або міконазолу у вигляді перорального гелю, сильних інгібіторів CYP3A4, викликало невелике збільшення експозиції еторикоксибу, яке на підставі опублікованих даних не було визнано клінічно значущим.
Рифампіцин. Одночасне призначення еторикоксибу і рифампіцину (потужного індуктора системи цитохромів) призводило до зниження концентрації еторикоксибу в плазмі крові на 65%. Така взаємодія може супроводжуватися рецидивом симптомів при одночасному застосуванні еторикоксибу з рифампіцином. Ці дані можуть вказувати на необхідність підвищення дози, однак застосовувати еторикоксиб в дозах, які перевищують рекомендовані для кожного показання не слід, оскільки комбіноване застосування рифампіцину і еторикоксибу в таких дозах не вивчалося.
Пероральні антикоагулянти (варфарин)
У пацієнтів, які отримують варфарин, прийом еторикоксибу в дозі 120 мг/добу супроводжувався збільшенням МНО і протромбінового часу приблизно на 13%. У пацієнтів, які отримують пероральні антикоагулянти, слід контролювати показники протромбінового часу і МНО на початку лікування або при зміні лікування еторикоксибом, особливо в перші дні прийому препарату.
Діуретики, інгібітори АПФ і антагоністи рецепторів ангіотензину II
НПЗП можуть послаблювати ефект діуретиків і інших антигіпертензивних препаратів. У деяких пацієнтів з порушенням функції нирок (наприклад, у пацієнтів з дегідратацією або у пацієнтів похилого віку з порушеною функцією нирок) одночасне застосування інгібітора АПФ або антагоніста рецепторів ангіотензину II і препаратів, що інгібують ЦОГ, може призводити до додаткового погіршення функції нирок, включаючи можливий розвиток гострої ниркової недостатності, яка зазвичай носить зворотний характер. Слід пам'ятати про можливість виникнення такої взаємодії у пацієнтів, які приймають еторикоксиб одночасно з інгібіторами АПФ або з антагоністами рецепторів ангіотензину II. Таку комбінацію слід призначати з обережністю, особливо пацієнтам похилого віку. На початку комбінованого лікування, а також з певною періодичністю в подальшому слід провести заповнення дефіциту рідини і розглянути питання моніторингу функції нирок.
Ацетилсаліцилова кислота
У дослідженні за участю здорових добровольців еторикоксиб у дозі 120 мг/добу в рівноважному стані не впливав на антитромбоцитарну активність ацетилсаліцилової кислоти (81 мг 1 раз/добу). Еторикоксиб можна застосовувати одночасно з ацетилсаліциловою кислотою в низьких дозах, призначених для профілактики серцево-судинних захворювань. Однак одночасне призначення ацетилсаліцилової кислоти в низьких дозах і еторикоксибу може призвести до збільшення частоти виразкового ураження ШКТ і інших ускладнень у порівнянні з прийомом одного еторикоксибу. Одночасне застосування еторикоксибу з ацетилсаліциловою кислотою в дозах, що перевищують рекомендовані для профілактики серцево-судинних ускладнень, а також з іншими НПЗП не рекомендується.
Циклоспорин і такролімус
Взаємодія еторикоксибу з цими препаратами не вивчалася, однак одночасне застосування НПЗП з циклоспорином і такролімусом може посилювати нефротоксичний ефект цих препаратів. При одночасному застосуванні еторикоксибу з будь-яким з цих препаратів слід контролювати функцію нирок.
Фармакокінетична взаємодія
Вплив еторикоксибу на фармакокінетику інших лікарських препаратів
Літій. НПЗП зменшують виведення літію нирками і, отже, підвищують концентрацію літію в плазмі крові. При необхідності проводять частий контроль концентрації літію в крові і коригують дозу літію в період одночасного застосування з НПЗП, а також при відміні НПЗП.
Метотрексат. У двох дослідженнях вивчалися ефекти еторикоксибу в дозах 60, 90 і 120 мг 1 раз/добу протягом 7 днів у пацієнтів, які отримували 1 раз на тиждень метотрексат в дозі від 7.5 до 20 мг з приводу ревматоїдного артриту. Еторикоксиб у дозах 60 і 90 мг не впливав на концентрацію в плазмі крові і нирковий кліренс метотрексату. В одному дослідженні еторикоксиб у дозі 120 мг не впливав на фармакокінетичні показники метотрексату. В іншому дослідженні концентрація метотрексату в плазмі підвищувалася на 28%, а нирковий кліренс метотрексату знижувався на 13%. При одночасному призначенні еторикоксибу і метотрексату слід вести спостереження на предмет можливого появи токсичних ефектів метотрексату.
Пероральні контрацептиви. Прийом еторикоксибу протягом 21 дня в дозі 60 мг з пероральним контрацептивом, що містить 35 мкг етинілестрадіолу (ЕЕ) і від 0.5 до 1 мг норетиндрону збільшує AUC0-24год для ЕЕ на 37%. Прийом еторикоксибу в дозі 120 мг з вищезазначеними пероральними контрацептивами (одночасно або з інтервалом в 12 год) збільшує рівноважну AUC0-24год для ЕЕ на 50-60%. Це збільшення концентрації ЕЕ слід враховувати при виборі відповідного перорального контрацептиву для одночасного застосування з еторикоксибом. Подібний факт може призводити до збільшення частоти розвитку небажаних явищ, пов'язаних з застосуванням пероральних контрацептивів (наприклад, венозних тромбоемболій у жінок з групи ризику).
Замісна гормональна терапія (ЗГТ). Призначення еторикоксибу в дозі 120 мг одночасно з препаратами для замісної гормональної терапії, що містять кон'юговані естрогени в дозі 0.625 мг, протягом 28 днів збільшує середнє значення рівноважної AUC0-24год некон'югованого естрону (41%), еквіліну (76%) і 17β-естрадіолу (22%). Вплив доз еторикоксибу, рекомендованих для тривалого застосування (30, 60 і 90 мг), не вивчався. Еторикоксиб у дозі 120 мг змінював експозицію (AUC0-24год) цих естрогенних компонентів менш ніж вдвічі в порівнянні з монотерапією препаратом, що містить кон'юговані естрогени, при збільшенні дози останнього з 0.625 до 1.25 мг. Клінічне значення такого підвищення невідомо. Застосування комбінації еторикоксибу і препарату, що містить більш високі дози кон'югованих естрогенів, не вивчалося. Підвищення концентрації естрогенів слід враховувати при виборі гормонального препарату для застосування в період постменопаузи при одночасному призначенні з еторикоксибом, оскільки збільшення експозиції естрогенів може підвищувати ризик розвитку небажаних явищ, пов'язаних з ЗГТ.
Преднізон/преднізолон. У дослідженнях лікарської взаємодії еторикоксиб не впливав клінічно значущим чином на фармакокінетику преднізону/преднізолону.
Дигоксин. При застосуванні еторикоксибу в дозі 120 мг 1 раз/добу протягом 10 днів у здорових добровольців не спостерігалося зміни AUC0-24год в рівноважному стані або впливу на виведення дигоксину нирками. Було відзначено збільшення показника Cmax дигоксину (приблизно на 33%). Таке підвищення, як правило, не є суттєвим у більшості пацієнтів. Однак при одночасному застосуванні еторикоксибу і дигоксину слід спостерігати за станом пацієнтів з високим ризиком розвитку токсичної дії дигоксину.
Вплив еторикоксибу на препарати, метаболізуються сульфотрансферазами. Еторикоксиб є інгібітором сульфотрансферази людини (зокрема SULT1E1) і може підвищувати концентрацію ЕЕ в сироватці крові. У зв'язку з тим, що в даний час отримано недостатньо даних про вплив різних сульфотрансфераз, а їх клінічна значущість для застосування багатьох препаратів ще вивчається, доцільно з обережністю призначати еторикоксиб одночасно з іншими препаратами, метаболізуються в основному сульфотрансферазами людини (наприклад, пероральний сальбутамол і міноксидил).
Вплив еторикоксибу на препарати, метаболізуються ізоферментами системи цитохрому. На підставі результатів досліджень in vitro не очікується, що еторикоксиб буде інгібувати ізоферменти цитохрому Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 і 3А4. У дослідженні за участю здорових добровольців щоденне застосування еторикоксибу в дозі 120 мг не впливало на активність ізоферменту CYP3A4 в печінці, згідно з результатами еритроміцинового дихального тесту.
Вплив інших препаратів на фармакокінетику еторикоксибу
Основний шлях метаболізму еторикоксибу залежить від ферментів системи цитохромів. Ізофермент CYP3A4 сприяє метаболізму еторикоксибу in vivo. Дослідження in vitro дають підстави вважати, що ізоферменти CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 і CYP2C19 також можуть катализувати основний шлях метаболізму, але їх кількісні характеристики in vivo не вивчалися.
Кетоконазол. Кетоконазол є потужним інгібітором ізоферменту CYP3A4. При призначенні кетоконазолу здоровим добровольцям в дозі 400 мг 1 раз/добу протягом 11 днів він не впливав клінічно значущим чином на фармакокінетику однієї дози еторикоксибу 60 мг (збільшення AUC на 43%).
Вориконазол і міконазол. Одночасне призначення еторикоксибу і вориконазолу перорально або міконазолу у вигляді перорального гелю, сильних інгібіторів CYP3A4, викликало невелике збільшення експозиції еторикоксибу, яке на підставі опублікованих даних не було визнано клінічно значущим.
Рифампіцин. Одночасне призначення еторикоксибу і рифампіцину (потужного індуктора системи цитохромів) призводило до зниження концентрації еторикоксибу в плазмі крові на 65%. Така взаємодія може супроводжуватися рецидивом симптомів при одночасному застосуванні еторикоксибу з рифампіцином. Ці дані можуть вказувати на необхідність підвищення дози, однак застосовувати еторикоксиб в дозах, які перевищують рекомендовані для кожного показання не слід, оскільки комбіноване застосування рифампіцину і еторикоксибу в таких дозах не вивчалося.
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 60 мг, 90 мг, 120 мг.
По 5 або 10 таблеток у контурну чарункову упаковку з фольги алюмінієвої друкованої лакованої і фольги алюмінієвої, ламінованої полівінілхлоридною і поліамідною плівкою.
По 1 або 3 контурних чарункових упаковки по 5 таблеток, або по 1, 2, 3 або 6 контурних чарункових упаковок по 10 таблеток разом з листком-вкладишем у пачку з картону.
По 5 або 10 таблеток у контурну чарункову упаковку з фольги алюмінієвої друкованої лакованої і фольги алюмінієвої, ламінованої полівінілхлоридною і поліамідною плівкою.
По 1 або 3 контурних чарункових упаковки по 5 таблеток, або по 1, 2, 3 або 6 контурних чарункових упаковок по 10 таблеток разом з листком-вкладишем у пачку з картону.
