Фраксипарин
Fraxiparine
АТХ код:
Аналоги (дженерики, синоніми)
Детромбін, Надропарин ПСК, Надропарин кальцію, Тромбофорс, Тромбофорс форте, Фраксипарин Форте, Елмапарин, Емболізин, Еноксапарин натрію, Анфібра, Гемапаксан, Клексан, Фленокс НЕО, Еніксум
Діюча речовина
Фармакологічна група
З тієї ж фармакологічної групи
Рецепт латинською
Rp.: "Fraxiparin" 2850 ME - 0,3 ml
D.t.d. №10 in amp.
S.: П/к по 0,3 мл 1 раз в сутки
D.t.d. №10 in amp.
S.: П/к по 0,3 мл 1 раз в сутки
Фармакологічні властивості
Антикоагулянтне.
Фармакодинаміка
Надропарин - низькомолекулярний гепарин (НМГ), отриманий шляхом деполімеризації зі стандартного гепарину. Являє собою глікозаміноглікан із середньою молекулярною масою приблизно 4300 дальтон.
Проявляє високу здатність до зв'язування з білком плазми крові антитромбіном III (АТ III). Це зв'язування призводить до прискореного інгібування фактора Xа, чим і обумовлений високий антитромботичний потенціал надропарину.
Інші механізми, що забезпечують антитромботичний ефект надропарину, включають активацію інгібітора перетворення тканинного фактора (TFPI), активацію фібринолізу шляхом прямого вивільнення активатора тканинного плазміногену з ендотеліальних клітин і модифікацію реологічних властивостей крові (зниження в'язкості крові та збільшення проникності мембран тромбоцитів і гранулоцитів).
Надропарин характеризується більш високою активністю щодо фактора Xа порівняно з активністю щодо фактора. Має як негайну, так і продовжену антитромботичну активність.
Порівняно з нефракціонованим гепарином (НФГ) надропарин має менший вплив на функції тромбоцитів і їх здатність до агрегації та мало виражений вплив на первинний гемостаз.
Проявляє високу здатність до зв'язування з білком плазми крові антитромбіном III (АТ III). Це зв'язування призводить до прискореного інгібування фактора Xа, чим і обумовлений високий антитромботичний потенціал надропарину.
Інші механізми, що забезпечують антитромботичний ефект надропарину, включають активацію інгібітора перетворення тканинного фактора (TFPI), активацію фібринолізу шляхом прямого вивільнення активатора тканинного плазміногену з ендотеліальних клітин і модифікацію реологічних властивостей крові (зниження в'язкості крові та збільшення проникності мембран тромбоцитів і гранулоцитів).
Надропарин характеризується більш високою активністю щодо фактора Xа порівняно з активністю щодо фактора. Має як негайну, так і продовжену антитромботичну активність.
Порівняно з нефракціонованим гепарином (НФГ) надропарин має менший вплив на функції тромбоцитів і їх здатність до агрегації та мало виражений вплив на первинний гемостаз.
Фармакокінетика
Фармакокінетичні властивості надропарину визначаються на основі біологічної активності, тобто вимірювання анти-Ха-факторної активності.
Всмоктування
Після п/к введення максимальна анти-Ха активність (Cmax) досягається через 3-5 год. Біодоступність практично повна (близько 98%). При в/в введенні максимальна анти-Ха активність досягається менш ніж через 10 хв, T1/2 становить близько 2 год.
Виведення
Після п/к введення T1/2 становить близько 3.5 год. Однак анти-Ха активність зберігається протягом як мінімум 18 год після ін'єкції надропарину в дозі 1900 анти-Ха ME.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
Пацієнти похилого віку. Як правило, функція нирок знижується з віком, тому елімінація надропарину може сповільнюватися. Можлива ниркова недостатність у цій групі пацієнтів вимагає оцінки та відповідної корекції дози.
Пацієнти з нирковою недостатністю. У клінічному дослідженні з вивчення фармакокінетики надропарину при в/в введенні пацієнтам з нирковою недостатністю різного ступеня тяжкості була встановлена кореляція між кліренсом надропарину і кліренсом креатиніну. У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (КК 36-43 мл/хв) AUC і Т1/2 були збільшені на 52% і 39% відповідно порівняно зі здоровими добровольцями. У цих пацієнтів плазмовий кліренс надропарину був знижений до 63% від нормальних значень. У дослідженні спостерігався широкий діапазон міжіндивідуальної варіабельності. У пацієнтів з важкою нирковою недостатністю (КК 10-20 мл/хв) AUC і Т1/2 були підвищені до 95% і 112% відповідно порівняно зі здоровими добровольцями. Плазмовий кліренс надропарину у пацієнтів з важкою нирковою недостатністю був знижений до 50% від спостережуваного у пацієнтів з нормальною функцією нирок. У пацієнтів з важкою нирковою недостатністю (КК 3-6 мл/хв), які знаходяться на гемодіалізі, AUC і Т1/2 були збільшені на 62% і 65% відповідно порівняно зі здоровими добровольцями. Плазмовий кліренс надропарину у пацієнтів з важкою нирковою недостатністю, які знаходяться на гемодіалізі, був знижений до 67% від нормальних значень.
Всмоктування
Після п/к введення максимальна анти-Ха активність (Cmax) досягається через 3-5 год. Біодоступність практично повна (близько 98%). При в/в введенні максимальна анти-Ха активність досягається менш ніж через 10 хв, T1/2 становить близько 2 год.
Виведення
Після п/к введення T1/2 становить близько 3.5 год. Однак анти-Ха активність зберігається протягом як мінімум 18 год після ін'єкції надропарину в дозі 1900 анти-Ха ME.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
Пацієнти похилого віку. Як правило, функція нирок знижується з віком, тому елімінація надропарину може сповільнюватися. Можлива ниркова недостатність у цій групі пацієнтів вимагає оцінки та відповідної корекції дози.
Пацієнти з нирковою недостатністю. У клінічному дослідженні з вивчення фармакокінетики надропарину при в/в введенні пацієнтам з нирковою недостатністю різного ступеня тяжкості була встановлена кореляція між кліренсом надропарину і кліренсом креатиніну. У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (КК 36-43 мл/хв) AUC і Т1/2 були збільшені на 52% і 39% відповідно порівняно зі здоровими добровольцями. У цих пацієнтів плазмовий кліренс надропарину був знижений до 63% від нормальних значень. У дослідженні спостерігався широкий діапазон міжіндивідуальної варіабельності. У пацієнтів з важкою нирковою недостатністю (КК 10-20 мл/хв) AUC і Т1/2 були підвищені до 95% і 112% відповідно порівняно зі здоровими добровольцями. Плазмовий кліренс надропарину у пацієнтів з важкою нирковою недостатністю був знижений до 50% від спостережуваного у пацієнтів з нормальною функцією нирок. У пацієнтів з важкою нирковою недостатністю (КК 3-6 мл/хв), які знаходяться на гемодіалізі, AUC і Т1/2 були збільшені на 62% і 65% відповідно порівняно зі здоровими добровольцями. Плазмовий кліренс надропарину у пацієнтів з важкою нирковою недостатністю, які знаходяться на гемодіалізі, був знижений до 67% від нормальних значень.
Спосіб застосування
Для дорослих:
При п/к введенні препарат переважно вводити в положенні пацієнта лежачи, в п/к тканину передньобокової або задньобокової поверхні області живота, почергово з правої і лівої сторони. Допускається введення в стегно.
Щоб уникнути втрати препарату при використанні шприців не слід видаляти бульбашки повітря перед ін'єкцією.
У хворих з підвищеним ризиком кровотечі можна використовувати половину рекомендованої дози препарату.
Якщо сеанс діалізу триває довше 4 год, можуть бути введені додаткові невеликі дози Фраксипарину.
При проведенні наступних сеансів діалізу доза повинна підбиратися в залежності від спостережуваних ефектів.
Слід спостерігати за пацієнтом під час процедури діалізу у зв'язку з можливим виникненням кровотеч або ознак тромбоутворення в системі для діалізу.
У пацієнтів похилого віку корекції доз не потрібно (за винятком пацієнтів з порушеннями функції нирок). До початку лікування Фраксипарином рекомендується контролювати показники функції нирок.
У пацієнтів з нирковою недостатністю легкої і середньої тяжкості (КК ≥ 30 мл/хв і < 60 мл/хв) для профілактики тромбоутворення зниження дози не потрібно, у пацієнтів з нирковою недостатністю важкої ступені (КК < 30 мл/хв) дозу слід знизити на 25%.
У пацієнтів з легкою і помірною нирковою недостатністю для лікування тромбоемболії або для профілактики тромбоемболії у пацієнтів з високим ризиком тромбоутворення (при нестабільній стенокардії та інфаркті міокарда без зубця Q) дозу слід знизити на 25%, пацієнтам з важкою нирковою недостатністю препарат протипоказаний.
У пацієнтів з порушеннями функції печінки спеціальні дослідження з застосування препарату не проводилися.
Голку слід вводити перпендикулярно, а не під кутом, в защемлену складку шкіри, сформовану між великим і вказівним пальцями. Складку слід підтримувати протягом усього періоду введення препарату. Не слід розтирати місце введення препарату після ін'єкції.
Для профілактики тромбоемболії в загальнохірургічній практиці рекомендована доза Фраксипарину становить 0.3 мл (2850 анти-Ха ME) п/к. Препарат вводять за 2-4 год до операції, потім - 1 раз/добу. Лікування продовжують протягом не менше 7 днів або протягом усього періоду підвищеного ризику тромбоутворення, до переведення пацієнта на амбулаторний режим.
Для профілактики тромбоемболії при ортопедичних операціях Фраксипарин вводять п/к у дозі, встановлюваній в залежності від маси тіла пацієнта з розрахунку 38 анти-Ха МЕ/кг, яка може бути збільшена до 50% на 4-й післяопераційний день. Початкова доза призначається за 12 год до операції, 2-га доза - через 12 год після закінчення операції. Далі Фраксипарин продовжують застосовувати 1 раз/добу протягом усього періоду підвищеного ризику тромбоутворення до переведення пацієнта на амбулаторний режим. Мінімальна тривалість терапії - 10 днів.
Щоб уникнути втрати препарату при використанні шприців не слід видаляти бульбашки повітря перед ін'єкцією.
У хворих з підвищеним ризиком кровотечі можна використовувати половину рекомендованої дози препарату.
Якщо сеанс діалізу триває довше 4 год, можуть бути введені додаткові невеликі дози Фраксипарину.
При проведенні наступних сеансів діалізу доза повинна підбиратися в залежності від спостережуваних ефектів.
Слід спостерігати за пацієнтом під час процедури діалізу у зв'язку з можливим виникненням кровотеч або ознак тромбоутворення в системі для діалізу.
У пацієнтів похилого віку корекції доз не потрібно (за винятком пацієнтів з порушеннями функції нирок). До початку лікування Фраксипарином рекомендується контролювати показники функції нирок.
У пацієнтів з нирковою недостатністю легкої і середньої тяжкості (КК ≥ 30 мл/хв і < 60 мл/хв) для профілактики тромбоутворення зниження дози не потрібно, у пацієнтів з нирковою недостатністю важкої ступені (КК < 30 мл/хв) дозу слід знизити на 25%.
У пацієнтів з легкою і помірною нирковою недостатністю для лікування тромбоемболії або для профілактики тромбоемболії у пацієнтів з високим ризиком тромбоутворення (при нестабільній стенокардії та інфаркті міокарда без зубця Q) дозу слід знизити на 25%, пацієнтам з важкою нирковою недостатністю препарат протипоказаний.
У пацієнтів з порушеннями функції печінки спеціальні дослідження з застосування препарату не проводилися.
Голку слід вводити перпендикулярно, а не під кутом, в защемлену складку шкіри, сформовану між великим і вказівним пальцями. Складку слід підтримувати протягом усього періоду введення препарату. Не слід розтирати місце введення препарату після ін'єкції.
Для профілактики тромбоемболії в загальнохірургічній практиці рекомендована доза Фраксипарину становить 0.3 мл (2850 анти-Ха ME) п/к. Препарат вводять за 2-4 год до операції, потім - 1 раз/добу. Лікування продовжують протягом не менше 7 днів або протягом усього періоду підвищеного ризику тромбоутворення, до переведення пацієнта на амбулаторний режим.
Для профілактики тромбоемболії при ортопедичних операціях Фраксипарин вводять п/к у дозі, встановлюваній в залежності від маси тіла пацієнта з розрахунку 38 анти-Ха МЕ/кг, яка може бути збільшена до 50% на 4-й післяопераційний день. Початкова доза призначається за 12 год до операції, 2-га доза - через 12 год після закінчення операції. Далі Фраксипарин продовжують застосовувати 1 раз/добу протягом усього періоду підвищеного ризику тромбоутворення до переведення пацієнта на амбулаторний режим. Мінімальна тривалість терапії - 10 днів.
Показання
— профілактика тромбоемболічних ускладнень (при хірургічних та ортопедичних втручаннях; у хворих з високим ризиком тромбоутворення при гострій дихальній і/або серцевій недостатності в умовах ОІТ);
— лікування тромбоемболій;
— профілактика згортання крові під час гемодіалізу;
— лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q.
— лікування тромбоемболій;
— профілактика згортання крові під час гемодіалізу;
— лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q.
Протипоказання
- наявність в анамнезі важкої гепарин-індукованої тромбоцитопенії (ГІТ) II типу, викликаної застосуванням нефракціонованого або низькомолекулярного гепарину, або будь-якої тромбоцитопенії, викликаної застосуванням надропарину;
- тромбоцитопенія в поєднанні з позитивним тестом на антитромбоцитарні антитіла in vitro в присутності надропарину кальцію;
- ознаки кровотечі або підвищений ризик кровотечі, пов'язаний з порушенням гемостазу (за винятком ДВС-синдрому, не викликаного гепарином);
- органічні ураження органів зі схильністю до кровоточивості (наприклад, гостра виразка шлунка або дванадцятипалої кишки);
- внутрішньочерепна кровотеча;
- гострий інфекційний ендокардит;
- важка ниркова недостатність (КК
- тромбоцитопенія в поєднанні з позитивним тестом на антитромбоцитарні антитіла in vitro в присутності надропарину кальцію;
- ознаки кровотечі або підвищений ризик кровотечі, пов'язаний з порушенням гемостазу (за винятком ДВС-синдрому, не викликаного гепарином);
- органічні ураження органів зі схильністю до кровоточивості (наприклад, гостра виразка шлунка або дванадцятипалої кишки);
- внутрішньочерепна кровотеча;
- гострий інфекційний ендокардит;
- важка ниркова недостатність (КК
Особливі вказівки
ГІТ
Оскільки при застосуванні гепаринів існує можливість розвитку ГІТ, протягом усього курсу лікування Фраксипарином необхідно контролювати рівень тромбоцитів.
Повідомлялося про рідкісні випадки ГІТ, в т.ч. важкої, які могли бути пов'язані з артеріальними або венозними тромбозами. Можливість розвитку ГІТ важливо враховувати в наступних випадках:
- при тромбоцитопенії;
- при значному зменшенні рівня тромбоцитів (на 30–50% порівняно з нормальними показниками);
- при негативній динаміці клінічних проявів тромбозу, з приводу якого пацієнт отримує лікування;
- при виникненні тромбозу на фоні лікування флебіту, легеневої емболії, тромбозу артерій нижніх кінцівок, інфаркту міокарда або інсульту;
- при ДВС-синдромі.
У цих випадках необхідно негайно організувати постійний моніторинг рівня тромбоцитів. Застосування надропарину при цьому слід припинити.
Зазначені ефекти мають імуноалергічну природу і зазвичай відзначаються між 5-м і 21-м днями лікування, але можуть виникати і раніше, якщо у пацієнта була ГІТ в анамнезі. Також повідомлялося про окремі випадки розвитку ГІТ після 21 дня лікування.
При наявності ГІТ в анамнезі (на фоні звичайних або низькомолекулярних гепаринів) лікування Фраксипарином може бути призначено за необхідності. Однак у цій ситуації показані строгий клінічний моніторинг і як мінімум щоденне вимірювання числа тромбоцитів. При виникненні тромбоцитопенії застосування Фраксипарину слід негайно припинити.
Якщо тромбоцитопенія розвивається на фоні лікування гепаринами (звичайними або низькомолекулярними), слід розглянути можливість призначення антикоагулянтів інших груп. Якщо інші препарати недоступні, а лікування антикоагулянтами необхідно продовжити, то можливе застосування іншого НМГ. У цьому випадку слід щоденно спостерігати за числом тромбоцитів у крові і лікування має бути припинено якомога раніше, оскільки ознаки вихідної тромбоцитопенії продовжують спостерігатися після заміни препарату.
Контроль агрегації тромбоцитів, заснований на тестах in vitro, має обмежене значення при діагностиці ГІТ.
Слід проявляти обережність при призначенні Фраксипарину в наступних ситуаціях, оскільки вони можуть бути пов'язані з підвищеним ризиком кровотечі:
- печінкова недостатність;
- важка артеріальна гіпертензія;
- історія виразкової хвороби або інших органічних уражень, які можуть кровоточити;
- хоріоретинальні судинні захворювання;
- післяопераційний період після операції на головному мозку, спинному мозку або очах;
- похилий вік;
- пацієнти з масою тіла менше 40 кг.
Лабораторний моніторинг
Контроль рівня тромбоцитів у пацієнтів, які отримують НМГ і мають фактори ризику розвитку ГІТ. Для своєчасного виявлення ГІТ в ході лікування оптимально проводити моніторинг стану пацієнтів наступним чином.
Після хірургічного втручання або травми (за останні 3 міс): при застосуванні надропарину з метою лікування або профілактики необхідний регулярний біологічний моніторинг, оскільки захворюваність ГІТ у таких пацієнтів становить 0,1% і навіть >1%. Визначення концентрації тромбоцитів необхідно проводити:
- до початку лікування НМГ або в перші 24 год після початку лікування;
- 2 рази на тиждень протягом першого місяця лікування (період максимального ризику);
- 1 раз на тиждень до закінчення лікування у разі тривалої терапії.
При відсутності хірургічного втручання або травми за останні 3 міс: при застосуванні надропарину з метою лікування або профілактики регулярний біологічний моніторинг необхідний в наступних випадках:
- при наявності в анамнезі терапії НФГ або НМГ за останні 6 міс — через захворюваність ГІТ >0,1 і навіть >1%;
- при наявності супутніх захворювань — через потенційну небезпеку ГІТ у таких пацієнтів.
В інших випадках, через низьку захворюваність ГІТ (<0,1%), визначення концентрації тромбоцитів необхідно проводити:
- до початку лікування НМГ або в перші 24 год після початку терапії;
- при появі специфічних клінічних ознак ГІТ (артеріальна тромбоемболія або ВТЕ, болісне ураження шкіри в місці ін'єкції, ознаки алергії та гіперчутливості в ході терапії). Слід повідомляти пацієнтам про можливість появи подібних клінічних ознак і необхідність звернутися до свого лікаря у разі їх появи.
Можливість розвитку ГІТ слід розглянути при зниженні вмісту тромбоцитів до рівня <150000/мм3 (150·109/л) або на 30–50% порівняно з вихідним значенням.
При легкій нирковій недостатності (Cl креатиніну ≥50 мл/хв) немає необхідності знижувати дозу надропарину.
Будь-яке значне зниження рівня тромбоцитів (на 30–50% від вихідного значення) вимагає термінової уваги ще до того, як рівень досягне критичного порогового значення. У разі зниження рівня тромбоцитів необхідно:
1) негайно оцінити динаміку тромбоцитопенії;
2) припинити застосування гепарину, якщо підтверджено продовження зниження рівня тромбоцитів при відсутності інших очевидних причин тромбоцитопенії;
3) провести профілактику або лікування тромботичного ускладнення ГІТ.
Якщо необхідно подальше лікування антикоагулянтами, слід замінити гепарин антикоагулянтом іншого класу в профілактичній або терапевтичній дозі в залежності від ситуації.
У разі заміни гепарину на антагоністи вітаміну K (АВК) останні слід призначати тільки після нормалізації рівня тромбоцитів, оскільки в іншому випадку існує ризик посилення тромботичного ефекту.
Заміна гепарину АВК
Необхідно забезпечити ретельний клінічний і лабораторний моніторинг (ПВ за Квіком і МНО) для контролю за дією АВК.
Оскільки повна дія АВК проявляється по закінченні деякого періоду часу, слід продовжувати введення гепарину в еквівалентній дозі, поки це необхідно для досягнення рівня МНО, допустимого при даному показанні, при двох послідовних вимірюваннях.
Особливі групи пацієнтів
Ниркова недостатність. Оскільки надропарин в основному виводиться нирками, то це призводить до зменшення екскреції надропарину у пацієнтів з нирковою недостатністю (див. «Фармакокінетика», Ниркова недостатність). Тому у такої групи пацієнтів присутній більший ризик розвитку кровотечі і вимагається більша обережність при лікуванні. Рішення про зменшення або збереження дози для пацієнта з Cl креатиніну від 30 до 50 мл/хв приймається лікарем, який повинен оцінити індивідуальний ризик розвитку кровотечі для пацієнта порівняно з ризиком розвитку тромбоемболії.
Похилий вік. Перед початком лікування Фраксипарином необхідно оцінити функцію нирок .
Гіперкаліємія. Гепарини можуть пригнічувати секрецію альдостерону, що може призвести до гіперкаліємії, особливо у пацієнтів з підвищеним калієм у крові або ризиком підвищення вмісту калію в крові, наприклад у пацієнтів з цукровим діабетом, ХНН, метаболічним ацидозом або приймаючих препарати, які можуть викликати гіперкаліємію (наприклад, інгібітори АПФ, НПЗП).
Ризик розвитку гіперкаліємії підвищується при тривалій терапії, але зазвичай зворотний при відміні. У пацієнтів, які знаходяться в групі ризику, слід контролювати рівень калію в крові.
Спинальна/епідуральна анестезія/спинномозкова пункція і супутні лікарські препарати
Ризик виникнення спинальних/епідуральних гематом після використання надропарину, що призводять до неврологічних розладів, в т.ч. тривалих або постійних паралічів, підвищується у пацієнтів з встановленими епідуральними катетерами або супутнім застосуванням інших ліків, які можуть вплинути на гемостаз, таких як НПЗП, антиагрегантні засоби або інші антикоагулянти. Ризик також збільшується при проведенні травматичних або повторних епідуральних або спинномозкових пункцій.
Тому питання про комбіноване застосування нейроаксіальної блокади і антикоагулянтів має вирішуватися індивідуально після оцінки співвідношення користь/ризик в наступних ситуаціях:
- у пацієнтів, які вже отримують антикоагулянти, має бути обґрунтована необхідність спинальної або епідуральної анестезії;
- у пацієнтів, яким планується елективне хірургічне втручання із застосуванням спинальної або епідуральної анестезії, має бути обґрунтована необхідність введення антикоагулянтів.
Якщо пацієнту проводиться люмбальна пункція або спинальна, або епідуральна анестезія, слід дотримуватися інтервалу мінімум 12 год між введенням Фраксипарину в профілактичних дозах або 24 год в терапевтичних дозах і введенням або видаленням спинального/епідурального катетера або голки. Для пацієнтів з нирковою недостатністю можуть розглядатися більш тривалі інтервали.
Необхідно ретельне спостереження за пацієнтом з метою виявлення ознак і симптомів неврологічних порушень, таких як біль у спині, сенсорні або рухові порушення (оніміння або слабкість нижніх кінцівок), проблеми з сечовим міхуром і/або кишечником. Пацієнтів слід проінструктувати про необхідність інформування лікаря при появі неврологічних симптомів.
При виявленні порушень у неврологічному статусі пацієнта потрібна термінова відповідна терапія, включаючи декомпресію спинного мозку.
Саліцилати, НПЗП і антиагрегантні засоби
При профілактиці або лікуванні ВТЕ, а також при профілактиці згортання крові в системі екстракорпорального кровообігу при гемодіалізі не рекомендується спільне призначення Фраксипарину з такими препаратами, як ацетилсаліцилова кислота, інші саліцилати, НПЗП і антиагрегантні засоби, оскільки це може збільшити ризик розвитку кровотеч. Якщо таких комбінацій не можна уникнути, необхідно проводити ретельне клінічне і біологічне спостереження.
У клінічних дослідженнях у пацієнтів з нестабільною стенокардією та інфарктом міокарда без підвищення зубця Q надропарин застосовувався в комбінації з ацетилсаліциловою кислотою в дозах, що не перевищують 325 мг/добу.
Некроз шкіри
Про шкірні некрози повідомлялося дуже рідко. Цьому передували пурпура або інфільтровані або болісні еритематозні плями з присутністю або відсутністю загальних ознак. У таких випадках лікування має бути негайно припинено.
Алергія на латекс
Ковпачок голки попередньо заповненого шприца складається з натуральної зневодненої гуми — похідного латексу, що може бути причиною алергічної реакції.
Пацієнти з механічними клапанними протезами (включаючи вагітних жінок)
Застосування надропарину кальцію для профілактики тромбоутворення у пацієнтів з механічними штучними клапанами серця вивчено недостатньо. У зв'язку з неможливістю оцінити ефективність і безпеку, застосування препарату Фраксипарин для зниження ризику тромбозів і емболій у пацієнтів з механічними штучними клапанами серця не рекомендується.
Вагітні жінки з механічними штучними клапанами серця мають високий ризик розвитку тромбозів і емболій. Наявний обмежений досвід застосування надропарину кальцію не дозволяє рекомендувати застосування препарату Фраксипарин для зниження ризику тромбозів і емболій у вагітних жінок з механічними штучними клапанами серця.
Низька маса тіла
Перед початком лікування Фраксипарином необхідно оцінити функцію нирок.
Пацієнти з ожирінням
У пацієнтів з ожирінням існує підвищений ризик виникнення тромбоемболічних ускладнень. Безпека і ефективність профілактичних доз Фраксипарину не повністю оцінені у пацієнтів з ожирінням (ІМТ >30 кг/м2), і рекомендації щодо підбору дози відсутні. Тому рекомендується спостереження цих пацієнтів на предмет появи ознак і симптомів тромбоемболічних ускладнень.
Діти
На даний час недостатньо клінічних даних про ефективність і безпеку застосування Фраксипарину у пацієнтів до 18 років, у зв'язку з чим призначення Фраксипарину дітям і підліткам не рекомендується.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами. Немає даних про вплив Фраксипарину на здатність керувати транспортними засобами і механізмами.
Оскільки при застосуванні гепаринів існує можливість розвитку ГІТ, протягом усього курсу лікування Фраксипарином необхідно контролювати рівень тромбоцитів.
Повідомлялося про рідкісні випадки ГІТ, в т.ч. важкої, які могли бути пов'язані з артеріальними або венозними тромбозами. Можливість розвитку ГІТ важливо враховувати в наступних випадках:
- при тромбоцитопенії;
- при значному зменшенні рівня тромбоцитів (на 30–50% порівняно з нормальними показниками);
- при негативній динаміці клінічних проявів тромбозу, з приводу якого пацієнт отримує лікування;
- при виникненні тромбозу на фоні лікування флебіту, легеневої емболії, тромбозу артерій нижніх кінцівок, інфаркту міокарда або інсульту;
- при ДВС-синдромі.
У цих випадках необхідно негайно організувати постійний моніторинг рівня тромбоцитів. Застосування надропарину при цьому слід припинити.
Зазначені ефекти мають імуноалергічну природу і зазвичай відзначаються між 5-м і 21-м днями лікування, але можуть виникати і раніше, якщо у пацієнта була ГІТ в анамнезі. Також повідомлялося про окремі випадки розвитку ГІТ після 21 дня лікування.
При наявності ГІТ в анамнезі (на фоні звичайних або низькомолекулярних гепаринів) лікування Фраксипарином може бути призначено за необхідності. Однак у цій ситуації показані строгий клінічний моніторинг і як мінімум щоденне вимірювання числа тромбоцитів. При виникненні тромбоцитопенії застосування Фраксипарину слід негайно припинити.
Якщо тромбоцитопенія розвивається на фоні лікування гепаринами (звичайними або низькомолекулярними), слід розглянути можливість призначення антикоагулянтів інших груп. Якщо інші препарати недоступні, а лікування антикоагулянтами необхідно продовжити, то можливе застосування іншого НМГ. У цьому випадку слід щоденно спостерігати за числом тромбоцитів у крові і лікування має бути припинено якомога раніше, оскільки ознаки вихідної тромбоцитопенії продовжують спостерігатися після заміни препарату.
Контроль агрегації тромбоцитів, заснований на тестах in vitro, має обмежене значення при діагностиці ГІТ.
Слід проявляти обережність при призначенні Фраксипарину в наступних ситуаціях, оскільки вони можуть бути пов'язані з підвищеним ризиком кровотечі:
- печінкова недостатність;
- важка артеріальна гіпертензія;
- історія виразкової хвороби або інших органічних уражень, які можуть кровоточити;
- хоріоретинальні судинні захворювання;
- післяопераційний період після операції на головному мозку, спинному мозку або очах;
- похилий вік;
- пацієнти з масою тіла менше 40 кг.
Лабораторний моніторинг
Контроль рівня тромбоцитів у пацієнтів, які отримують НМГ і мають фактори ризику розвитку ГІТ. Для своєчасного виявлення ГІТ в ході лікування оптимально проводити моніторинг стану пацієнтів наступним чином.
Після хірургічного втручання або травми (за останні 3 міс): при застосуванні надропарину з метою лікування або профілактики необхідний регулярний біологічний моніторинг, оскільки захворюваність ГІТ у таких пацієнтів становить 0,1% і навіть >1%. Визначення концентрації тромбоцитів необхідно проводити:
- до початку лікування НМГ або в перші 24 год після початку лікування;
- 2 рази на тиждень протягом першого місяця лікування (період максимального ризику);
- 1 раз на тиждень до закінчення лікування у разі тривалої терапії.
При відсутності хірургічного втручання або травми за останні 3 міс: при застосуванні надропарину з метою лікування або профілактики регулярний біологічний моніторинг необхідний в наступних випадках:
- при наявності в анамнезі терапії НФГ або НМГ за останні 6 міс — через захворюваність ГІТ >0,1 і навіть >1%;
- при наявності супутніх захворювань — через потенційну небезпеку ГІТ у таких пацієнтів.
В інших випадках, через низьку захворюваність ГІТ (<0,1%), визначення концентрації тромбоцитів необхідно проводити:
- до початку лікування НМГ або в перші 24 год після початку терапії;
- при появі специфічних клінічних ознак ГІТ (артеріальна тромбоемболія або ВТЕ, болісне ураження шкіри в місці ін'єкції, ознаки алергії та гіперчутливості в ході терапії). Слід повідомляти пацієнтам про можливість появи подібних клінічних ознак і необхідність звернутися до свого лікаря у разі їх появи.
Можливість розвитку ГІТ слід розглянути при зниженні вмісту тромбоцитів до рівня <150000/мм3 (150·109/л) або на 30–50% порівняно з вихідним значенням.
При легкій нирковій недостатності (Cl креатиніну ≥50 мл/хв) немає необхідності знижувати дозу надропарину.
Будь-яке значне зниження рівня тромбоцитів (на 30–50% від вихідного значення) вимагає термінової уваги ще до того, як рівень досягне критичного порогового значення. У разі зниження рівня тромбоцитів необхідно:
1) негайно оцінити динаміку тромбоцитопенії;
2) припинити застосування гепарину, якщо підтверджено продовження зниження рівня тромбоцитів при відсутності інших очевидних причин тромбоцитопенії;
3) провести профілактику або лікування тромботичного ускладнення ГІТ.
Якщо необхідно подальше лікування антикоагулянтами, слід замінити гепарин антикоагулянтом іншого класу в профілактичній або терапевтичній дозі в залежності від ситуації.
У разі заміни гепарину на антагоністи вітаміну K (АВК) останні слід призначати тільки після нормалізації рівня тромбоцитів, оскільки в іншому випадку існує ризик посилення тромботичного ефекту.
Заміна гепарину АВК
Необхідно забезпечити ретельний клінічний і лабораторний моніторинг (ПВ за Квіком і МНО) для контролю за дією АВК.
Оскільки повна дія АВК проявляється по закінченні деякого періоду часу, слід продовжувати введення гепарину в еквівалентній дозі, поки це необхідно для досягнення рівня МНО, допустимого при даному показанні, при двох послідовних вимірюваннях.
Особливі групи пацієнтів
Ниркова недостатність. Оскільки надропарин в основному виводиться нирками, то це призводить до зменшення екскреції надропарину у пацієнтів з нирковою недостатністю (див. «Фармакокінетика», Ниркова недостатність). Тому у такої групи пацієнтів присутній більший ризик розвитку кровотечі і вимагається більша обережність при лікуванні. Рішення про зменшення або збереження дози для пацієнта з Cl креатиніну від 30 до 50 мл/хв приймається лікарем, який повинен оцінити індивідуальний ризик розвитку кровотечі для пацієнта порівняно з ризиком розвитку тромбоемболії.
Похилий вік. Перед початком лікування Фраксипарином необхідно оцінити функцію нирок .
Гіперкаліємія. Гепарини можуть пригнічувати секрецію альдостерону, що може призвести до гіперкаліємії, особливо у пацієнтів з підвищеним калієм у крові або ризиком підвищення вмісту калію в крові, наприклад у пацієнтів з цукровим діабетом, ХНН, метаболічним ацидозом або приймаючих препарати, які можуть викликати гіперкаліємію (наприклад, інгібітори АПФ, НПЗП).
Ризик розвитку гіперкаліємії підвищується при тривалій терапії, але зазвичай зворотний при відміні. У пацієнтів, які знаходяться в групі ризику, слід контролювати рівень калію в крові.
Спинальна/епідуральна анестезія/спинномозкова пункція і супутні лікарські препарати
Ризик виникнення спинальних/епідуральних гематом після використання надропарину, що призводять до неврологічних розладів, в т.ч. тривалих або постійних паралічів, підвищується у пацієнтів з встановленими епідуральними катетерами або супутнім застосуванням інших ліків, які можуть вплинути на гемостаз, таких як НПЗП, антиагрегантні засоби або інші антикоагулянти. Ризик також збільшується при проведенні травматичних або повторних епідуральних або спинномозкових пункцій.
Тому питання про комбіноване застосування нейроаксіальної блокади і антикоагулянтів має вирішуватися індивідуально після оцінки співвідношення користь/ризик в наступних ситуаціях:
- у пацієнтів, які вже отримують антикоагулянти, має бути обґрунтована необхідність спинальної або епідуральної анестезії;
- у пацієнтів, яким планується елективне хірургічне втручання із застосуванням спинальної або епідуральної анестезії, має бути обґрунтована необхідність введення антикоагулянтів.
Якщо пацієнту проводиться люмбальна пункція або спинальна, або епідуральна анестезія, слід дотримуватися інтервалу мінімум 12 год між введенням Фраксипарину в профілактичних дозах або 24 год в терапевтичних дозах і введенням або видаленням спинального/епідурального катетера або голки. Для пацієнтів з нирковою недостатністю можуть розглядатися більш тривалі інтервали.
Необхідно ретельне спостереження за пацієнтом з метою виявлення ознак і симптомів неврологічних порушень, таких як біль у спині, сенсорні або рухові порушення (оніміння або слабкість нижніх кінцівок), проблеми з сечовим міхуром і/або кишечником. Пацієнтів слід проінструктувати про необхідність інформування лікаря при появі неврологічних симптомів.
При виявленні порушень у неврологічному статусі пацієнта потрібна термінова відповідна терапія, включаючи декомпресію спинного мозку.
Саліцилати, НПЗП і антиагрегантні засоби
При профілактиці або лікуванні ВТЕ, а також при профілактиці згортання крові в системі екстракорпорального кровообігу при гемодіалізі не рекомендується спільне призначення Фраксипарину з такими препаратами, як ацетилсаліцилова кислота, інші саліцилати, НПЗП і антиагрегантні засоби, оскільки це може збільшити ризик розвитку кровотеч. Якщо таких комбінацій не можна уникнути, необхідно проводити ретельне клінічне і біологічне спостереження.
У клінічних дослідженнях у пацієнтів з нестабільною стенокардією та інфарктом міокарда без підвищення зубця Q надропарин застосовувався в комбінації з ацетилсаліциловою кислотою в дозах, що не перевищують 325 мг/добу.
Некроз шкіри
Про шкірні некрози повідомлялося дуже рідко. Цьому передували пурпура або інфільтровані або болісні еритематозні плями з присутністю або відсутністю загальних ознак. У таких випадках лікування має бути негайно припинено.
Алергія на латекс
Ковпачок голки попередньо заповненого шприца складається з натуральної зневодненої гуми — похідного латексу, що може бути причиною алергічної реакції.
Пацієнти з механічними клапанними протезами (включаючи вагітних жінок)
Застосування надропарину кальцію для профілактики тромбоутворення у пацієнтів з механічними штучними клапанами серця вивчено недостатньо. У зв'язку з неможливістю оцінити ефективність і безпеку, застосування препарату Фраксипарин для зниження ризику тромбозів і емболій у пацієнтів з механічними штучними клапанами серця не рекомендується.
Вагітні жінки з механічними штучними клапанами серця мають високий ризик розвитку тромбозів і емболій. Наявний обмежений досвід застосування надропарину кальцію не дозволяє рекомендувати застосування препарату Фраксипарин для зниження ризику тромбозів і емболій у вагітних жінок з механічними штучними клапанами серця.
Низька маса тіла
Перед початком лікування Фраксипарином необхідно оцінити функцію нирок.
Пацієнти з ожирінням
У пацієнтів з ожирінням існує підвищений ризик виникнення тромбоемболічних ускладнень. Безпека і ефективність профілактичних доз Фраксипарину не повністю оцінені у пацієнтів з ожирінням (ІМТ >30 кг/м2), і рекомендації щодо підбору дози відсутні. Тому рекомендується спостереження цих пацієнтів на предмет появи ознак і симптомів тромбоемболічних ускладнень.
Діти
На даний час недостатньо клінічних даних про ефективність і безпеку застосування Фраксипарину у пацієнтів до 18 років, у зв'язку з чим призначення Фраксипарину дітям і підліткам не рекомендується.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами. Немає даних про вплив Фраксипарину на здатність керувати транспортними засобами і механізмами.
Побічні ефекти
З боку згортальної системи крові: дуже часто - кровотечі різних локалізацій, частіше у пацієнтів з іншими факторами ризику.
З боку системи кровотворення: рідко - тромбоцитопенія; дуже рідко - еозинофілія, зворотна після відміни препарату.
З боку гепатобіліарної системи: часто - підвищення активності печінкових трансаміназ (зазвичай транзиторного характеру).
З боку імунної системи: дуже рідко - реакції підвищеної гіперчутливості (набряк Квінке, шкірні реакції).
Місцеві реакції: дуже часто - утворення маленької підшкірної гематоми в місці ін'єкції; в деяких випадках спостерігається поява щільних вузликів (не означають інкапсуляцію гепарину), які зникають через кілька днів; дуже рідко - некроз шкіри, зазвичай в місці введення.
Розвитку некрозу зазвичай передує пурпура або інфільтрована або болісна еритематозна пляма, які можуть супроводжуватися або не супроводжуватися загальними симптомами (в таких випадках лікування Фраксипарином слід негайно припинити).
Інші: дуже рідко - пріапізм, зворотна гіперкаліємія (пов'язана зі здатністю гепаринів пригнічувати секрецію альдостерону, особливо у пацієнтів з групи ризику).
З боку системи кровотворення: рідко - тромбоцитопенія; дуже рідко - еозинофілія, зворотна після відміни препарату.
З боку гепатобіліарної системи: часто - підвищення активності печінкових трансаміназ (зазвичай транзиторного характеру).
З боку імунної системи: дуже рідко - реакції підвищеної гіперчутливості (набряк Квінке, шкірні реакції).
Місцеві реакції: дуже часто - утворення маленької підшкірної гематоми в місці ін'єкції; в деяких випадках спостерігається поява щільних вузликів (не означають інкапсуляцію гепарину), які зникають через кілька днів; дуже рідко - некроз шкіри, зазвичай в місці введення.
Розвитку некрозу зазвичай передує пурпура або інфільтрована або болісна еритематозна пляма, які можуть супроводжуватися або не супроводжуватися загальними симптомами (в таких випадках лікування Фраксипарином слід негайно припинити).
Інші: дуже рідко - пріапізм, зворотна гіперкаліємія (пов'язана зі здатністю гепаринів пригнічувати секрецію альдостерону, особливо у пацієнтів з групи ризику).
Передозування
Симптоми: основною клінічною ознакою передозування при підшкірному або в/в введенні є кровотеча. Необхідно стежити за числом тромбоцитів та іншими параметрами згортальної системи крові. Незначні кровотечі не вимагають спеціальної терапії: зазвичай достатньо знизити або ввести пізніше наступну дозу Фраксипарину.
Лікування: призначення протаміну сульфату необхідно розглядати тільки в важких випадках передозування. Протаміну сульфат має виражену нейтралізуючу дію щодо антикоагулянтних ефектів гепарину, однак деяка анти-Ха активність надропарину зберігається. 0,6 мл протаміну сульфату нейтралізує близько 950 анти-Ха МЕ надропарину. Доза протаміну сульфату розраховується з урахуванням часу, що минув після введення гепарину, з можливим зниженням дози антидоту.
Лікування: призначення протаміну сульфату необхідно розглядати тільки в важких випадках передозування. Протаміну сульфат має виражену нейтралізуючу дію щодо антикоагулянтних ефектів гепарину, однак деяка анти-Ха активність надропарину зберігається. 0,6 мл протаміну сульфату нейтралізує близько 950 анти-Ха МЕ надропарину. Доза протаміну сульфату розраховується з урахуванням часу, що минув після введення гепарину, з можливим зниженням дози антидоту.
Лікарняна взаємодія
Застосування деяких препаратів і класів препаратів збільшує ризик розвитку гіперкаліємії. До таких препаратів належать: солі калію, калійзберігаючі діуретики, інгібітори АПФ, блокатори рецепторів ангіотензину II, НПЗП, гепарини (низькомолекулярні або нефракціоновані), циклоспорин і такролімус, триметоприм.
Розвиток гіперкаліємії може залежати від поєднання кількох факторів ризику.
При комбінації перерахованих вище препаратів з надропарином підвищується ризик розвитку гіперкаліємії.
Нерекомендовані комбінації
Застосування надропарину не рекомендується пацієнтам, які використовують інші препарати, які можуть збільшити ризик кровотечі:
- ацетилсаліцилова кислота в дозах, що застосовуються для знеболювання та інші саліцилати;
- НПЗП і ГКС для системного застосування;
- антиагреганти (абциксимаб, ацетилсаліцилова кислота в дозах, що застосовуються для запобігання згортання за кардіологічними та неврологічними показаннями, берапрост, клопідогрель, ептифібатид, ілопрост, тиклопідин, тирофібан).
Спільне застосування надропарину з цими препаратами підвищує ризик розвитку кровотеч, оскільки саліцилати і НПЗП пригнічують активність тромбоцитів і негативно впливають на слизову шлунка і дванадцятипалої кишки.
Для знеболювання і зниження температури слід застосовувати препарати, що не містять саліцилатів (наприклад, парацетамол).
В ході клінічних досліджень при лікуванні нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q надропарин застосовували в комбінації з ацетилсаліциловою кислотою в дозах, що не перевищують 325 мг/добу.
При необхідності спільного застосування надропарину з НПЗП слід забезпечити ретельний клінічний моніторинг.
Спільне застосування надропарину з декстраном 40 (для парентерального застосування) підвищує ризик розвитку кровотеч, оскільки декстран 40 пригнічує активність тромбоцитів.
Комбінації, які слід застосовувати з обережністю
Слід з обережністю призначати надропарин пацієнтам, які приймають пероральні антикоагулянти, оскільки таке поєднання призводить до взаємного посилення ефекту.
При заміні надропарину пероральним антикоагулянтом слід забезпечити посилене клінічне спостереження і продовжувати застосування надропарину до стабілізації МНО до потрібного значення.
Комбінації, які слід приймати до уваги
Спільне застосування надропарину з препаратами, що впливають на гемостаз на різних рівнях, підвищує ризик кровотеч. Таким чином, у пацієнтів усіх вікових груп спільне застосування НМГ в терапевтичних дозах з антикоагулянтами для перорального застосування, антиагрегантами (абциксимаб, НПЗП, ацетилсаліцилова кислота, клопідогрель, ептифібатид, ілопрост, тиклопідин, тирофібан) і тромболітиками вимагає ретельного клінічного спостереження і лабораторного моніторингу.
Розвиток гіперкаліємії може залежати від поєднання кількох факторів ризику.
При комбінації перерахованих вище препаратів з надропарином підвищується ризик розвитку гіперкаліємії.
Нерекомендовані комбінації
Застосування надропарину не рекомендується пацієнтам, які використовують інші препарати, які можуть збільшити ризик кровотечі:
- ацетилсаліцилова кислота в дозах, що застосовуються для знеболювання та інші саліцилати;
- НПЗП і ГКС для системного застосування;
- антиагреганти (абциксимаб, ацетилсаліцилова кислота в дозах, що застосовуються для запобігання згортання за кардіологічними та неврологічними показаннями, берапрост, клопідогрель, ептифібатид, ілопрост, тиклопідин, тирофібан).
Спільне застосування надропарину з цими препаратами підвищує ризик розвитку кровотеч, оскільки саліцилати і НПЗП пригнічують активність тромбоцитів і негативно впливають на слизову шлунка і дванадцятипалої кишки.
Для знеболювання і зниження температури слід застосовувати препарати, що не містять саліцилатів (наприклад, парацетамол).
В ході клінічних досліджень при лікуванні нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q надропарин застосовували в комбінації з ацетилсаліциловою кислотою в дозах, що не перевищують 325 мг/добу.
При необхідності спільного застосування надропарину з НПЗП слід забезпечити ретельний клінічний моніторинг.
Спільне застосування надропарину з декстраном 40 (для парентерального застосування) підвищує ризик розвитку кровотеч, оскільки декстран 40 пригнічує активність тромбоцитів.
Комбінації, які слід застосовувати з обережністю
Слід з обережністю призначати надропарин пацієнтам, які приймають пероральні антикоагулянти, оскільки таке поєднання призводить до взаємного посилення ефекту.
При заміні надропарину пероральним антикоагулянтом слід забезпечити посилене клінічне спостереження і продовжувати застосування надропарину до стабілізації МНО до потрібного значення.
Комбінації, які слід приймати до уваги
Спільне застосування надропарину з препаратами, що впливають на гемостаз на різних рівнях, підвищує ризик кровотеч. Таким чином, у пацієнтів усіх вікових груп спільне застосування НМГ в терапевтичних дозах з антикоагулянтами для перорального застосування, антиагрегантами (абциксимаб, НПЗП, ацетилсаліцилова кислота, клопідогрель, ептифібатид, ілопрост, тиклопідин, тирофібан) і тромболітиками вимагає ретельного клінічного спостереження і лабораторного моніторингу.
Лікарська форма
Розчин для п/к введення прозорий, злегка опалесціюючий, безбарвний або світло-жовтого кольору.
1 шприц
надропарин кальцію 2850 МЕ анти-Ха
Допоміжні речовини: розчин кальцію гідроксиду або розбавлена хлористоводнева кислота (до рН 5.0-7.5), вода д/і (до 0.3 мл).
0.3 мл - шприци однодозові (2) - блістери (1) - пачки картонні.
0.3 мл - шприци однодозові (2) - блістери (5) - пачки картонні.
Розчин для п/к введення прозорий, злегка опалесціюючий, безбарвний або світло-жовтого кольору.
1 шприц
надропарин кальцію 3800 МЕ анти-Ха
Допоміжні речовини: розчин кальцію гідроксиду або розбавлена хлористоводнева кислота (до рН 5.0-7.5), вода д/і (до 0.4 мл).
0.4 мл - шприци однодозові (2) - блістери (1) - пачки картонні.
0.4 мл - шприци однодозові (2) - блістери (5) - пачки картонні.
Розчин для п/к введення прозорий, злегка опалесціюючий, безбарвний або світло-жовтого кольору.
1 шприц
надропарин кальцію 5700 МЕ анти-Ха
Допоміжні речовини: розчин кальцію гідроксиду або розбавлена хлористоводнева кислота (до рН 5.0-7.5), вода д/і (до 0.6 мл).
0.6 мл - шприци однодозові (2) - блістери (1) - пачки картонні.
0.6 мл - шприци однодозові (2) - блістери (5) - пачки картонні.
Розчин для п/к введення прозорий, злегка опалесціюючий, безбарвний або світло-жовтого кольору.
1 шприц
надропарин кальцію 7600 МЕ анти-Ха
Допоміжні речовини: розчин кальцію гідроксиду або розбавлена хлористоводнева кислота (до рН 5.0-7.5), вода д/і (до 0.8 мл).
0.8 мл - шприци однодозові (2) - блістери (1) - пачки картонні.
0.8 мл - шприци однодозові (2) - блістери (5) - пачки картонні.
Розчин для п/к введення прозорий, злегка опалесціюючий, безбарвний або світло-жовтого кольору.
1 шприц
надропарин кальцію 9500 МЕ анти-Ха
Допоміжні речовини: розчин кальцію гідроксиду або розбавлена хлористоводнева кислота (до рН 5.0-7.5), вода д/і (до 1 мл).
1 мл - шприци однодозові (2) - блістери (1) - пачки картонні.
1 мл - шприци однодозові (2) - блістери (5) - пачки картонні.
1 шприц
надропарин кальцію 2850 МЕ анти-Ха
Допоміжні речовини: розчин кальцію гідроксиду або розбавлена хлористоводнева кислота (до рН 5.0-7.5), вода д/і (до 0.3 мл).
0.3 мл - шприци однодозові (2) - блістери (1) - пачки картонні.
0.3 мл - шприци однодозові (2) - блістери (5) - пачки картонні.
Розчин для п/к введення прозорий, злегка опалесціюючий, безбарвний або світло-жовтого кольору.
1 шприц
надропарин кальцію 3800 МЕ анти-Ха
Допоміжні речовини: розчин кальцію гідроксиду або розбавлена хлористоводнева кислота (до рН 5.0-7.5), вода д/і (до 0.4 мл).
0.4 мл - шприци однодозові (2) - блістери (1) - пачки картонні.
0.4 мл - шприци однодозові (2) - блістери (5) - пачки картонні.
Розчин для п/к введення прозорий, злегка опалесціюючий, безбарвний або світло-жовтого кольору.
1 шприц
надропарин кальцію 5700 МЕ анти-Ха
Допоміжні речовини: розчин кальцію гідроксиду або розбавлена хлористоводнева кислота (до рН 5.0-7.5), вода д/і (до 0.6 мл).
0.6 мл - шприци однодозові (2) - блістери (1) - пачки картонні.
0.6 мл - шприци однодозові (2) - блістери (5) - пачки картонні.
Розчин для п/к введення прозорий, злегка опалесціюючий, безбарвний або світло-жовтого кольору.
1 шприц
надропарин кальцію 7600 МЕ анти-Ха
Допоміжні речовини: розчин кальцію гідроксиду або розбавлена хлористоводнева кислота (до рН 5.0-7.5), вода д/і (до 0.8 мл).
0.8 мл - шприци однодозові (2) - блістери (1) - пачки картонні.
0.8 мл - шприци однодозові (2) - блістери (5) - пачки картонні.
Розчин для п/к введення прозорий, злегка опалесціюючий, безбарвний або світло-жовтого кольору.
1 шприц
надропарин кальцію 9500 МЕ анти-Ха
Допоміжні речовини: розчин кальцію гідроксиду або розбавлена хлористоводнева кислота (до рН 5.0-7.5), вода д/і (до 1 мл).
1 мл - шприци однодозові (2) - блістери (1) - пачки картонні.
1 мл - шприци однодозові (2) - блістери (5) - пачки картонні.
