Мелфалан

Алкілююча, імунодепресивна, протипухлинна, цитостатична.

Протипухлинний засіб алкілюючого типу, похідне азотистого іприту. Дія обумовлена утворенням іона етиленімонія, алкілюючого зв'язки багатьох внутрішньоклітинних молекул, в тому числі нуклеїнових кислот (шляхом зв'язування з гуаніном в 7-й позиції), з блокуванням їх полімеризації та редуплікації, утворенням дефектних форм ДНК та блокадою мітозу швидко ділячихся клітин (в тому числі пухлинних). Активний щодо спокійних і активно ділячихся пухлинних клітин. Дія фазонеспецифічна, але найбільш чутливі клітини, що знаходяться в кінці фази G2 і переході G2-1; при застосуванні у вищих дозах - в переході S-G2 і фазі синтезу ДНК. Має відносно високу вибірковість дії щодо клітин злоякісних пухлин лімфатичних вузлів. Найбільшу ефективність відзначають при лікуванні хронічного лімфолейкозу, лімфогранулематозу та лімфосаркоми. У момент лікування зменшується кількість патологічних молодих клітин, продукуємих кістковим мозком. В першу чергу порушується гранулоцитопоез, потім лімфопоез і, в меншій мірі, еритро- і тромбоцитопоез (як правило, при тривалому застосуванні).

Після припинення прийому показники периферичної крові швидко нормалізуються. Вираженість цитотоксичної дії дозозалежна. При повній загибелі пухлинної тканини у життєво важливих органах (за винятком кісткового мозку) не виявляють необоротних змін. Стимулює проліферативні процеси в сполучній тканині, що оточує пухлину, і регенерацію нервових волокон. Підвищує фолікулостимулюючу функцію гіпофіза, посилює секрецію кортикостерону. Дозолімітуючими ускладненнями вважають мукозити і порушення діяльності ЦНС.

При прийомі всередину всмоктування мелфалану неповне і варіабельне: час виявлення мелфалану в плазмі крові коливається від 0 до 336 хвилин (пов'язано зі змінною всмоктуваністю в ШКТ, швидким гідролізом і наявністю ефекту "першого проходження" через печінку), а величина пікової концентрації - від 70 до 630 нг/мл.
При прийомі мелфалану безпосередньо після прийому їжі час досягнення Cmax збільшується, а AUC зменшується на 39-45%.

Біодоступність коливається від 25% до 89%, становить в середньому 61%. Зв'язування з білками плазми крові - 60-90%, близько 30% зв'язується необоротно. Об'єм розподілу - 0.5 л/кг.

Метаболізується з утворенням неактивних метаболітів у рідинах і тканинах організму.
Виводиться нирками - 50% (10-15% у незміненому вигляді), через кишечник - 20-50%. Не видаляється при гемодіалізі. Середній Т1/2 становить 1.12 ± 0.15 год.

Середня біодоступність мелфалану при в/в введенні становила 56 + 27%. У невеликих кількостях проникає через ГЕБ. Зв'язування з білками плазми (в основному з альбуміном) - 69-78%.
Фармакокінетика мелфалану при в/в введенні у стандартних і високих дозах відповідає біекспоненційній двокамерній моделі.

При введенні мелфалану в/в струминно в дозах від 0.5 до 0.6 мг/кг маси тіла початковий і термінальний Т1/2 становили, відповідно, 7.7 ± 3.3 і 108 ± 20.8 хв. Після парентерального введення мелфалану в плазмі визначалися його метаболіти - моногідроксимелфалан і дигідроксимелфалан, концентрація яких досягала максимальних рівнів на 60-й і 105-й хвилині, відповідно.

Т1/2 при додаванні мелфалану до сироватки пацієнтів in vitro при 37°С був подібний до такого in vivo і становив 126 ± 6 хв. Це дозволяє припускати, що головним фактором, що визначає тривалість Т1/2 в організмі людини, є, скоріше, його спонтанна деградація, а не ферментний метаболізм.

При застосуванні високодозової (140 мг/м2 поверхні тіла) в/в терапії мелфаланом на фоні форсованого діурезу, середній початковий і кінцевий Т1/2 становили, відповідно, 6.5 ± 3.6 і 41.4 ± 16.5 хв. При введенні мелфалану в дозах від 70 до 200 мг/м2 поверхні тіла у вигляді 2 - 20-хвилинних інфузій, середній початковий і термінальний Т1/2 становили, відповідно, 8.8 ± 6.6 і 73.1 ± 45.9 хв, середній кліренс - 564.6 ± 159.1 мл/хв.

При гіпертермічній (39°С) перфузії нижньої кінцівки мелфаланом в дозі 1.75 мг/кг маси тіла середній початковий і термінальний Т1/2 становили 3.6 ± 1.5 і 465 ± 17.2 хв, відповідно, середній кліренс - 55.0 ± 9.4 мл/хв.

Для дорослих:

Для прийому всередину: множинна мієлома, істинна поліцитемія.

Для ін'єкцій: множинна мієлома, лімфоепітеліальна пухлина Шмінке, меланома кінцівок, прогресуюча нейробластома у дітей, саркома м'яких тканин кінцівок (в т.ч. гемангіоендотеліома) — регіонарна перфузія.

Внутрішньоартеріальне та інтраперитонеальне введення відносно високих доз: нейробластома, меланома (пізні стадії), рак товстої і прямої кишки. Рефрактерні злоякісні захворювання крові з подальшою трансплантацією аутологічного кісткового мозку.

Підвищена чутливість до мелфалану; вагітність, період грудного вигодовування.

З обережністю: стан після променевої терапії, попередньої терапії цитостатиками; при анемії, лейкопенії (кількість лейкоцитів нижче 2000/мкл), тромбоцитопенії (кількість тромбоцитів нижче 50000/мкл); інфільтрація кісткового мозку пухлинними клітинами; гострі інфекційні захворювання вірусної (в т.ч. вітряна віспа, оперізуючий лишай), грибкової або бактеріальної природи (ризик виникнення тяжких ускладнень і генералізації процесу), при термінальній стадії захворювання; при порушенні функції нирок; при тяжких супутніх захворюваннях: паренхіматозному гепатиті, подагричному артриті, уратній нефропатії, нефриті і захворюваннях серцево-судинної системи в стадії декомпенсації.

Мелфалан слід застосовувати тільки під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинних препаратів.

З огляду на побічну дію мелфалану і необхідність допоміжної терапії, парентеральне застосування слід проводити в спеціалізованому стаціонарі і тільки досвідченими фахівцями.

У період лікування слід проводити регулярний контроль гематологічних показників для уникнення можливого розвитку вираженої мієлосупресії і ризику необоротної аплазії кісткового мозку. Після відміни мелфалану можливе зниження кількості клітин крові, тому при перших ознаках надмірної лейкопенії або тромбоцитопенії лікування слід тимчасово припинити.

Мелфалан, як і інші алкілюючі засоби, може чинити лейкозогенну дію у людини. Є повідомлення про розвиток гострого лейкозу після тривалого лікування мелфаланом таких захворювань як амілоїдоз, злоякісна меланома, множинна мієлома, макроглобулінемія, синдром холодової гемаглютинації і рак яєчників. Було показано, що у пацієнтів з раком яєчників застосування алкілюючих засобів, включаючи мелфалан, значно підвищувало захворюваність гострим лейкозом порівняно з пацієнтами, яким не проводилося лікування алкілюючими препаратами. При вирішенні питання про застосування мелфалану слід співставити ризик прояву лейкозогенної дії і потенційний терапевтичний ефект мелфалану.

Мелфалан слід використовувати з обережністю у пацієнтів, які нещодавно пройшли курс променевої терапії або хіміотерапії, у зв'язку з можливістю посилення токсичного впливу на кістковий мозок.

У пацієнтів з нирковою недостатністю можливе пригнічення функції кровотворення на фоні уремії.

У пацієнтів з мієломою і порушенням функції нирок на ранніх етапах лікування мелфаланом спостерігалося тимчасове виражене підвищення рівня сечовини крові.

Мелфалан пригнічує функцію яєчників у жінок в пременопаузі, приводячи до аменореї у значної кількості пацієнток.

Для профілактики гіперурикемії рекомендується рясне пиття, підлужуючі сечу лікарські засоби, алопуринол.

Необхідна відмова від імунізації (якщо вона не схвалена лікарем) в інтервалі від 3 міс до 1 року після прийому мелфалану; іншим членам сім'ї пацієнта, що проживають з ним, слід відмовитися від імунізації пероральною вакциною проти поліомієліту (уникати контактів з людьми, які отримали вакцину проти поліомієліту, або носити захисну маску, що закриває ніс і рот).

Жінкам і чоловікам з збереженим репродуктивним потенціалом під час лікування мелфаланом і як мінімум протягом 3 міс після його закінчення слід використовувати надійні методи контрацепції.

Перед введенням високих доз мелфалану слід переконатися в адекватності загального стану пацієнта і функції внутрішніх органів, також рекомендується призначення антибактеріальних засобів з профілактичною метою і підтримання рясного діурезу безпосередньо після введення мелфалану (шляхом застосування гідратації і форсованого діурезу).

Вплив на здатність до керування транспортними засобами і механізмами
У період застосування мелфалану пацієнтам слід дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами і механізмами, а також при заняттях іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.

З боку системи кровотворення: рідко - анемія, дуже рідко - гемолітична анемія; частота невідома - лейкопенія, нейтропенія (на фоні лейкопенії/нейтропенії можливий розвиток вторинних інфекцій), тромбоцитопенія, гострий лейкоз (при тривалому застосуванні мелфалану).

Алергічні реакції: частота невідома - кропив'янка, набряк, шкірний висип; анафілактичний шок. Повідомлялося про рідкісні випадки зупинки серця, асоційовані з розвитком алергічних реакцій.

З боку дихальної системи: рідко - інтерстиціальна пневмонія, легеневий фіброз, в т.ч. з летальним наслідком.

З боку травної системи: дуже часто - блювання; частота невідома - нудота, діарея, стоматит, виразки шлунка і дванадцятипалої кишки (ризик розвитку цих небажаних реакцій значно посилюється при проведенні комбінованої цитостатичної терапії).

З боку печінки і жовчовивідних шляхів: рідко - зміна активності функціональних печінкових проб, гепатит, жовтяниця.

З боку серцево-судинної системи: рідко — венооклюзійна хвороба після високодозової терапії.

З боку сечовидільної системи: часто - транзиторне підвищення вмісту сечовини в плазмі крові у хворих з початковими ознаками порушення функції нирок.

З боку шкіри і підшкірних тканин: часто - алопеція; рідко - макуло-папульозний висип, шкірний свербіж.

З боку репродуктивної системи: частота невідома - аменорея, азооспермія.

З боку лабораторних показників: частота невідома - гіперурикемія, перехідне підвищення рівня сечовини в плазмі крові (у пацієнтів з початковими ознаками ниркової недостатності).

Інші: при парентеральному застосуванні дуже часто - відчуття жару і/або поколювання. При регіональних артеріальних перфузіях дуже часто - атрофія м'язів, м'язовий фіброз, міалгія, підвищення рівня креатинфосфокінази в сироватці крові; часто — синдром міжфасціального простору. Також може розвинутися некроз м'язів і рабдоміоліз. При тривалому застосуванні можливий розвиток гострого лейкозу.

Місцеві реакції: при парентеральному застосуванні у разі екстравазації - виразка шкіри в місці ін'єкції, некроз шкіри.

Симптоми: мієлосупресія, нудота і блювання, порушення свідомості, судоми, м'язовий параліч, холіноміметичні ефекти, мукозит, стоматит, коліт, діарея, геморагічні ураження ШКТ, гіпонатріємія, нефротоксичність, респіраторний дистрес-синдром дорослих.

Лікування: госпіталізація, моніторинг життєво важливих функцій; симптоматична терапія; при необхідності — переливання компонентів крові (при панцитопенії), тромбоцитарної і лейкоцитарної маси, можлива пересадка кісткового мозку, призначення антибіотиків широкого спектра дії. Гемодіаліз неефективний.

Одночасне призначення мелфалану з налідиксовою кислотою у дітей може призвести до летального наслідку внаслідок розвитку геморагічного ентероколіту.

Призначення хлорпромазину, хлорамфеніколу і метамізолу натрію пацієнтам, які приймають мелфалан, призводить до посилення вираженості мієлодепресивної дії.

Цисплатин індукує порушення функції нирок і знижує кліренс мелфалану. Циклоспорин і великі дози мелфалану є потенційно небезпечною комбінацією через можливий розвиток порушень функції нирок (сам по собі мелфалан нефротоксичністю не володіє).

При одночасному застосуванні мелфалану з живими вірусними вакцинами можлива інтенсифікація процесу реплікації вакцинного вірусу, посилення його небажаних реакцій і/або зниження вироблення антитіл в організмі пацієнта у відповідь на введення вакцини.
У пацієнтів, яким перед трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин в/в вводили високі дози мелфалану і в подальшому призначали циклоспорин для запобігання реакції "трансплантат проти господаря", описані випадки порушення функції нирок.

Фармацевтична несумісність. Розчин мелфалану несумісний з інфузійними розчинами, що містять декстрозу (глюкозу).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 2 мг.
По 25 таблеток у флакон темного скла гідролітичного класу III, запаяний мембраною і укупорений навинчуваною кришкою з внутрішнім поліпропіленовим корпусом і зовнішнім корпусом з поліетилену високої щільності (ПЕВП) з пристроєм проти відкриття дітьми. На флакон наноситься етикетка.
По 1 флакону разом з інструкцією по застосуванню в пачку картонну.

Ліофілізований порошок для приготування розчину для ін'єкцій: біла або майже біла маса без видимих частинок при розчиненні; розчинник – прозора безбарвна рідина з запахом спирту (по 50 мг у скляних флаконах, у картонній пачці 1 флакон у комплекті з 1 флаконом розчинника (10 мл) у пластиковому пеналі).