Мікофенолату мофетил

Імунодепресивне.

Мікофенолату мофетил (ММФ) є 2-морфоліноетиловим ефіром мікофенолової кислоти (МФК). МФК - потужний селективний неконкурентний і зворотний інгібітор інозинмонофосфатдегідрогенази (ІМФДГ), який пригнічує синтез гуанозинових нуклеотидів de novo. Механізм, шляхом якого МФК пригнічує ферментну активність ІМФДГ, ймовірно, пов'язаний з тим, що МФК структурно імітує як кофактор нікотинаміддинуклеотидфосфата, так і каталітичну молекулу води. Це перешкоджає окисленню ІМФ в ксантозо-5-монофосфат - найважливіший етап біосинтезу гуанозинових нуклеотидів de novo. МФК виявляє більш виражену цитостатичну дію на лімфоцити, ніж на інші клітини, оскільки проліферація Т- і В-лімфоцитів дуже сильно залежить від синтезу пуринів de novo, тоді як клітини інших типів можуть переходити на обхідні шляхи метаболізму.

Після перорального прийому відбувається швидке і повне всмоктування і повний пресистемний метаболізм ММФ з утворенням активного метаболіту - МФК. Біодоступність ММФ при пероральному прийомі, відповідно до величини площі AUCМФК, становить, в середньому, 94% від такої при його в/в введенні. Після перорального прийому концентрації ММФ в плазмі не визначаються (нижче порогу визначення - 0.4 мкг/мл).

У ранньому посттрансплантаційному періоді (до 40 днів після пересадки нирки, серця або печінки) середні величини AUC були приблизно на 30% нижчі, а Cmax - приблизно на 40% нижчі, ніж у пізньому посттрансплантаційному періоді (3-6 міс після пересадки).

Прийом їжі не впливає на ступінь всмоктування ММФ (UCМФК) при його застосуванні в дозі 1.5 г 2 рази/добу у пацієнтів після трансплантації нирки. Однак Cmax МФК при прийомі мікофенолату мофетилу під час їжі знижується на 40%.

Як правило, приблизно через 6-12 годин після прийому мікофенолату мофетилу спостерігається вторинне підвищення концентрації МФК в плазмі, що свідчить про печінково-кишкову рециркуляцію ММФ. При одночасному застосуванні колестираміна AUCМФК знижується приблизно на 40%, що свідчить про переривання печінково-кишкової рециркуляції.

У клінічно значущих концентраціях МФК на 97% зв'язується з альбуміном плазми.

МФК метаболізується, в основному, під дією глюкуронілтрансферази (ізоформа гена UGT 1А9) з утворенням фармакологічно неактивного фенольного глюкуроніда МФК (МФКГ). In vivo МФКГ зворотно перетворюється в вільну МФК в ході печінково-кишкової рециркуляції з утворенням ацилглюкуроніда, який має фармакологічну активність і можливо є причиною деяких побічних ефектів МФК (діарея, лейкопенія).

Після перорального прийому радіоактивно міченого ММФ 93% отриманої дози виводиться з сечею, 6% - з калом. Більша частина (близько 87%) введеної дози виводиться з сечею у вигляді МФКГ. Незначні кількості ММФ (<1% дози) виводяться з сечею у вигляді МФК.

Клінічно визначувані концентрації МФК і МФКГ не видаляються шляхом гемодіалізу. Однак при більш високих концентраціях МФКГ (>100 мкг/мл) деяка його частина може бути видалена. Секвестранти жовчних кислот типу колестираміна знижують AUCМФК, перериваючи печінково-кишкову рециркуляцію.

Розподіл МФК залежить від кількох транспортерів: транспортний поліпептид органічних аніонів (ТПОА) і білок, асоційований з множинною лікарською стійкістю-2 (БАМЛУ-2). Ізоформи ТПОА, БАМЛУ-2, а також білок резистентності раку молочної залози (БРРМ) є транспортерами, асоційованими з екскрецією глюкуроніда через жовч. Білок множинної лікарської резистентності-1 також може брати участь у перенесенні МФК, але його участь обмежена процесом всмоктування. МФК і його метаболіти потенційно можуть вступати в реакцію з транспортерами органічних аніонів в нирках.

Для дорослих:

Для дітей:

Мікофенолату мофетил застосовують у вигляді комбінованої терапії з циклоспорином і ГКС.

Дорослі і діти з площею поверхні тіла >1.5 м2 (приблизний дитячий вік старше 14 років): профілактика гострого відторгнення трансплантата у пацієнтів після алогенної пересадки нирки.

Дорослі: профілактика гострого відторгнення трансплантата у пацієнтів після алогенної пересадки серця; профілактика гострого відторгнення трансплантата у пацієнтів після алогенної трансплантації печінки.

Підвищена індивідуальна чутливість до мікофенолату мофетилу, мікофенолової кислоти та інших компонентів препарату.

З обережністю — захворювання ШКТ (у фазі загострення).

У хворих, які приймають мікофенолату мофетил, підвищений ризик виникнення лімфом та інших злоякісних пухлин, зокрема, раку шкіри. Слід обмежити вплив сонячних та ультрафіолетових променів носінням відповідного закритого одягу та використанням сонцезахисних кремів з високим значенням захисного фактора.

На фоні застосування мікофенолату мофетилу існує підвищений ризик розвитку опортуністичних інфекцій (бактеріальних, грибкових, вірусних і протозойних), інфекцій з летальним наслідком і сепсису. Подібні випадки включають реактивацію латентної вірусної інфекції, наприклад, гепатиту В або С, або інфекції, викликаної поліомавірусами (нефропатія, асоційована з ВК-вірусом, ПМЛ, асоційована з JC-вірусом). Повідомлялося про випадки розвитку гепатиту внаслідок реактивації вірусів гепатиту В або С у пацієнтів-носіїв вірусів гепатиту В або С, які отримували імуносупресивну терапію. Дані інфекції часто пов'язані з високою загальною імуносупресивною навантаженням і можуть призводити до серйозних порушень або до летального наслідку, що слід враховувати при проведенні диференціальної діагностики пацієнтів з імуносупресією і погіршенням функції нирок або неврологічними симптомами.

При застосуванні мікофенолату мофетилу в комбінації з іншими імуносупресантами спостерігалися випадки гіпогаммаглобулінемії при рецидивуючих інфекціях. У деяких з цих випадків перехід з мікофенолату мофетилу на альтернативний імуносупресант приводив до нормалізації рівнів IgG в сироватці крові.

У пацієнтів з рецидивуючими інфекціями, які отримують мікофенолату мофетил, слід вимірювати рівень імуноглобулінів в сироватці крові. При стійкій, клінічно значущій гіпогаммаглобулінемії необхідно застосовувати відповідні клінічні заходи, з урахуванням можливих цитостатичних ефектів, які МФК виявляє на Т і В лімфоцити.

Існують дані про розвиток бронхоектазів у дорослих і дітей, які отримували мікофенолату мофетил, в комбінації з іншими імуносупресантами. У деяких з цих випадків перехід з мікофенолату мофетилу на інший імуносупресант приводив до зниження вираженості симптомів з боку дихальної системи. Ризик розвитку бронхоектазів може бути пов'язаний з гіпогаммаглобулінемією або з прямим впливом на легені. Існують окремі повідомлення про інтерстиціальне захворювання легень і легеневий фіброз, деякі з яких були з летальним наслідком. Рекомендується обстежити пацієнтів зі стійкими легеневими симптомами, такими як кашель і задишка.

Випадки розвитку ПККА спостерігалися у пацієнтів, які приймали мікофенолату мофетил в комбінації з іншими імуносупресивними препаратами. Механізм розвитку ПККА при застосуванні мікофенолату мофетилу не відомий, так само як і внесок інших імуносупресантів і їх комбінації. У деяких випадках ПККА була зворотною після зниження дози мікофенолату мофетилу або його відміни. Однак, у пацієнтів, які перенесли трансплантацію, зниження імуносупресії може поставити під загрозу трансплантат.

Пацієнти, які отримують ММФ, повинні бути проінформовані про необхідність негайно повідомляти лікаря про будь-які ознаки інфекції, несподіване виникнення гематом, кровотеч або інших ознак пригнічення кісткового мозку.

При лікуванні ММФ необхідно визначати розгорнуту формулу крові протягом першого місяця щотижня, протягом другого і третього місяців лікування - 2 рази на місяць, а потім протягом першого року - щомісяця. Особливу увагу слід звернути на можливість розвитку нейтропенії. Нейтропенія може бути пов'язана як з прийомом ММФ, так і з застосуванням інших лікарських препаратів, вірусними інфекціями або поєднанням цих причин. При виникненні нейтропенії (абсолютна кількість нейтрофілів <1.3×103/мкл) необхідно перервати лікування ММФ або зменшити дозу, при цьому проводячи ретельне спостереження за цими пацієнтами.

Пацієнтам, які отримують мікофенолату мофетил, не слід бути донорами крові в період лікування і, як мінімум, протягом 6 тижнів після його останнього прийому.

В ході лікування ММФ вакцинація може бути менш ефективною; необхідно уникати застосування живих ослаблених вакцин. Можна проводити протигрипозну вакцинацію відповідно до національних рекомендацій.

Прийом ММФ може супроводжуватися побічними реакціями з боку ШКТ (виразка слизової оболонки ШКТ, шлунково-кишкові кровотечі, перфорації ШКТ). Необхідно дотримуватися обережності при застосуванні ММФ у пацієнтів із захворюваннями травного тракту в стадії загострення.

ММФ є інгібітором ІМФДГ, не слід застосовувати його у пацієнтів з рідкісним генетично обумовленим спадковим дефіцитом гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансферази (синдроми Леша-Найена і Келлі-Зігміллера).

Мікофенолат є потужним тератогеном для людини. Відзначалися випадки спонтанних абортів (з частотою від 45% до 49%) і вроджених вад розвитку (розрахункова частота від 23% до 27%) при застосуванні ММФ під час вагітності.

Лікуючому лікарю слід переконатися, що жінка, яка приймає мікофенолат, розуміє ризик нанесення шкоди дитині, необхідність в ефективній контрацепції, а також необхідність негайної консультації з лікуючим лікарем, якщо ймовірно настання вагітності.

Жінки дітородного потенціалу повинні використовувати як мінімум один надійний метод контрацепції перед початком, під час лікування і протягом 6 тижнів після припинення терапії мікофенолату мофетилом, якщо утримання від статевого життя неможливе. Переважно використовувати 2 взаємодоповнюючих методи контрацепції одночасно для мінімізації можливості неефективної контрацепції і настання незапланованої вагітності.

Донорство сперми не дозволено в період лікування і протягом 90 днів після останнього прийому мікофенолату мофетилу.

Вплив на здатність до керування транспортними засобами і механізмами

В період лікування пацієнтам слід уникати водіння автотранспорту та іншої діяльності, що вимагає високої концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.

Реакції гіперчутливості: ангіоневротичний набряк, анафілактичні реакції.

Інфекційні захворювання: дуже часто - сепсис, кандидоз ШКТ, інфекції сечовивідних шляхів, простий герпес, оперізуючий герпес; часто - пневмонія, грип, інфекції дихальних шляхів, респіраторний моніліаз, інфекції ШКТ, кандидоз, гастроентерит, бронхіт, фарингіт, синусит, грибкова інфекція шкіри, кандидоз шкіри, вагінальний кандидоз, риніт.

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): часто - рак шкіри, доброякісне новоутворення шкіри.

• З боку системи кровотворення: дуже часто - лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія; часто - панцитопенія, лейкоцитоз.
• З боку обміну речовин: часто - ацидоз, гіперкаліємія, гіпокаліємія, гіперглікемія, гіпомагніємія, гіпокальціємія, гіперхолестеринемія, гіперліпідемія, гіпофосфатемія, гіперурикемія, подагра, анорексія.
• З боку психіки: часто - збудження, сплутаність свідомості, депресія, тривога, порушення мислення, безсоння.
• З боку нервової системи: часто - судоми, гіпертонус, тремор, сонливість, міастенічний синдром, запаморочення, головний біль, парестезія, дисгевзія.
• З боку серцево-судинної системи: часто - тахікардія, артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія, вазодилатація.
• З боку дихальної системи: часто - плевральний випіт, задишка, кашель.
• З боку травної системи: дуже часто - блювання, біль у животі, діарея, нудота; часто - шлунково-кишкова кровотеча, перитоніт, кишкова непрохідність, коліт, виразка шлунка, виразка дванадцятипалої кишки, гастрит, езофагіт, стоматит, запор, диспепсія, метеоризм, відрижка.
• З боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто - гепатит, жовтяниця, гіпербілірубінемія.
• З боку шкіри та підшкірних тканин: часто - гіпертрофія шкіри, висип, акне, алопеція.
• З боку лабораторних показників: часто - підвищення активності печінкових ферментів, підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові, підвищення рівня сечовини в крові, підвищення активності ЩФ в крові.

Інші: артралгія, ниркова недостатність, набряк, лихоманка, озноб, біль, нездужання, астенія, зниження маси тіла.

Очікується, що передозування ММФ буде супроводжуватися надмірною імуносупресією, підвищеною сприйнятливістю до інфекцій і пригніченням функції кісткового мозку.

Лікування.

При розвитку нейтропенії прийом препарату Мікофенолату мофетил повинен бути припинений або знижена доза препарату (див. розділ «Особливі вказівки»). МФК не можна видалити з організму методом гемодіалізу. Однак, при високих концентраціях МФКГ в плазмі (>100 мкг/мл) невеликі його кількості все-таки виводяться. Препарати, що зв'язують жовчні кислоти, наприклад, колестирамін, можуть сприяти усуненню МФК з організму, збільшуючи його екскрецію.

При одночасному застосуванні ММФ і ацикловіру спостерігалися більш високі концентрації ацикловіру в плазмі, ніж при застосуванні тільки ацикловіру. Зміни показників фармакокінетики (а саме, підвищення концентрації МФКГ на 8%) МФКГ (фенольний глюкуронід МФК) були мінімальними і не вважаються клінічно значущими. Оскільки плазмові концентрації МФКГ, як і ацикловіру, підвищуються при нирковій недостатності, є ймовірність, що ММФ і ацикловір (або його проліки, наприклад, валацикловір) конкурують щодо канальцевої секреції, що може призводити до подальшого підвищення концентрації обох лікарських засобів.

При спільному застосуванні мікофенолату мофетилу з антацидами (алюмінію і магнію гідроксид) і з інгібіторами протонного насоса (лансопразол і пантопразол) спостерігалося зниження концентрації МФК. Однак значна різниця між частотами відторгнення трансплантата у пацієнтів, які приймають мікофенолату мофетил одночасно з інгібіторами протонного насоса і без таких, відсутня. Це висновок теоретично поширюється і на всі антациди, оскільки при прийомі магнію і алюмінію гідроксиду одночасно з мікофенолату мофетилом концентрація МФК знижується в набагато меншій мірі, ніж при одночасному прийомі мікофенолату мофетилу з інгібіторами протонного насоса.

Слід дотримуватися обережності при застосуванні лікарських препаратів, які впливають на печінково-кишкову циркуляцію (наприклад, колестирамін, циклоспорин, антибіотики), в силу їх потенціалу знижувати ефективність мікофенолату мофетилу.

Необхідно дотримуватися обережності при одночасному застосуванні колестираміна через можливість зниження ефективності мікофенолату мофетилу.

ММФ не впливає на фармакокінетику циклоспорину. Однак, при припиненні одночасного застосування циклоспорину слід очікувати збільшення AUCМФК приблизно на 30%. Циклоспорин впливає на печінково-кишкову рециркуляцію МФК, що може призвести до зниження експозиції МФК приблизно на 30-50% у пацієнтів після трансплантації нирок, які отримують мікофенолату мофетил і циклоспорин. Навпаки, при переході пацієнтів з терапії циклоспорином на терапію імуносупресантами, які не впливають на печінково-кишкову рециркуляцію МФК, слід очікувати зміну експозиції МФК.

Антибіотики, що призводять до загибелі бактерій, які продукують β-глюкуронідазу в кишечнику (наприклад, антибіотики з групи аміноглікозидів, цефалоспоринів, фторхінолонів і пеніцилінів), можуть порушувати печінково-кишкову рециркуляцію МФКГ/МФК, що, в свою чергу, може призвести до зниження системної експозиції МФК.

При одночасному застосуванні з препаратами, що інгібують глюкуронування МФК (ісавуконазол і телмісартан), її експозиція може збільшитися.

У пацієнтів, які не приймали циклоспорин, одночасний прийом мікофенолату мофетилу і рифампіцину призводив до зменшення експозиції МФК на 18-70% (AUC0-12). Рекомендується контроль експозиції МФК і корекція дози мікофенолату мофетилу для підтримання клінічного ефекту при спільному застосуванні.

Одночасне застосування севеламера і МФК у дорослих і дітей знижувало Сmax і AUC0-12 МФК на 30% і 25%, відповідно, без будь-яких клінічних наслідків (наприклад, відторгнення трансплантата). Тим не менш, рекомендується приймати мікофенолату мофетил як мінімум за 1 годину до або через 3 години після прийому севеламера для мінімізації впливу на всмоктування МФК. Дані щодо застосування мікофенолату мофетилу спільно з препаратами, відмінними від севеламера і зв'язуючими фосфати, відсутні.

У пацієнтів після пересадки печінки, які почали терапію мікофенолату мофетилом і такролімусом, не відзначалося значного впливу на AUC і Сmax МФК (активного метаболіту мікофенолату мофетилу). Навпаки, у пацієнтів з печінковим трансплантатом після багаторазового прийому мікофенолату мофетилу в дозі 1,5 г 2 рази/добу AUC такролімуса зростала приблизно на 20%. У пацієнтів після трансплантації нирок застосування мікофенолату мофетилу, ймовірно, не впливало на концентрацію такролімуса.

Живі ослаблені вакцини не слід вводити пацієнтам у стані імунодепресії. Антитілоутворення у відповідь на інші вакцини може бути знижено.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою від рожевого до світло-рожевого кольору, круглі, двоопуклі, на поперечному розрізі видно ядро майже білого кольору.

Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна - 87.4 мг, повідон К-25 - 39.6 мг, кроскармелоза натрію - 26.4 мг, магнію стеарат - 6.6 мг.

Склад оболонки: опадрай II 85F240012 Рожевий - 20 мг, в т.ч. полівініловий спирт - 8 мг, макрогол-3350 - 4.876 мг, барвник заліза оксид червоний - 0.08 мг, барвник заліза оксид жовтий - 0.044 мг, тальк - 2.96 мг, титану діоксид - 4.04 мг.