Пропафенон

Антиаритмічне.

Пропафенон є антиаритмічним препаратом класу IC за класифікацією Вогана-Вільямса. Блокує швидкі натрієві канали, зменшує швидкий вхідний потік іонів натрію і гальмує фазу 0 потенціалу дії (швидку деполяризацію). Пропафенон також має прямий мембраностабілізуючий ефект, слабко виражену бета-адреноблокуючу активність і місцевоанестезуючу дію, приблизно рівну ефекту прокаїну. Крім того, пропафенону гідрохлорид у високій концентрації гальмує повільний вхідний потік кальцію; однак цей ефект є слабким (приблизно 1/100 від ефекту верапамілу) і не робить суттєвого внеску в антиаритмічну дію препарату.

Пропафенон уповільнює наростання потенціалу дії, внаслідок чого знижується швидкість проведення імпульсу (негативний дромотропний ефект) у передсерді, атріовентрикулярному вузлі і, в основному, в системі Гіса-Пуркіньє. Пропафенон також уповільнює фазу 4 потенціалу дії, подовжує рефрактерний період і пригнічує спонтанний автоматизм міокарда, пучка Гіса і волокон Пуркіньє.

Пропафенон уповільнює проведення імпульсу в додаткових провідних шляхах (наприклад, при синдромі Вольфа-Паркінсона-Уайта) за рахунок подовження рефрактерного періоду і блокади проведення як в антеградному, так і, переважно, в ретроградному напрямку. Зменшує спонтанну збудливість міокарда (за рахунок збільшення порогу стимуляції), пригнічує автоматизм ектопічних вогнищ збудження і підвищує поріг фібриляції шлуночків.

Пропафенон викликає невелике розширення хвилі Р, подовження інтервалів PQ і QRS на ЕКГ; при цьому інтервал QTc, як правило, залишається незмінним.

Пропафенону гідрохлорид може чинити негативну інотропну дію на міокард. Після внутрішньовенного введення пропафенону у пацієнтів з помірним порушенням скоротливої функції лівого шлуночка відзначалося підвищення тиску заклинювання легеневої артерії, збільшення системного і легеневого судинного опору з одночасним невеликим зниженням серцевого викиду і серцевого індексу. У пацієнтів з початково зниженою скоротливістю міокарда застосування пропафенону може призводити до клінічно значущого зниження скоротливої функції лівого шлуночка.

Метаболіти пропафенону мають фармакологічну активність.

Основний метаболіт - 5-гідроксипропафенон - порівняно з пропафеноном проявляє співставну активність щодо натрієвих і кальцієвих каналів, але має приблизно в 10 разів меншу бета-адреноблокуючу активність.

N-депропілпропафенон (норпропафенон) проявляє слабшу активність щодо натрієвих каналів, але має співставну спорідненість до бета-адренорецепторів.

Пропафенон являє собою рацемічну суміш, що складається з S-пропафенону і R-пропафенону.

Абсорбція

Максимальна концентрація (Сmах) препарату в плазмі крові досягається в інтервалі від 2 до 3 годин після прийому внутрішньо. Пропафенон піддається значній і насичуваній пресистемній біотрансформації за допомогою ізоферменту CYP2D6 (ефект «первинного проходження» через печінку), у зв'язку з цим абсолютна біодоступність препарату залежить від дози і лікарської форми. Хоча прийом їжі викликав збільшення біодоступності і Сmах в плазмі крові в дослідженні прийому одноразової дози, при багаторазовому прийомі пропафенону здоровими добровольцями їжа значно не змінювала біодоступність.

Розподіл

Пропафенон швидко розподіляється в організмі. Об'єм розподілу в рівноважному стані становить від 1,9 до 3,0 л/кг. Ступінь зв'язування пропафенону з білками плазми крові залежить від концентрації і знижується з 97,3 % при концентрації 0,25 мкг/мл до 81,3 % при концентрації 100 мкг/мл.

Біотрансформація і елімінація

Існує два генетично обумовлених шляхи метаболізму пропафенону. Більш ніж у 90 % пацієнтів препарат швидко і значно метаболізується, період напіввиведення (Т1/2) становить від 2 до 10 годин (так звані «швидкі метаболізатори»), У таких пацієнтів пропафенон метаболізується до двох активних метаболітів: 5-гідроксипропафенон, що утворюється за допомогою ізоферменту CYP2D6, і N-депропілпропафенон (норпропафенон), що утворюється за допомогою ізоферментів CYP3A4 і CYP1A2. Менш ніж у 10 % пацієнтів пропафенон метаболізується повільніше, оскільки 5-гідроксипропафенон не утворюється або утворюється в незначних кількостях (так звані «повільні метаболізатори»). Розрахунковий період напіввиведення становить від 2 до 10 годин у «швидких метаболізаторів» і від 10 до 32 годин у «повільних метаболізаторів». Кліренс пропафенону становить від 0,67 до 0,81 л/год/кг.

Оскільки рівноважний стан досягається через 3-4 дні прийому препарату, то рекомендований режим дозування пропафенону гідрохлориду однаковий для всіх пацієнтів незалежно від швидкості метаболізму («швидкі» або «повільні» метаболізатори).

Лінійність/нелінійність

У «швидких метаболізаторів» шлях насичуваного гідроксилювання (за допомогою ізоферменту CYP2D6) забезпечує нелінійну фармакокінетику пропафенону, а у «повільних метаболізаторів» - лінійну.

Внутрішньо-/міжіндивідуальна варіабельність

Фармакокінетика пропафенону гідрохлориду має значну індивідуальну варіабельність, що обумовлено, головним чином, ефектом «первинного проходження» через печінку, а також нелінійністю фармакокінетики у «швидких метаболізаторів». Широка варіабельність концентрації пропафенону в плазмі крові вимагає обережного титрування дози і спостереження за клінічними і електрокардіографічними ознаками дії препарату.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти похилого віку

У пацієнтів похилого віку з нормальною функцією нирок вміст пропафенону сильно варіював і суттєво не відрізнявся від такого у здорових пацієнтів молодого віку. Вміст 5-гідроксипропафенону був схожим, однак вміст глюкуронідів пропафенону був у два рази вищим.

Пацієнти з порушенням функції нирок

У пацієнтів з порушенням функції нирок вміст пропафенону і 5-гідроксипропафенону був схожим порівняно зі здоровими добровольцями, однак спостерігалася кумуляція глюкуронових метаболітів. При порушенні функції нирок пропафенону гідрохлорид слід застосовувати з обережністю.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Біодоступність і період напіввиведення пропафенону при прийомі внутрішньо підвищуються у пацієнтів з порушенням функції печінки. Необхідна корекція дози препарату при порушеннях функції печінки.

Для дорослих:

Надшлуночкові і шлуночкові екстрасистолії, пароксизмальні порушення ритму, в т.ч. миготіння і тріпотіння передсердь, WPW-синдром, передсердно-шлуночкова re-entry тахікардія (лікування і профілактика); стійка мономорфна шлуночкова тахікардія (профілактика).

- Відома підвищена чутливість до пропафенону або будь-якої допоміжної речовини, що входить до складу препарату;

- синдром Бругада;

- інфаркт міокарда, перенесений протягом останніх 3 місяців;

- значні органічні зміни міокарда, такі як:
1. декомпенсована серцева недостатність з фракцією викиду лівого шлуночка менше 35 %;
кардіогенний шок, за винятком аритмічного шоку;
2. виражена брадикардія (частота серцевих скорочень (ЧСС) менше 50 уд/хв);
3. синдром слабкості синусового вузла, порушення внутрішньосерцевої провідності, AV-блокада другого ступеня і вище, блокада ніжок пучка Тиса, або дистальна блокада (у пацієнтів без електрокардіостимулятора);
4. виражена артеріальна гіпотензія.

- виражені порушення водно-електролітного балансу (наприклад, порушення метаболізму калію);

- важкі обструктивні захворювання легень;

- одночасне застосування ритонавіру;

- міастенія гравіс;

- дитячий вік до 18 років (ефективність і безпека не встановлені);

- дефіцит лактази, непереносимість галактози або глюкозо-галактозна мальабсорбція (препарат містить лактози моногідрат).

З обережністю:
- Порушення функції печінки і/або нирок;
- пароксизмальна фібриляція передсердь;
- застосування у пацієнтів з електрокардіостимулятором/кардіовертером - дефібрилятором;
- брадикардія;
- артеріальна гіпотензія;
- похилий вік;
- органічні зміни міокарда;
- вагітність і період грудного вигодовування;
- обструктивні захворювання легень, такі як бронхіальна астма і хронічна обструктивна хвороба легень (ХОБЛ);
- одночасне застосування з іншими антиаритмічними препаратами, препаратами, що подовжують інтервал QT на ЕКГ, дигоксином, бета-адреноблокаторами;
- одночасне застосування з інгібіторами і індукторами ізоферментів CYP2D6, CYP3A4 і CYP1A2.

З обережністю застосовують при порушеннях функції печінки, виражених порушеннях функції нирок, а також у комбінації з іншими антиаритмічними засобами зі схожими електрофізіологічними параметрами.

Лікування слід починати в умовах стаціонару, оскільки підвищений ризик аритмогенної дії, пов'язаної із застосуванням пропафенону. Рекомендується, щоб попередня антиаритмічна терапія була припинена до початку лікування пропафеноном у строки, рівні 2-5 T1/2.

Пропафенон характеризується вираженими індивідуальними відмінностями значень концентрації активної речовини в плазмі крові, тому рекомендується ретельний підбір доз для кожного пацієнта.

В/в введення слід проводити під постійним контролем АТ, ЧСС і ЕКГ. Якщо під час курсового лікування або на фоні в/в введення відзначається розширення комплексу QRS або інтервалу QT більш ніж на 20%, порівняно з вихідними значеннями, слід зменшити дозу або тимчасово відмінити пропафенон. У літніх пацієнтів, хворих з масою тіла менше 70 кг застосовують пропафенон у нижчих дозах.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами

З обережністю застосовують у пацієнтів, які займаються потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної уваги і швидкості психомоторних реакцій.

З боку серцево-судинної системи: можливі брадикардія, уповільнення синоатріальної, AV і внутрішньошлуночкової провідності, зниження скоротливої здатності міокарда (у схильних пацієнтів), аритмогенна дія; при прийомі у високих дозах - ортостатична гіпотензія.

З боку травної системи: при прийомі у високих дозах можливі нудота, анорексія, відчуття тяжкості в епігастрії, запор; рідко - порушення функції печінки.

З боку ЦНС: при прийомі у високих дозах - головний біль, запаморочення; рідко - порушення зору.

З боку системи кровотворення: лейкопенія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія.

З боку репродуктивної системи: олігоспермія.

Алергічні реакції: рідко - шкірний висип.

Симптоми: стійке зниження АТ, нудота, сухість у роті, блювання, мідріаз, сонливість, екстрапірамідні розлади, сплутаність свідомості, брадикардія, подовження інтервалу QT, порушення внутрішньопередсердної і внутрішньошлуночкової провідності, SA і AV блокади, шлуночкові тахіаритмії, пароксизми поліморфної шлуночкової тахікардії, асистолія, кома, судоми, делірій, набряк легень (симптоми інтоксикації можуть виникнути при одномоментному прийомі дози, в 2 рази перевищуючої добову, і з'являються через годину, максимум — кілька годин).

Лікування: промивання шлунка, дефібриляція, введення добутаміну, діазепаму; при необхідності — ІВЛ і непрямий масаж серця. Гемодіаліз неефективний.

При одночасному застосуванні з антихолінергічними засобами можливе посилення антихолінергічної дії.

При одночасному застосуванні з антихолінестеразними засобами (в т.ч. з піридостигміном) зменшується ефективність піридостигміну при міастенії.

При одночасному застосуванні з бета-адреноблокаторами, трициклічними антидепресантами, місцевими анестетиками можливе посилення антиаритмічної дії пропафенону при шлуночкових аритміях.

При одночасному застосуванні пропафенон може потенціювати дію непрямих антикоагулянтів.

При одночасному застосуванні з фенобарбіталом підвищується виведення пропафенону з організму і зменшується його концентрація в плазмі крові. Вважають, що інші барбітурати взаємодіють з пропафеноном таким же чином.

При одночасному застосуванні з кетоконазолом описаний випадок розвитку судом.

При одночасному застосуванні можливе підвищення концентрацій в плазмі крові пропранололу, метопрололу, циклоспорину, дигоксину.

При одночасному застосуванні з рифампіцином зменшується концентрація пропафенону в плазмі крові і значно зменшується його терапевтична ефективність. Це обумовлено тим, що рифампіцин індукує ізоферменти CYP3A4/1A2 і фазу II глюкуронізації пропафенону. Рифампіцин не впливає на метаболізм пропафенону, обумовлений активністю ізоферменту CYP2D6.

При одночасному застосуванні описані випадки підвищення концентрації теофіліну в плазмі крові і розвитку токсичних реакцій.

Хінідин інгібує метаболізм пропафенону в печінці у осіб з високим рівнем метаболізму, що призводить до значного підвищення його концентрації в плазмі крові. При цьому ефективність пропафенону не змінюється, оскільки продукція його активного метаболіту (5-гідроксипропафенону) одночасно зменшується в 2 рази.

Хінідин підвищує бета-блокуючі ефекти пропафенону у осіб з високим рівнем метаболізму в печінці, оскільки тільки вихідна активна речовина, а не метаболіти, має бета-блокуючу активність.

При одночасному застосуванні з циметидином можливе невелике підвищення концентрації пропафенону в плазмі крові і розширення комплексу QRS на ЕКГ.

При одночасному застосуванні еритроміцин може інгібувати метаболізм пропафенону.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою 150 мг і 300 мг.
По 10, 20, 25 або 30 таблеток у контурну чарункову упаковку з плівки полівінілхлоридної і фольги алюмінієвої друкованої лакованої.

Розчин для внутрішньовенного введення 3,5 мг/мл.
Первинна упаковка: по 10 мл препарату в безбарвні скляні ампули з білою смугою на місці зламу.
Вторинна упаковка: по 5 ампул упаковують у контурну чарункову упаковку. 2 контурні чарункові упаковки (10 ампул) разом з інструкцією по застосуванню поміщають у картонну пачку.