Ритмонорм

Антиаритмічний

Пропафенон є антиаритмічним препаратом класу IС за класифікацією Вогана-Вільямса. Блокує швидкі натрієві канали, зменшує швидкий вхідний струм іонів натрію і гальмує фазу 0 потенціалу дії (швидку деполяризацію). Пропафенон також має прямий мембраностабілізуючий ефект, слабо виражену бета-адреноблокуючу активність і місцевоанестезуючу дію, приблизно рівну ефекту прокаїну. Крім того, пропафенону гідрохлорид у високій концентрації гальмує повільний вхідний струм кальцію; однак цей ефект є слабким (приблизно 1/100 від ефекту верапамілу) і не вносить суттєвий внесок в антиаритмічну дію препарату.

Пропафенон уповільнює наростання потенціалу дії, внаслідок чого знижується швидкість проведення імпульсу (негативний дромотропний ефект) у передсерді, атріовентрикулярному вузлі і, в основному, в системі Гіса-Пуркіньє. Пропафенон також уповільнює фазу 4 потенціалу дії, подовжує рефрактерний період і пригнічує спонтанний автоматизм міокарда, пучка Гіса і волокон Пуркіньє.

Пропафенон уповільнює проведення імпульсу в додаткових провідних шляхах (наприклад, при синдромі Вольфа-Паркінсона-Уайта) за рахунок подовження рефрактерного періоду і блокади проведення як в антероградному, так і, переважно, в ретроградному напрямку. Зменшує спонтанну збудливість міокарда (за рахунок збільшення порогу стимуляції), пригнічує автоматизм ектопічних вогнищ збудження і підвищує поріг фібриляції шлуночків.
Пропафенон викликає невелике розширення хвилі Р, подовження інтервалів PQ і QRS на ЕКГ; при цьому інтервал QTc, як правило, залишається незмінним.

Пропафенону гідрохлорид може чинити негативну інотропну дію на міокард. Після внутрішньовенного введення пропафенону у пацієнтів з помірним порушенням скоротливої функції лівого шлуночка відзначалося підвищення тиску заклинювання легеневої артерії, збільшення системного і легеневого судинного опору з одночасним невеликим зниженням серцевого викиду і серцевого індексу. У пацієнтів з вихідною зниженою скоротливістю міокарда застосування препарату Ритмонорм може призводити до клінічно значущого зниження скоротливої функції лівого шлуночка.
Метаболіти пропафенону мають фармакологічну активність.

Основний метаболіт - 5-гідроксипропафенон - у порівнянні з пропафеноном проявляє співставну активність щодо натрієвих і кальцієвих каналів, але має приблизно в 10 разів меншу бета-адреноблокуючу активність.

N-депропілпропафенон (норпропафенон) проявляє слабшу активність щодо натрієвих каналів, але має співставну спорідненість до бетаадренорецепторів.

Пропафенон являє собою рацемічну суміш, що складається з R-пропафенону і S-пропафенону.

Всмоктування
Максимальна концентрація (Сmах) препарату в плазмі крові створюється в інтервалі від 2 до 3 годин після прийому внутрішньо. Пропафенон піддається значній і насичуваній пресистемній біотрансформації за допомогою ізоферменту CYP2D6 (ефект "первинного проходження" через печінку), у зв'язку з цим абсолютна біодоступність препарату залежить від дози і лікарської форми. Хоча прийом їжі викликав збільшення біодоступності і Cmax у плазмі крові в дослідженні прийому одноразової дози, тривале застосування пропафенону з їжею у здорових добровольців не призводило до значущої зміни біодоступності.

Розподіл
Пропафенон швидко розподіляється в організмі. Об'єм розподілу в рівноважному стані становить від 1,9 до 3,0 л/кг. Ступінь зв'язування пропафенону з білками плазми крові залежить від концентрації і знижується з 97,3% при введенні дози 0,25 нг/мл до 91,3% при введенні дози 100 нг/мл.

Метаболізм і виведення
Існує два генетично обумовлених шляхи метаболізму пропафенону. Більш ніж у 90% пацієнтів препарат швидко і значно метаболізується, період напіввиведення (Т1/2) становить від 2 до 10 годин (так звані "швидкі метаболізатори"). У таких пацієнтів пропафенон метаболізується з утворенням 2 активних метаболітів - 5-гідроксипропафенон за допомогою ізоферменту CYP2D6 і N-депропілпропафенон (норпропафенон) за допомогою ізоферментів CYP3A4 і CYP1A2. Менш ніж у 10% пацієнтів пропафенон метаболізується повільніше, оскільки 5-гідроксипропафенон не утворюється або утворюється в незначних кількостях (так звані "повільні метаболізатори"). При цьому типі метаболізму Т1/2 становить від 10 до 32 годин. Кліренс пропафенону становить від 0,67 до 0,81 л/год/кг.
Оскільки рівноважний стан фармакокінетичних параметрів або показників досягається через 3-4 дні після прийому препарату у всіх пацієнтів, то режими дозування пропафенону однакові для всіх пацієнтів незалежно від швидкості метаболізму ("швидкі" або "повільні" метаболізатори).

Лінійність/нелінійність
У «швидких метаболізаторів» шлях насичуваного гідроксилювання (за допомогою ізоферменту CYP2D6) забезпечує нелінійну фармакокінетику пропафенону, а у «повільних метаболізаторів» - лінійну.

Внутрішньо-/міжіндивідуальна варіабельність
Фармакокінетика пропафенону гідрохлориду має значну індивідуальну варіабельність, що обумовлено, головним чином, ефектом «первинного проходження» через печінку, а також нелінійністю фармакокінетики у «швидких метаболізаторів». Широка варіабельність концентрації пропафенону в плазмі крові вимагає обережного титрування дози і спостереження за клінічними і електрокардіографічними ознаками дії препарату.

Пацієнти похилого віку
У пацієнтів похилого віку з нормальною функцією нирок вміст пропафенону сильно варіював і суттєво не відрізнявся від такого у здорових пацієнтів молодого віку. Вміст 5-гідроксипропафенону був приблизно схожим, однак вміст глюкуронідів пропафенону був у два рази вищим.

Порушення функції нирок
У пацієнтів з порушенням функції нирок вміст пропафенону і 5-гідроксипропафенону був схожим у порівнянні зі здоровими добровольцями, однак спостерігалася кумуляція метаболітів глюкуроніду. При порушенні функції нирок пропафенон слід застосовувати з обережністю.

Порушення функції печінки
Біодоступність і Т1/2 при прийомі внутрішньо підвищуються у пацієнтів з порушенням функції печінки. Необхідна корекція дози пропафенону при порушеннях функції печінки.

Для дорослих:

• тяжка шлуночкова пароксизмальна тахіаритмія, що становить загрозу для життя;

• пароксизмальні надшлуночкові тахіаритмії, включаючи надшлуночкову тахікардію у хворих з пароксизмальною фібриляцією передсердь і/або синдромом Вольфа-Паркінсона-Уайта, а також AV-вузлову тахікардію.

• Тяжкі форми хронічної серцевої недостатності,
• виражена артеріальна гіпотензія,
• кардіогенний шок,
• виражена брадикардія,
• СССУ,
• AV-блокада II і III ступеня,
• порушення електролітного балансу,
• міастенія,
• тяжкі обструктивні захворювання легень,
• печінковий холестаз,
• дитячий вік,
• підвищена чутливість до пропафенону.

З обережністю застосовують при порушеннях функції печінки, виражених порушеннях функції нирок, а також у комбінації з іншими антиаритмічними засобами зі схожими електрофізіологічними параметрами.
Лікування слід починати в умовах стаціонару, оскільки підвищений ризик аритмогенної дії, пов'язаної із застосуванням пропафенону. Рекомендується, щоб попередня антиаритмічна терапія була припинена до початку лікування пропафеноном у терміни, рівні 2-5 T1/2.

Пропафенон характеризується вираженими індивідуальними відмінностями значень концентрації активної речовини в плазмі крові, тому рекомендується ретельний підбір доз для кожного пацієнта.


Вплив на здатність до керування транспортними засобами і механізмами
З обережністю застосовують у пацієнтів, які займаються потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної уваги і швидкості психомоторних реакцій.

З боку серцево-судинної системи: можливі брадикардія, уповільнення синоатріальної, AV і внутрішньошлуночкової провідності, зниження скоротливої здатності міокарда (у схильних пацієнтів), аритмогенна дія; при прийомі у високих дозах - ортостатична гіпотензія.

З боку травної системи: при прийомі у високих дозах можливі нудота, анорексія, відчуття тяжкості в епігастрії, запор; рідко - порушення функції печінки.

З боку ЦНС: при прийомі у високих дозах - головний біль, запаморочення; рідко - порушення зору.

З боку системи кровотворення: лейкопенія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія.

З боку репродуктивної системи: олігоспермія.

Алергічні реакції: рідко - шкірний висип.

Симптоми
З боку міокарда
Наслідки передозування пропафенону для міокарда проявляються такими порушеннями як подовження інтервалу PQ, розширення комплексу QRS, пригнічення автоматизму синусового вузла, AV-блокада, шлуночкова тахікардія, фібриляція шлуночків, тріпотіння шлуночків. Зниження скоротливості (негативний інотропний ефект) може призвести до вираженого зниження артеріального тиску, яке в тяжких випадках може викликати колапс.
Екстракардіальні ознаки і симптоми: при передозуванні були описані метаболічний ацидоз, головний біль, запаморочення, нечіткість зору, парестезія, тремор, нудота, запор, сухість слизової оболонки порожнини рота і судоми. Також повідомлялося про випадок летального результату.
У випадках тяжкого отруєння можливі клоніко-тонічні судоми, парестезія, сонливість, кома і зупинка дихання.

Лікування
Спроби виведення препарату з організму за допомогою гемоперфузії малоефективні. У зв'язку з великим об'ємом розподілу і високим ступенем зв'язування з білками плазми крові (>95%) проведення гемодіалізу неефективне.
Крім проведення загальних невідкладних заходів, необхідно контролювати життєво важливі показники в палаті інтенсивної терапії і коригувати їх у разі необхідності.
Для контролю серцевого ритму і артеріального тиску ефективними заходами є дефібриляція, а також інфузії дофаміну. Судоми купірують внутрішньовенним введенням діазепаму.
Можуть знадобитися загальні підтримуючі заходи, такі як підключення до апарату штучного дихання і непрямий масаж серця. У разі необхідності можлива установка тимчасового електрокардіостимулятора для контролю серцевого ритму.

При одночасному застосуванні з антихолінергічними засобами можливе посилення антихолінергічної дії.

При одночасному застосуванні з антихолінестеразними засобами (в т.ч. з піридостигміном) зменшується ефективність піридостигміну при міастенії.

При одночасному застосуванні з бета-адреноблокаторами, трициклічними антидепресантами, місцевими анестетиками можливе посилення антиаритмічної дії пропафенону при шлуночкових аритміях.

При одночасному застосуванні пропафенон може потенціювати дію непрямих антикоагулянтів.

При одночасному застосуванні з фенобарбіталом підвищується виведення пропафенону з організму і зменшується його концентрація в плазмі крові. Вважають, що інші барбітурати взаємодіють з пропафеноном таким же чином.

При одночасному застосуванні з кетоконазолом описано випадок розвитку судом.

При одночасному застосуванні можливе підвищення концентрацій у плазмі крові пропранололу, метопрололу, циклоспорину, дигоксину.

При одночасному застосуванні з рифампіцином зменшується концентрація пропафенону в плазмі крові і значно зменшується його терапевтична ефективність. Це обумовлено тим, що рифампіцин індукує ізоферменти CYP3A4/1A2 і фазу II глюкуронізації пропафенону. Рифампіцин не впливає на метаболізм пропафенону, обумовлений активністю ізоферменту CYP2D6.

При одночасному застосуванні описані випадки підвищення концентрації теофіліну в плазмі крові і розвитку токсичних реакцій.

Хінідин інгібує метаболізм пропафенону в печінці у осіб з високим рівнем метаболізму, що призводить до значного підвищення його концентрації в плазмі крові. При цьому ефективність пропафенону не змінюється, оскільки продукція його активного метаболіту (5-гідроксипропафенону) одночасно зменшується в 2 рази.

Хінідин підвищує бета-блокуючі ефекти пропафенону у осіб з високим рівнем метаболізму в печінці, оскільки тільки вихідна активна речовина, а не метаболіти, має бета-блокуючу активність.

При одночасному застосуванні з циметидином можливе невелике підвищення концентрації пропафенону в плазмі крові і розширення комплексу QRS на ЕКГ.

При одночасному застосуванні еритроміцин може інгібувати метаболізм пропафенону.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 150 мг.
По 10 таблеток у блістері з ПВХ/Al фольги. 2, 5 або 10 блістерів з інструкцією по застосуванню в картонній пачці.