Пропанорм
Propanorm
АТХ код:
Аналоги (дженерики, синоніми)
Пропафенон, Ритмонорм, Профенан
Діюча речовина
Фармакологічна група
З тієї ж фармакологічної групи
Рецепт латинською
Rp.: Sol. "Propanorm" 3,5 mg/ml - 10ml
D.t.d: №10 in amp.
S.: по 10мл внутрішньовенно, крапельно 1 раз на день
Rp.: Tab. "Propanorm" 0,3 № 50
D.S. Внутрішньо, по 1 таблетці 3 рази на добу, незалежно від прийому їжі
D.t.d: №10 in amp.
S.: по 10мл внутрішньовенно, крапельно 1 раз на день
Rp.: Tab. "Propanorm" 0,3 № 50
D.S. Внутрішньо, по 1 таблетці 3 рази на добу, незалежно від прийому їжі
Фармакологічні властивості
Антиаритмічний
Фармакодинаміка
Антиаритмічний препарат IC класу, блокує швидкі натрієві канали. Має слабку бета-адреноблокуючу активність і м-холіноблокуючу дію. Антиаритмічний ефект базується на місцевоанестезуючій і прямій мембраностабілізуючій дії на міокардіоцити, а також на блокаді бета-адренорецепторів і кальцієвих каналів.
Викликає дозозалежне зниження швидкості деполяризації, пригнічує фазу 0 потенціалу дії і його амплітуду у волокнах Пуркіньє і скорочувальних волокнах шлуночків, пригнічує автоматизм. Уповільнює проведення по волокнах Пуркіньє. Подовжує час проведення по синоатріальному (SA) вузлу і передсердям. При застосуванні пропафенону відбувається подовження інтервалу PQ і розширення комплексу QRS (від 15 до 25), а також інтервалів AH і HV. Препарат подовжує ефективний рефрактерний період у передсердях, в AV вузлі, у додаткових пучках і, меншою мірою, у шлуночках. Не спостерігається значних змін інтервалу QT. Електрофізіологічні ефекти більш виражені в ішемізованому, ніж у нормальному міокарді. Має негативну інотропну дію, яка зазвичай проявляється при зниженні фракції викиду лівого шлуночка нижче 40%.
Дія починається через 1 годину після прийому внутрішньо, досягає максимуму через 2–3 години і триває 8–12 годин.
Викликає дозозалежне зниження швидкості деполяризації, пригнічує фазу 0 потенціалу дії і його амплітуду у волокнах Пуркіньє і скорочувальних волокнах шлуночків, пригнічує автоматизм. Уповільнює проведення по волокнах Пуркіньє. Подовжує час проведення по синоатріальному (SA) вузлу і передсердям. При застосуванні пропафенону відбувається подовження інтервалу PQ і розширення комплексу QRS (від 15 до 25), а також інтервалів AH і HV. Препарат подовжує ефективний рефрактерний період у передсердях, в AV вузлі, у додаткових пучках і, меншою мірою, у шлуночках. Не спостерігається значних змін інтервалу QT. Електрофізіологічні ефекти більш виражені в ішемізованому, ніж у нормальному міокарді. Має негативну інотропну дію, яка зазвичай проявляється при зниженні фракції викиду лівого шлуночка нижче 40%.
Дія починається через 1 годину після прийому внутрішньо, досягає максимуму через 2–3 години і триває 8–12 годин.
Фармакокінетика
Всмоктування.
При прийомі внутрішньо абсорбція — понад 95%, системна біодоступність — 5–50%. Прийом з їжею збільшує біодоступність у пацієнтів з інтенсивним метаболізмом. Пропафенон проявляє дозозалежну біодоступність, яка підвищується нелінійно зі збільшенням дози: зростає з 5 до 12% при збільшенні разової дози з 150 до 300 мг, а при дозі 450 мг — до 40–50%.
Tmax після прийому внутрішньо становить 1–3,5 години, Cmax варіює від 500 до 1500 мкг/л. Css у плазмі крові досягається через 3–4 дні після початку терапії. Проникність через ГЕБ і ГПБ низька. Концентрація пропафенону в пуповинному канатику становить 30% від концентрації в крові матері.
При в/в введенні Cmax пропафенону в плазмі крові досягається протягом першої хвилини.
Розподіл.
Vd — 3–4 л/кг. Зв'язок з білками плазми крові та внутрішніх органів (печінка, легені та ін.) — 85–97%.
Метаболізм.
Пропафенон піддається значній і насичуваній пресистемній біотрансформації за допомогою ізоферменту CYP2D6 (ефект першого проходження через печінку), що призводить до абсолютної біодоступності, залежної від дози та лікарської форми.
Існують дві моделі генетично детермінованого метаболізму пропафенону. Більш ніж у 90% пацієнтів пропафенон швидко і значно метаболізується, Т1/2 становить від 2,8 до 11 годин. Описано 11 метаболітів пропафенону, з них два — фармакологічно активні: 5-гідроксипропафенон утворюється за допомогою ізоферменту CYP2D6, і N-депропілпропафенон (норпропафенон) — за допомогою ізоферментів CYP3A4 і CYP1A2. Менш ніж у 10% пацієнтів пропафенон метаболізується повільніше, оскільки 5-гідроксипропафенон не утворюється або утворюється в незначній кількості. При цьому типі метаболізму Т1/2 становить близько 17 годин.
При екстенсивному метаболізмі з циклом насичуваного гідроксилювання за допомогою ізоферменту CYP2D6 фармакокінетика пропафенону нелінійна, а при повільному метаболізмі — лінійна.
Оскільки рівноважний стан фармакокінетичних параметрів досягається через 3–4 дні після прийому внутрішньо у всіх пацієнтів, то режим дозування однаковий для всіх пацієнтів незалежно від швидкості метаболізму. Фармакокінетика має значну індивідуальну варіабельність, що обумовлено, головним чином, ефектом першого проходження через печінку, а також її нелінійністю при екстенсивному метаболізмі. Варіабельність концентрації пропафенону в крові вимагає обережного титрування дози і спостереження за пацієнтами, включаючи ЕКГ-контроль.
Виведення.
Пропафенон виводиться нирками — 38% у вигляді метаболітів (менше 1% у незміненому вигляді), через кишечник з жовчю — 53% (у вигляді глюкуронідів і сульфатів метаболітів і активної речовини). При печінковій недостатності виведення знижується.
При прийомі внутрішньо абсорбція — понад 95%, системна біодоступність — 5–50%. Прийом з їжею збільшує біодоступність у пацієнтів з інтенсивним метаболізмом. Пропафенон проявляє дозозалежну біодоступність, яка підвищується нелінійно зі збільшенням дози: зростає з 5 до 12% при збільшенні разової дози з 150 до 300 мг, а при дозі 450 мг — до 40–50%.
Tmax після прийому внутрішньо становить 1–3,5 години, Cmax варіює від 500 до 1500 мкг/л. Css у плазмі крові досягається через 3–4 дні після початку терапії. Проникність через ГЕБ і ГПБ низька. Концентрація пропафенону в пуповинному канатику становить 30% від концентрації в крові матері.
При в/в введенні Cmax пропафенону в плазмі крові досягається протягом першої хвилини.
Розподіл.
Vd — 3–4 л/кг. Зв'язок з білками плазми крові та внутрішніх органів (печінка, легені та ін.) — 85–97%.
Метаболізм.
Пропафенон піддається значній і насичуваній пресистемній біотрансформації за допомогою ізоферменту CYP2D6 (ефект першого проходження через печінку), що призводить до абсолютної біодоступності, залежної від дози та лікарської форми.
Існують дві моделі генетично детермінованого метаболізму пропафенону. Більш ніж у 90% пацієнтів пропафенон швидко і значно метаболізується, Т1/2 становить від 2,8 до 11 годин. Описано 11 метаболітів пропафенону, з них два — фармакологічно активні: 5-гідроксипропафенон утворюється за допомогою ізоферменту CYP2D6, і N-депропілпропафенон (норпропафенон) — за допомогою ізоферментів CYP3A4 і CYP1A2. Менш ніж у 10% пацієнтів пропафенон метаболізується повільніше, оскільки 5-гідроксипропафенон не утворюється або утворюється в незначній кількості. При цьому типі метаболізму Т1/2 становить близько 17 годин.
При екстенсивному метаболізмі з циклом насичуваного гідроксилювання за допомогою ізоферменту CYP2D6 фармакокінетика пропафенону нелінійна, а при повільному метаболізмі — лінійна.
Оскільки рівноважний стан фармакокінетичних параметрів досягається через 3–4 дні після прийому внутрішньо у всіх пацієнтів, то режим дозування однаковий для всіх пацієнтів незалежно від швидкості метаболізму. Фармакокінетика має значну індивідуальну варіабельність, що обумовлено, головним чином, ефектом першого проходження через печінку, а також її нелінійністю при екстенсивному метаболізмі. Варіабельність концентрації пропафенону в крові вимагає обережного титрування дози і спостереження за пацієнтами, включаючи ЕКГ-контроль.
Виведення.
Пропафенон виводиться нирками — 38% у вигляді метаболітів (менше 1% у незміненому вигляді), через кишечник з жовчю — 53% (у вигляді глюкуронідів і сульфатів метаболітів і активної речовини). При печінковій недостатності виведення знижується.
Спосіб застосування
Для дорослих:
Режим дозування встановлюється індивідуально і коригується лікарем.
При в/в крапельному введенні початкова доза - 500 мкг/кг, при необхідності дозу збільшують до 1-2 мг/кг.
Препарат призначають по 150 мг 3 рази/добу (кожні 8 годин). Дозу збільшують поступово (кожні 3-4 дні) до 600 мг/добу (розділена на 2 прийоми) або максимально до 900 мг (розділена на 3 прийоми).
Якщо на фоні лікування відзначено розширення комплексу QRS або інтервалу QT більше ніж на 20% порівняно з вихідними значеннями, або подовження інтервалу PQ більше ніж на 50%, подовження інтервалу QT більше ніж на 500 мсек, збільшення частоти і тяжкості аритмії, слід зменшити дозу або тимчасово перервати застосування Пропанорму.
У пацієнтів старше 70 років, а також у хворих з масою тіла менше 70 кг застосовуються менші дози (першу дозу дають у стаціонарі під контролем ЕКГ і АТ).
При порушенні функції печінки (можлива кумуляція) Пропанорм використовується у дозах, що становлять 20-30% від звичайної.
При порушенні функції нирок (КК менше 10 мл/хв) початкова доза становить 50% від вихідної.
Препарат приймають після їжі. Таблетки слід ковтати цілими, не розжовуючи, запиваючи невеликою кількістю води.
При в/в крапельному введенні початкова доза - 500 мкг/кг, при необхідності дозу збільшують до 1-2 мг/кг.
Препарат призначають по 150 мг 3 рази/добу (кожні 8 годин). Дозу збільшують поступово (кожні 3-4 дні) до 600 мг/добу (розділена на 2 прийоми) або максимально до 900 мг (розділена на 3 прийоми).
Якщо на фоні лікування відзначено розширення комплексу QRS або інтервалу QT більше ніж на 20% порівняно з вихідними значеннями, або подовження інтервалу PQ більше ніж на 50%, подовження інтервалу QT більше ніж на 500 мсек, збільшення частоти і тяжкості аритмії, слід зменшити дозу або тимчасово перервати застосування Пропанорму.
У пацієнтів старше 70 років, а також у хворих з масою тіла менше 70 кг застосовуються менші дози (першу дозу дають у стаціонарі під контролем ЕКГ і АТ).
При порушенні функції печінки (можлива кумуляція) Пропанорм використовується у дозах, що становлять 20-30% від звичайної.
При порушенні функції нирок (КК менше 10 мл/хв) початкова доза становить 50% від вихідної.
Препарат приймають після їжі. Таблетки слід ковтати цілими, не розжовуючи, запиваючи невеликою кількістю води.
Показання
- профілактика і лікування надшлуночкових і шлуночкових екстрасистолій, пароксизмальних порушень ритму (надшлуночкові — фібриляція і тріпотіння передсердь, WPW-синдром), передсердно-шлуночкової re-entry тахікардії;
- профілактика стійкої мономорфної шлуночкової тахікардії.
Протипоказання
- підвищена чутливість до компонентів препарату;
- інтоксикація дигоксином;
- тяжкі форми хронічної серцевої недостатності (в стадії декомпенсації), неконтрольована хронічна серцева недостатність;
- кардіогенний шок (за винятком артеріальної гіпотензії, обумовленої тахікардією, і антиаритмічного шоку);
- виражена брадикардія і виражена артеріальна гіпотензія;
- SA блокада, порушення внутрішньопередсердного проведення; блокада ніжок пучка Гіса; внутрішньошлуночкова біфасцікулярна блокада і AV-блокада II–III ступеня (без електрокардіостимулятора);
- синдром слабкості синусового вузла; синдром «тахікардії-брадикардії»;
- інфаркт міокарда;
- період лактації;
- вік до 18 років (ефективність і безпека не встановлені).
З обережністю:
- хронічна обструктивна хвороба легень (ХОБЛ);
- міастенія (в т.ч. myasthenia gravis);
- серцева недостатність (фракція викиду — менше 30%), кардіоміопатія, артеріальна гіпотензія, наявність постійного або тимчасового кардіостимулятора;
- печінковий холестаз, печінкова і/або ниркова недостатність;
- комбінація з іншими антиаритмічними засобами, аналогічними за впливом на електрофізіологію серця;
- електролітні порушення (повинні бути обов'язково скориговані до призначення пропафенону);
- вік старше 70 років.
Особливі вказівки
З обережністю застосовують при порушеннях функції печінки, виражених порушеннях функції нирок, а також у комбінації з іншими антиаритмічними засобами зі схожими електрофізіологічними параметрами.
Лікування слід починати в умовах стаціонару, оскільки підвищений ризик аритмогенної дії, пов'язаної із застосуванням пропафенону. Рекомендується, щоб попередня антиаритмічна терапія була припинена до початку лікування пропафеноном у терміни, рівні 2-5 T1/2.
Пропафенон характеризується вираженими індивідуальними відмінностями значень концентрації активної речовини в плазмі крові, тому рекомендується ретельний підбір доз для кожного пацієнта.
В/в введення слід проводити під постійним контролем АТ, ЧСС і ЕКГ. Якщо під час курсового лікування або на фоні в/в введення відзначається розширення комплексу QRS або інтервалу QT більше ніж на 20%, порівняно з вихідними значеннями, слід зменшити дозу або тимчасово відмінити пропафенон. У літніх пацієнтів, хворих з масою тіла менше 70 кг застосовують пропафенон у нижчих дозах.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами
З обережністю застосовують у пацієнтів, які займаються потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної уваги і швидкості психомоторних реакцій.
Лікування слід починати в умовах стаціонару, оскільки підвищений ризик аритмогенної дії, пов'язаної із застосуванням пропафенону. Рекомендується, щоб попередня антиаритмічна терапія була припинена до початку лікування пропафеноном у терміни, рівні 2-5 T1/2.
Пропафенон характеризується вираженими індивідуальними відмінностями значень концентрації активної речовини в плазмі крові, тому рекомендується ретельний підбір доз для кожного пацієнта.
В/в введення слід проводити під постійним контролем АТ, ЧСС і ЕКГ. Якщо під час курсового лікування або на фоні в/в введення відзначається розширення комплексу QRS або інтервалу QT більше ніж на 20%, порівняно з вихідними значеннями, слід зменшити дозу або тимчасово відмінити пропафенон. У літніх пацієнтів, хворих з масою тіла менше 70 кг застосовують пропафенон у нижчих дозах.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами
З обережністю застосовують у пацієнтів, які займаються потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної уваги і швидкості психомоторних реакцій.
Побічні ефекти
З боку серцево-судинної системи: можливі брадикардія, уповільнення синоатріальної, AV і внутрішньошлуночкової провідності, зниження скорочувальної здатності міокарда (у схильних пацієнтів), аритмогенна дія; при прийомі у високих дозах - ортостатична гіпотензія.
З боку травної системи: при прийомі у високих дозах можливі нудота, анорексія, відчуття тяжкості в епігастрії, запор; рідко - порушення функції печінки.
З боку ЦНС: при прийомі у високих дозах - головний біль, запаморочення; рідко - порушення зору.
З боку системи кровотворення: лейкопенія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія.
З боку репродуктивної системи: олігоспермія.
Алергічні реакції: рідко - шкірний висип.
З боку травної системи: при прийомі у високих дозах можливі нудота, анорексія, відчуття тяжкості в епігастрії, запор; рідко - порушення функції печінки.
З боку ЦНС: при прийомі у високих дозах - головний біль, запаморочення; рідко - порушення зору.
З боку системи кровотворення: лейкопенія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія.
З боку репродуктивної системи: олігоспермія.
Алергічні реакції: рідко - шкірний висип.
Передозування
Інтоксикація може виникнути при одномоментному прийомі дози, в 2 рази перевищуючій добову; симптоми інтоксикації з'являються через 1 годину, максимум — через кілька годин.
Симптоми: стійке зниження АТ, нудота, сухість у роті, блювання, мідріаз, сонливість, екстрапірамідні розлади, сплутаність свідомості, брадикардія, подовження інтервалу QT, порушення внутрішньопередсердної і внутрішньошлуночкової провідності, шлуночкові тахіаритмії, пароксизми поліморфної шлуночкової тахікардії, SA і AV блокада, асистолія, кома, судоми, делірій, набряк легень.
Лікування: промивання шлунка, дефібриляція, введення добутаміну, діазепаму; при необхідності — штучна вентиляція легень і непрямий масаж серця. Гемодіаліз не ефективний.
Симптоми: стійке зниження АТ, нудота, сухість у роті, блювання, мідріаз, сонливість, екстрапірамідні розлади, сплутаність свідомості, брадикардія, подовження інтервалу QT, порушення внутрішньопередсердної і внутрішньошлуночкової провідності, шлуночкові тахіаритмії, пароксизми поліморфної шлуночкової тахікардії, SA і AV блокада, асистолія, кома, судоми, делірій, набряк легень.
Лікування: промивання шлунка, дефібриляція, введення добутаміну, діазепаму; при необхідності — штучна вентиляція легень і непрямий масаж серця. Гемодіаліз не ефективний.
Лікарняна взаємодія
При одночасному застосуванні з антихолінергічними засобами можливе посилення антихолінергічної дії.
При одночасному застосуванні з антихолінестеразними засобами (в т.ч. з піридостигміном) зменшується ефективність піридостигміну при міастенії.
При одночасному застосуванні з бета-адреноблокаторами, трициклічними антидепресантами, місцевими анестетиками можливе посилення антиаритмічної дії пропафенону при шлуночкових аритміях.
При одночасному застосуванні пропафенон може потенціювати дію непрямих антикоагулянтів.
При одночасному застосуванні з фенобарбіталом підвищується виведення пропафенону з організму і зменшується його концентрація в плазмі крові. Вважають, що інші барбітурати взаємодіють з пропафеноном таким же чином.
При одночасному застосуванні з кетоконазолом описаний випадок розвитку судом.
При одночасному застосуванні можливе підвищення концентрацій у плазмі крові пропранололу, метопрололу, циклоспорину, дигоксину.
При одночасному застосуванні з рифампіцином зменшується концентрація пропафенону в плазмі крові і значно зменшується його терапевтична ефективність. Це обумовлено тим, що рифампіцин індукує ізоферменти CYP3A4/1A2 і фазу II глюкуронізації пропафенону. Рифампіцин не впливає на метаболізм пропафенону, обумовлений активністю ізоферменту CYP2D6.
При одночасному застосуванні описані випадки підвищення концентрації теофіліну в плазмі крові і розвитку токсичних реакцій.
Хінідин інгібує метаболізм пропафенону в печінці у осіб з високим рівнем метаболізму, що призводить до значного підвищення його концентрації в плазмі крові. При цьому ефективність пропафенону не змінюється, оскільки продукція його активного метаболіту (5-гідроксипропафенону) одночасно зменшується в 2 рази.
Хінідин підвищує бета-блокуючі ефекти пропафенону у осіб з високим рівнем метаболізму в печінці, оскільки тільки вихідна активна речовина, а не метаболіти, має бета-блокуючу активність.
При одночасному застосуванні з циметидином можливе невелике підвищення концентрації пропафенону в плазмі крові і розширення комплексу QRS на ЕКГ.
При одночасному застосуванні еритроміцин може інгібувати метаболізм пропафенону.
При одночасному застосуванні з антихолінестеразними засобами (в т.ч. з піридостигміном) зменшується ефективність піридостигміну при міастенії.
При одночасному застосуванні з бета-адреноблокаторами, трициклічними антидепресантами, місцевими анестетиками можливе посилення антиаритмічної дії пропафенону при шлуночкових аритміях.
При одночасному застосуванні пропафенон може потенціювати дію непрямих антикоагулянтів.
При одночасному застосуванні з фенобарбіталом підвищується виведення пропафенону з організму і зменшується його концентрація в плазмі крові. Вважають, що інші барбітурати взаємодіють з пропафеноном таким же чином.
При одночасному застосуванні з кетоконазолом описаний випадок розвитку судом.
При одночасному застосуванні можливе підвищення концентрацій у плазмі крові пропранололу, метопрололу, циклоспорину, дигоксину.
При одночасному застосуванні з рифампіцином зменшується концентрація пропафенону в плазмі крові і значно зменшується його терапевтична ефективність. Це обумовлено тим, що рифампіцин індукує ізоферменти CYP3A4/1A2 і фазу II глюкуронізації пропафенону. Рифампіцин не впливає на метаболізм пропафенону, обумовлений активністю ізоферменту CYP2D6.
При одночасному застосуванні описані випадки підвищення концентрації теофіліну в плазмі крові і розвитку токсичних реакцій.
Хінідин інгібує метаболізм пропафенону в печінці у осіб з високим рівнем метаболізму, що призводить до значного підвищення його концентрації в плазмі крові. При цьому ефективність пропафенону не змінюється, оскільки продукція його активного метаболіту (5-гідроксипропафенону) одночасно зменшується в 2 рази.
Хінідин підвищує бета-блокуючі ефекти пропафенону у осіб з високим рівнем метаболізму в печінці, оскільки тільки вихідна активна речовина, а не метаболіти, має бета-блокуючу активність.
При одночасному застосуванні з циметидином можливе невелике підвищення концентрації пропафенону в плазмі крові і розширення комплексу QRS на ЕКГ.
При одночасному застосуванні еритроміцин може інгібувати метаболізм пропафенону.
Лікарська форма
Таблетки, вкриті оболонкою: майже білого або білого кольору, круглої двояковипуклої форми (по 10 шт. у блістері, в картонній пачці 5 блістерів);
Розчин для внутрішньовенного (в/в) введення: безбарвна прозора рідина (по 10 мл у скляних ампулах без кольору з точкою зламу, в контурній чарунковій упаковці 5 ампул, в картонній пачці 2 упаковки).
Розчин для внутрішньовенного (в/в) введення: безбарвна прозора рідина (по 10 мл у скляних ампулах без кольору з точкою зламу, в контурній чарунковій упаковці 5 ампул, в картонній пачці 2 упаковки).
