Таміфлю
Tamiflu
АТХ код:
Аналоги (дженерики, синоніми)
Флустоп, Осельтамівір, Номідес, Інфлюцеїн, Озельтамівір, Сельтавір
Діюча речовина
Фармакологічна група
З тієї ж фармакологічної групи
Рецепт латинською
Rp.: Caps. "Tamiflu" 75 mg № 10.
D.S. Внутрішньо, по 1 капсулі 1 раз на день
D.S. Внутрішньо, по 1 капсулі 1 раз на день
Фармакологічні властивості
Противірусне
Фармакодинаміка
Механізм дії
Противірусний препарат.
Осельтамівір є проліками, його активний метаболіт (осельтамівіру карбоксилат, ОК) - ефективний і селективний інгібітор нейрамінідази вірусів грипу типу А і В - ферменту, що каталізує процес вивільнення новоутворених вірусних частинок з інфікованих клітин, їх проникнення в неінфіковані клітини епітелію дихальних шляхів і подальше поширення вірусу в організмі. Гальмує ріст вірусу грипу in vitro і пригнічує реплікацію вірусу та його патогенність in vivo, зменшує виділення вірусів грипу А і В з організму. Концентрація ОК, необхідна для інгібування нейрамінідази на 50% (IC50), становить 0,1-1,3 нМ для вірусу грипу А і 2,6 нМ для вірусу грипу В. Медіана значень IC50 для вірусу грипу В дещо вища і становить 8,5 нМ.
Клінічна ефективність
У проведених дослідженнях Таміфлю не впливав на утворення протигрипозних антитіл, у тому числі на вироблення антитіл у відповідь на введення інактивованої вакцини проти грипу.
Дослідження природної грипозної інфекції
У клінічних дослідженнях, проведених під час сезонної інфекції грипу, пацієнти починали отримувати Таміфлю не пізніше 40 годин після появи перших симптомів грипозної інфекції. 97% пацієнтів були інфіковані вірусом грипу А і 3% пацієнтів - вірусом грипу В. Таміфлю значно скорочував період клінічних проявів грипозної інфекції (на 32 год). У пацієнтів з підтвердженим діагнозом грипу, які приймали Таміфлю, тяжкість захворювання, виражена як площа під кривою для сумарного індексу симптомів, була на 38% менша порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. Більше того, у молодих пацієнтів без супутніх захворювань Таміфлю знижував приблизно на 50% частоту розвитку ускладнень грипу, що вимагають застосування антибіотиків (бронхіту, пневмонії, синуситу, середнього отиту). Були отримані чіткі докази ефективності препарату щодо вторинних критеріїв ефективності, що стосуються антивірусної активності: Таміфлю викликав як скорочення часу виділення вірусу з організму, так і зменшення площі під кривою «вірусні титри-час».
Дані, отримані в дослідженні по терапії Таміфлю у пацієнтів похилого і старечого віку, показують, що прийом Таміфлю в дозі 75 мг 2 рази на добу протягом 5 днів супроводжувався клінічно значущим зменшенням медіани періоду клінічних проявів грипозної інфекції, аналогічним такому у дорослих пацієнтів більш молодого віку, однак відмінності не досягли статистичної значущості.
В іншому дослідженні пацієнти з грипом старше 13 років, які мали супутні хронічні захворювання серцево-судинної і/або дихальної систем, отримували Таміфлю в тому ж режимі дозування або плацебо. Відмінностей у медіані періоду до зменшення клінічних проявів грипозної інфекції в групах Таміфлю і плацебо не було, однак період підвищення температури при прийомі Таміфлю® скорочувався приблизно на 1 день. Частка пацієнтів, які виділяють вірус на 2-й і 4-й день, ставала значно меншою. Профіль безпеки Таміфлю у пацієнтів групи ризику не відрізнявся від такого в загальній популяції дорослих пацієнтів.
Лікування грипу у вагітних жінок
Контрольованих досліджень у вагітних жінок не проводилося. Однак результати постмаркетингових і ретроспективних спостережних досліджень продемонстрували користь запропонованого режиму дозування для даної популяції пацієнтів щодо зниження захворюваності/смертності. Результати фармакокінетичного аналізу показали більш низьку експозицію активного метаболіту, тим не менше, зміна режиму дозування у вагітних жінок при проведенні терапії або профілактики не рекомендується
Лікування грипу у дітей
У дітей у віці 1-12 років (середній вік 5,3 року), які мали лихоманку (≥37,8°С) і один із симптомів з боку дихальної системи (кашель або риніт) в період циркуляції вірусу грипу серед населення, було проведено подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження. 67% пацієнтів були інфіковані вірусом грипу А і 33% пацієнтів - вірусом грипу В. Препарат Таміфлю (при прийомі не пізніше 48 годин після появи перших симптомів грипозної інфекції) значно знижував тривалість захворювання (на 35,8 год) порівняно з плацебо. Тривалість захворювання визначалася як час до купірування кашлю, закладеності носа, зникнення лихоманки, повернення до звичайної активності. У групі дітей, які отримували Таміфлю, частота гострого середнього отиту знижувалася на 40% порівняно з групою плацебо. Одужання і повернення до звичайної активності наставало майже на 2 дні раніше у дітей, які отримували Таміфлю, порівняно з групою плацебо.
В іншому дослідженні брали участь діти у віці 6-12 років, які страждали на бронхіальну астму; 53,6% пацієнтів мали грипозну інфекцію, підтверджену серологічно і/або в культурі. Медіана тривалості захворювання в групі пацієнтів, які отримували Таміфлю, значно не знижувалася. Але до останнього 6-го дня терапії Таміфлю обсяг форсованого видиху за 1 сек (ОФВ1) підвищувався на 10,8% порівняно з 4,7% у пацієнтів, які отримували плацебо (р=0,0148).
Профілактика грипу у дорослих і підлітків
Профілактична ефективність Таміфлю при природній грипозній інфекції А і В була доведена в 3 окремих клінічних дослідженнях III фази. На фоні прийому Таміфлю грипом захворіли близько 1% пацієнтів. Таміфлю також значно зменшував частоту виділення вірусу і запобігав передачі вірусу від одного члена сім'ї до іншого.
Дорослі і підлітки, які були в контакті з хворим членом сім'ї, починали прийом Таміфлю протягом двох днів після виникнення симптомів грипу у членів сім'ї і продовжували його протягом 7 днів, що достовірно зменшувало частоту випадків грипу у контактуючих осіб на 92%.
У невакцинованих і в цілому здорових дорослих у віці 18-65 років прийом Таміфлю під час епідемії грипу суттєво знижував захворюваність грипом (на 76%). Пацієнти приймали препарат протягом 42 днів.
У осіб похилого і старечого віку, які перебували в будинках для літніх людей, 80% з яких були вакциновані перед сезоном, коли проводилося дослідження, Таміфлю достовірно знижував захворюваність грипом на 92%. У тому ж дослідженні Таміфлю достовірно (на 86%) зменшував частоту ускладнень грипу: бронхіту, пневмонії, синуситу. Пацієнти приймали препарат протягом 42 днів.
Профілактика грипу у дітей
Профілактична ефективність Таміфлю при природній грипозній інфекції була продемонстрована у дітей від 1 року до 12 років після контакту з хворим членом сім'ї або з кимось із постійного оточення. Основним параметром ефективності була частота лабораторно підтвердженої грипозної інфекції.
Профілактика грипу у осіб з ослабленим імунітетом
У осіб з ослабленим імунітетом при сезонній грипозній інфекції і при відсутності вірусовиділення вихідно профілактичне застосування Таміфлю приводило до зниження частоти лабораторно підтвердженої грипозної інфекції, що супроводжується клінічною симптоматикою, до 0,4% (1/232) порівняно з 3% (7/231) в групі плацебо. Лабораторно підтверджена грипозна інфекція, що супроводжується клінічною симптоматикою, діагностувалася при наявності температури в порожнині рота вище 37,2°С, кашлю і/або гострого риніту (всі зареєстровані в один і той же день під час прийому препарату/плацебо), а також позитивного результату зворотно-транскриптазної полімеразної ланцюгової реакції на РНК вірусу грипу.
Лікування грипу у пацієнтів (дітей, підлітків і дорослих) з ослабленим імунітетом
У рандомізованому подвійно сліпому дослідженні оцінки профілю безпеки осельтамівіру і його впливу на розвиток резистентності вірусу грипу (первинний аналіз) у пацієнтів з ослабленим імунітетом і грипозною інфекцією брали участь 151 дорослий пацієнт, 7 підлітків (>12 років) і 9 дітей. Ці пацієнти були придатні також і для оцінки ефективності осельтамівіру (вторинний небустерний аналіз).
У дослідження були також включені пацієнти після трансплантації солідних органів, гематопоетичних стовбурових клітин, ВІЛ+ пацієнти з числом CD4+ клітин <500 клітин/мм3, пацієнти, які отримували імуносупресивну терапію, а також пацієнти зі злоякісним гемобластозом.
Пацієнти були рандомізовані в групу лікування осельтамівіром протягом 10 днів (група стандартної дози 75 мг 2 рази на добу - 73 дорослих пацієнта, 4 підлітка і 4 дитини; група подвійної дози 150 мг 2 рази на добу - 78 дорослих пацієнтів, 3 підлітка і 5 дітей) протягом 96 годин з моменту розвитку симптомів грипу. Для дітей доза була скоригована в залежності від маси тіла.
Середній час вирішення симптомів грипу у дорослих пацієнтів і підлітків було співставним у групі стандартної дози (103,4 години, 95% довірчий інтервал 75,4-122,7) і в групі подвійної дози (107,2 години, 95% довірчий інтервал 63,9-140,0). Час вирішення симптомів грипу у дітей сильно відрізнявся, що викликає складнощі в інтерпретації результатів через маленький розмір вибірки пацієнтів. Співвідношення дорослих пацієнтів з вторинними інфекціями було також співставним (8,2% у групі стандартної дози і 5,1% у групі подвійної дози). Серед дітей і підлітків тільки у 1 пацієнта (підлітка) в групі стандартної дози розвинулася вторинна інфекція (бактеріальний синусит).
Дослідження фармакодинаміки і фармакокінетики було проведено за участю дітей з сильно ослабленим імунітетом (≤12 років, n=30), які отримували осельтамівір у стандартній дозі, скоригованій по масі тіла (75 мг 2 рази на добу), і в потрійній дозі (225 мг 2 рази на добу) за адаптивною схемою прийому 5-20 днів (середня тривалість лікування 9 днів). У пацієнтів в групі стандартної дози не відзначалися вторинні бактеріальні інфекції (бронхіт і синусит), про 2 випадки їх розвитку повідомлялося у пацієнтів в групі потрійної дози.
Дані з двох досліджень фармакокінетики і фармакодинаміки підтверджують екстраполяцію ефективності препарату у дорослих пацієнтів з ослабленим імунітетом на пацієнтів дитячого віку (<18 років) з ослабленим імунітетом
Резистентність
Клінічні дослідження
Ризик появи вірусів грипу зі зниженою чутливістю або явною резистентністю до препарату вивчався в клінічних дослідженнях, спонсорованих компанією Рош.
Поява резистентності вірусу до осельтамівіру частіше спостерігалася у дітей ніж у дорослих пацієнтів і підлітків (18% у немовлят у віці <1 року і <1% у дорослих пацієнтів).
У дітей з резистентним до осельтамівіру вірусом носійство, як правило, мало більш тривалий характер порівняно з суб'єктами з вірусом, що має чутливість.
Однак, викликана терапією резистентність до осельтамівіру не впливала на терапевтичну відповідь і не викликала продовження симптомів грипу.
У дорослих пацієнтів і підлітків з ослабленим імунітетом, які отримували осельтамівір у стандартній дозі (14,5%, 10 пацієнтів з 69) або подвійній дозі (2,7%, 2/74) протягом 10 днів, частота розвитку резистентності до осельтамівіру, в середньому, була вищою, ніж у дорослих пацієнтів і підлітків з нормальним імунітетом, також отримували осельтамівір.
Більшість дорослих пацієнтів з резистентністю перенесли трансплантацію (8/10 пацієнтів у групі стандартної дози і 2/2 пацієнта в групі подвійної дози).
Більша частина пацієнтів-носіїв осельтамівір-резистентного вірусу була інфікована вірусом грипу типу А; носійство мало тривалий характер. Частота розвитку резистентності до осельтамівіру у дітей, які отримують препарат Таміфлю, у двох дослідженнях з вивчення резистентності склала 20,7% (6 пацієнтів з 29). З 6 дітей з виявленою резистентністю до осельтамівіру, що виникла після початку лікування, 3 пацієнта отримували стандартну дозу і 3 - високу (подвійну або потрійну дозу). У більшості пацієнтів був гострий лімфоїдний лейкоз і вік ≤5 років.
Профілактика грипу
При прийомі Таміфлю з метою постконтактної профілактики (7 днів), профілактики контактуючих у сім'ї (10 днів) і сезонної профілактики (42 дні) у осіб з нормальною функцією імунної системи випадків резистентності до препарату не відзначено.
У 12-тижневому дослідженні з сезонної профілактики у осіб з ослабленим імунітетом випадків виникнення резистентності також не спостерігалося.
Дані окремих клінічних випадків і спостережних досліджень
У пацієнтів, які не отримували осельтамівір, виявлені виникаючі в природних умовах мутації вірусів грипу А і В, які мали знижену чутливість до осельтамівіру. У 2008 році мутація за типом заміни H275Y, що призводить до резистентності, була виявлена більш ніж у 99% штамів вірусу 2008 H1N1, що циркулюють в Європі.
Вірус грипу 2009 H1N1 («свинячий грип») в більшості випадків був чутливий до осельтамівіру. Стійкі до осельтамівіру штами виявлені у осіб з нормальною функцією імунної системи і осіб з ослабленим імунітетом, які приймали осельтамівір. Ступінь зниження чутливості до осельтамівіру і частота зустрічальності подібних вірусів може відрізнятися в залежності від сезону і регіону. Стійкість до осельтамівіру виявлена у пацієнтів з пандемічним грипом H1N1, які отримували препарат як для лікування, так і для профілактики.
Частота зустрічальності резистентності може бути вищою у більш молодих пацієнтів і пацієнтів з ослабленим імунітетом. Стійкі до осельтамівіру лабораторні штами вірусів грипу і віруси грипу від пацієнтів, які отримували терапію осельтамівіром, несуть мутації нейрамінідази N1 і N2. Мутації, що призводять до стійкості, часто є специфічними для підтипу нейрамінідази.
При прийнятті рішення про застосування Таміфлю слід враховувати сезонну чутливість вірусу грипу до препарату (останні дані можна знайти на сайті ВООЗ).
Доклінічні дані
Доклінічні дані, отримані на підставі стандартних досліджень з вивчення фармакологічної безпеки, генотоксичності і хронічної токсичності, не виявили особливої небезпеки для людини.
Канцерогенність: результати 3-х досліджень з виявлення канцерогенного потенціалу (двох 2-х річних досліджень на щурах і мишах для осельтамівіру і одного 6-ти місячного дослідження на трансгенних мишах Tg:AC для активного метаболіту) були негативними.
Мутагенність: стандартні генотоксичні тести для осельтамівіру і активного метаболіту були негативними.
Вплив на фертильність: осельтамівір у дозі 1500 мг/кг/добу не впливав на генеративну функцію самців і самок щурів.
Тератогенність: у дослідженнях з вивчення тератогенності осельтамівіру в дозі до 1500 мг/кг/добу (на щурах) і до 500 мг/кг/добу (на кроликах) впливу на ембріофетальний розвиток не виявлено. У дослідженнях з вивчення антенатального і постнатального періодів розвитку у щурів при введенні осельтамівіру в дозі 1500 мг/кг/добу спостерігалося збільшення періоду пологів: межа безпеки між експозицією для людини і максимальною не чинною дозою у щурів (500 мг/кг/добу) для осельтамівіру вища в 480 разів, а для його активного метаболіту - в 44 рази. Експозиція у плода становила 15-20% від такої у матері.
Інше: осельтамівір і активний метаболіт проникають у молоко лактуючих щурів. Згідно з обмеженими даними осельтамівір і його активний метаболіт проникають у грудне молоко людини. За результатами екстраполяції даних, отриманих у дослідженнях у тварин, їх кількість у грудному молоці може становити 0,01 мг/добу і 0,3 мг/добу, відповідно.
Приблизно у 50% протестованих морських свинок при введенні максимальних доз активної субстанції осельтамівіру спостерігалася сенсибілізація шкіри у вигляді еритеми. Також виявлено оборотне подразнення очей у кроликів.
У той час як дуже високі пероральні одноразові дози (657 мг/кг і вище) осельтамівіру не впливали на дорослих щурів, ці дози мали токсичну дію на незрілих 7-денних дитинчат щурів, у тому числі призводили до загибелі тварин. Небажаних ефектів не спостерігалося при хронічному введенні в дозі 500 мг/кг/добу з 7 по 21 день постнатального періоду.
Противірусний препарат.
Осельтамівір є проліками, його активний метаболіт (осельтамівіру карбоксилат, ОК) - ефективний і селективний інгібітор нейрамінідази вірусів грипу типу А і В - ферменту, що каталізує процес вивільнення новоутворених вірусних частинок з інфікованих клітин, їх проникнення в неінфіковані клітини епітелію дихальних шляхів і подальше поширення вірусу в організмі. Гальмує ріст вірусу грипу in vitro і пригнічує реплікацію вірусу та його патогенність in vivo, зменшує виділення вірусів грипу А і В з організму. Концентрація ОК, необхідна для інгібування нейрамінідази на 50% (IC50), становить 0,1-1,3 нМ для вірусу грипу А і 2,6 нМ для вірусу грипу В. Медіана значень IC50 для вірусу грипу В дещо вища і становить 8,5 нМ.
Клінічна ефективність
У проведених дослідженнях Таміфлю не впливав на утворення протигрипозних антитіл, у тому числі на вироблення антитіл у відповідь на введення інактивованої вакцини проти грипу.
Дослідження природної грипозної інфекції
У клінічних дослідженнях, проведених під час сезонної інфекції грипу, пацієнти починали отримувати Таміфлю не пізніше 40 годин після появи перших симптомів грипозної інфекції. 97% пацієнтів були інфіковані вірусом грипу А і 3% пацієнтів - вірусом грипу В. Таміфлю значно скорочував період клінічних проявів грипозної інфекції (на 32 год). У пацієнтів з підтвердженим діагнозом грипу, які приймали Таміфлю, тяжкість захворювання, виражена як площа під кривою для сумарного індексу симптомів, була на 38% менша порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. Більше того, у молодих пацієнтів без супутніх захворювань Таміфлю знижував приблизно на 50% частоту розвитку ускладнень грипу, що вимагають застосування антибіотиків (бронхіту, пневмонії, синуситу, середнього отиту). Були отримані чіткі докази ефективності препарату щодо вторинних критеріїв ефективності, що стосуються антивірусної активності: Таміфлю викликав як скорочення часу виділення вірусу з організму, так і зменшення площі під кривою «вірусні титри-час».
Дані, отримані в дослідженні по терапії Таміфлю у пацієнтів похилого і старечого віку, показують, що прийом Таміфлю в дозі 75 мг 2 рази на добу протягом 5 днів супроводжувався клінічно значущим зменшенням медіани періоду клінічних проявів грипозної інфекції, аналогічним такому у дорослих пацієнтів більш молодого віку, однак відмінності не досягли статистичної значущості.
В іншому дослідженні пацієнти з грипом старше 13 років, які мали супутні хронічні захворювання серцево-судинної і/або дихальної систем, отримували Таміфлю в тому ж режимі дозування або плацебо. Відмінностей у медіані періоду до зменшення клінічних проявів грипозної інфекції в групах Таміфлю і плацебо не було, однак період підвищення температури при прийомі Таміфлю® скорочувався приблизно на 1 день. Частка пацієнтів, які виділяють вірус на 2-й і 4-й день, ставала значно меншою. Профіль безпеки Таміфлю у пацієнтів групи ризику не відрізнявся від такого в загальній популяції дорослих пацієнтів.
Лікування грипу у вагітних жінок
Контрольованих досліджень у вагітних жінок не проводилося. Однак результати постмаркетингових і ретроспективних спостережних досліджень продемонстрували користь запропонованого режиму дозування для даної популяції пацієнтів щодо зниження захворюваності/смертності. Результати фармакокінетичного аналізу показали більш низьку експозицію активного метаболіту, тим не менше, зміна режиму дозування у вагітних жінок при проведенні терапії або профілактики не рекомендується
Лікування грипу у дітей
У дітей у віці 1-12 років (середній вік 5,3 року), які мали лихоманку (≥37,8°С) і один із симптомів з боку дихальної системи (кашель або риніт) в період циркуляції вірусу грипу серед населення, було проведено подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження. 67% пацієнтів були інфіковані вірусом грипу А і 33% пацієнтів - вірусом грипу В. Препарат Таміфлю (при прийомі не пізніше 48 годин після появи перших симптомів грипозної інфекції) значно знижував тривалість захворювання (на 35,8 год) порівняно з плацебо. Тривалість захворювання визначалася як час до купірування кашлю, закладеності носа, зникнення лихоманки, повернення до звичайної активності. У групі дітей, які отримували Таміфлю, частота гострого середнього отиту знижувалася на 40% порівняно з групою плацебо. Одужання і повернення до звичайної активності наставало майже на 2 дні раніше у дітей, які отримували Таміфлю, порівняно з групою плацебо.
В іншому дослідженні брали участь діти у віці 6-12 років, які страждали на бронхіальну астму; 53,6% пацієнтів мали грипозну інфекцію, підтверджену серологічно і/або в культурі. Медіана тривалості захворювання в групі пацієнтів, які отримували Таміфлю, значно не знижувалася. Але до останнього 6-го дня терапії Таміфлю обсяг форсованого видиху за 1 сек (ОФВ1) підвищувався на 10,8% порівняно з 4,7% у пацієнтів, які отримували плацебо (р=0,0148).
Профілактика грипу у дорослих і підлітків
Профілактична ефективність Таміфлю при природній грипозній інфекції А і В була доведена в 3 окремих клінічних дослідженнях III фази. На фоні прийому Таміфлю грипом захворіли близько 1% пацієнтів. Таміфлю також значно зменшував частоту виділення вірусу і запобігав передачі вірусу від одного члена сім'ї до іншого.
Дорослі і підлітки, які були в контакті з хворим членом сім'ї, починали прийом Таміфлю протягом двох днів після виникнення симптомів грипу у членів сім'ї і продовжували його протягом 7 днів, що достовірно зменшувало частоту випадків грипу у контактуючих осіб на 92%.
У невакцинованих і в цілому здорових дорослих у віці 18-65 років прийом Таміфлю під час епідемії грипу суттєво знижував захворюваність грипом (на 76%). Пацієнти приймали препарат протягом 42 днів.
У осіб похилого і старечого віку, які перебували в будинках для літніх людей, 80% з яких були вакциновані перед сезоном, коли проводилося дослідження, Таміфлю достовірно знижував захворюваність грипом на 92%. У тому ж дослідженні Таміфлю достовірно (на 86%) зменшував частоту ускладнень грипу: бронхіту, пневмонії, синуситу. Пацієнти приймали препарат протягом 42 днів.
Профілактика грипу у дітей
Профілактична ефективність Таміфлю при природній грипозній інфекції була продемонстрована у дітей від 1 року до 12 років після контакту з хворим членом сім'ї або з кимось із постійного оточення. Основним параметром ефективності була частота лабораторно підтвердженої грипозної інфекції.
Профілактика грипу у осіб з ослабленим імунітетом
У осіб з ослабленим імунітетом при сезонній грипозній інфекції і при відсутності вірусовиділення вихідно профілактичне застосування Таміфлю приводило до зниження частоти лабораторно підтвердженої грипозної інфекції, що супроводжується клінічною симптоматикою, до 0,4% (1/232) порівняно з 3% (7/231) в групі плацебо. Лабораторно підтверджена грипозна інфекція, що супроводжується клінічною симптоматикою, діагностувалася при наявності температури в порожнині рота вище 37,2°С, кашлю і/або гострого риніту (всі зареєстровані в один і той же день під час прийому препарату/плацебо), а також позитивного результату зворотно-транскриптазної полімеразної ланцюгової реакції на РНК вірусу грипу.
Лікування грипу у пацієнтів (дітей, підлітків і дорослих) з ослабленим імунітетом
У рандомізованому подвійно сліпому дослідженні оцінки профілю безпеки осельтамівіру і його впливу на розвиток резистентності вірусу грипу (первинний аналіз) у пацієнтів з ослабленим імунітетом і грипозною інфекцією брали участь 151 дорослий пацієнт, 7 підлітків (>12 років) і 9 дітей. Ці пацієнти були придатні також і для оцінки ефективності осельтамівіру (вторинний небустерний аналіз).
У дослідження були також включені пацієнти після трансплантації солідних органів, гематопоетичних стовбурових клітин, ВІЛ+ пацієнти з числом CD4+ клітин <500 клітин/мм3, пацієнти, які отримували імуносупресивну терапію, а також пацієнти зі злоякісним гемобластозом.
Пацієнти були рандомізовані в групу лікування осельтамівіром протягом 10 днів (група стандартної дози 75 мг 2 рази на добу - 73 дорослих пацієнта, 4 підлітка і 4 дитини; група подвійної дози 150 мг 2 рази на добу - 78 дорослих пацієнтів, 3 підлітка і 5 дітей) протягом 96 годин з моменту розвитку симптомів грипу. Для дітей доза була скоригована в залежності від маси тіла.
Середній час вирішення симптомів грипу у дорослих пацієнтів і підлітків було співставним у групі стандартної дози (103,4 години, 95% довірчий інтервал 75,4-122,7) і в групі подвійної дози (107,2 години, 95% довірчий інтервал 63,9-140,0). Час вирішення симптомів грипу у дітей сильно відрізнявся, що викликає складнощі в інтерпретації результатів через маленький розмір вибірки пацієнтів. Співвідношення дорослих пацієнтів з вторинними інфекціями було також співставним (8,2% у групі стандартної дози і 5,1% у групі подвійної дози). Серед дітей і підлітків тільки у 1 пацієнта (підлітка) в групі стандартної дози розвинулася вторинна інфекція (бактеріальний синусит).
Дослідження фармакодинаміки і фармакокінетики було проведено за участю дітей з сильно ослабленим імунітетом (≤12 років, n=30), які отримували осельтамівір у стандартній дозі, скоригованій по масі тіла (75 мг 2 рази на добу), і в потрійній дозі (225 мг 2 рази на добу) за адаптивною схемою прийому 5-20 днів (середня тривалість лікування 9 днів). У пацієнтів в групі стандартної дози не відзначалися вторинні бактеріальні інфекції (бронхіт і синусит), про 2 випадки їх розвитку повідомлялося у пацієнтів в групі потрійної дози.
Дані з двох досліджень фармакокінетики і фармакодинаміки підтверджують екстраполяцію ефективності препарату у дорослих пацієнтів з ослабленим імунітетом на пацієнтів дитячого віку (<18 років) з ослабленим імунітетом
Резистентність
Клінічні дослідження
Ризик появи вірусів грипу зі зниженою чутливістю або явною резистентністю до препарату вивчався в клінічних дослідженнях, спонсорованих компанією Рош.
Поява резистентності вірусу до осельтамівіру частіше спостерігалася у дітей ніж у дорослих пацієнтів і підлітків (18% у немовлят у віці <1 року і <1% у дорослих пацієнтів).
У дітей з резистентним до осельтамівіру вірусом носійство, як правило, мало більш тривалий характер порівняно з суб'єктами з вірусом, що має чутливість.
Однак, викликана терапією резистентність до осельтамівіру не впливала на терапевтичну відповідь і не викликала продовження симптомів грипу.
У дорослих пацієнтів і підлітків з ослабленим імунітетом, які отримували осельтамівір у стандартній дозі (14,5%, 10 пацієнтів з 69) або подвійній дозі (2,7%, 2/74) протягом 10 днів, частота розвитку резистентності до осельтамівіру, в середньому, була вищою, ніж у дорослих пацієнтів і підлітків з нормальним імунітетом, також отримували осельтамівір.
Більшість дорослих пацієнтів з резистентністю перенесли трансплантацію (8/10 пацієнтів у групі стандартної дози і 2/2 пацієнта в групі подвійної дози).
Більша частина пацієнтів-носіїв осельтамівір-резистентного вірусу була інфікована вірусом грипу типу А; носійство мало тривалий характер. Частота розвитку резистентності до осельтамівіру у дітей, які отримують препарат Таміфлю, у двох дослідженнях з вивчення резистентності склала 20,7% (6 пацієнтів з 29). З 6 дітей з виявленою резистентністю до осельтамівіру, що виникла після початку лікування, 3 пацієнта отримували стандартну дозу і 3 - високу (подвійну або потрійну дозу). У більшості пацієнтів був гострий лімфоїдний лейкоз і вік ≤5 років.
Профілактика грипу
При прийомі Таміфлю з метою постконтактної профілактики (7 днів), профілактики контактуючих у сім'ї (10 днів) і сезонної профілактики (42 дні) у осіб з нормальною функцією імунної системи випадків резистентності до препарату не відзначено.
У 12-тижневому дослідженні з сезонної профілактики у осіб з ослабленим імунітетом випадків виникнення резистентності також не спостерігалося.
Дані окремих клінічних випадків і спостережних досліджень
У пацієнтів, які не отримували осельтамівір, виявлені виникаючі в природних умовах мутації вірусів грипу А і В, які мали знижену чутливість до осельтамівіру. У 2008 році мутація за типом заміни H275Y, що призводить до резистентності, була виявлена більш ніж у 99% штамів вірусу 2008 H1N1, що циркулюють в Європі.
Вірус грипу 2009 H1N1 («свинячий грип») в більшості випадків був чутливий до осельтамівіру. Стійкі до осельтамівіру штами виявлені у осіб з нормальною функцією імунної системи і осіб з ослабленим імунітетом, які приймали осельтамівір. Ступінь зниження чутливості до осельтамівіру і частота зустрічальності подібних вірусів може відрізнятися в залежності від сезону і регіону. Стійкість до осельтамівіру виявлена у пацієнтів з пандемічним грипом H1N1, які отримували препарат як для лікування, так і для профілактики.
Частота зустрічальності резистентності може бути вищою у більш молодих пацієнтів і пацієнтів з ослабленим імунітетом. Стійкі до осельтамівіру лабораторні штами вірусів грипу і віруси грипу від пацієнтів, які отримували терапію осельтамівіром, несуть мутації нейрамінідази N1 і N2. Мутації, що призводять до стійкості, часто є специфічними для підтипу нейрамінідази.
При прийнятті рішення про застосування Таміфлю слід враховувати сезонну чутливість вірусу грипу до препарату (останні дані можна знайти на сайті ВООЗ).
Доклінічні дані
Доклінічні дані, отримані на підставі стандартних досліджень з вивчення фармакологічної безпеки, генотоксичності і хронічної токсичності, не виявили особливої небезпеки для людини.
Канцерогенність: результати 3-х досліджень з виявлення канцерогенного потенціалу (двох 2-х річних досліджень на щурах і мишах для осельтамівіру і одного 6-ти місячного дослідження на трансгенних мишах Tg:AC для активного метаболіту) були негативними.
Мутагенність: стандартні генотоксичні тести для осельтамівіру і активного метаболіту були негативними.
Вплив на фертильність: осельтамівір у дозі 1500 мг/кг/добу не впливав на генеративну функцію самців і самок щурів.
Тератогенність: у дослідженнях з вивчення тератогенності осельтамівіру в дозі до 1500 мг/кг/добу (на щурах) і до 500 мг/кг/добу (на кроликах) впливу на ембріофетальний розвиток не виявлено. У дослідженнях з вивчення антенатального і постнатального періодів розвитку у щурів при введенні осельтамівіру в дозі 1500 мг/кг/добу спостерігалося збільшення періоду пологів: межа безпеки між експозицією для людини і максимальною не чинною дозою у щурів (500 мг/кг/добу) для осельтамівіру вища в 480 разів, а для його активного метаболіту - в 44 рази. Експозиція у плода становила 15-20% від такої у матері.
Інше: осельтамівір і активний метаболіт проникають у молоко лактуючих щурів. Згідно з обмеженими даними осельтамівір і його активний метаболіт проникають у грудне молоко людини. За результатами екстраполяції даних, отриманих у дослідженнях у тварин, їх кількість у грудному молоці може становити 0,01 мг/добу і 0,3 мг/добу, відповідно.
Приблизно у 50% протестованих морських свинок при введенні максимальних доз активної субстанції осельтамівіру спостерігалася сенсибілізація шкіри у вигляді еритеми. Також виявлено оборотне подразнення очей у кроликів.
У той час як дуже високі пероральні одноразові дози (657 мг/кг і вище) осельтамівіру не впливали на дорослих щурів, ці дози мали токсичну дію на незрілих 7-денних дитинчат щурів, у тому числі призводили до загибелі тварин. Небажаних ефектів не спостерігалося при хронічному введенні в дозі 500 мг/кг/добу з 7 по 21 день постнатального періоду.
Фармакокінетика
Всмоктування
Осельтамівір легко всмоктується в шлунково-кишковому тракті і екстенсивно перетворюється в активний метаболіт під дією печінкових і кишкових естераз. Концентрації активного метаболіту в плазмі визначаються в межах 30 хв, час досягнення максимальної концентрації 2-3 год, і більш ніж в 20 разів перевищують концентрації проліків. Не менше 75% прийнятої внутрішньо дози потрапляє в системний кровотік у вигляді активного метаболіту, менше 5% - у вигляді вихідного препарату. Плазмові концентрації як проліків, так і активного метаболіту пропорційні дозі і не залежать від прийому їжі.
Розподіл
Об'єм розподілу (Vss) активного метаболіту - 23 л.
За даними досліджень, проведених на тваринах, після прийому всередину осельтамівіру його активний метаболіт виявлявся у всіх основних осередках інфекції (легенях, промивних водах бронхів, слизовій оболонці порожнини носа, середньому вусі і трахеї) в концентраціях, що забезпечують противірусний ефект.
Зв'язок активного метаболіту з білками плазми - 3%. Зв'язок проліків з білками плазми - 42%, що недостатньо, щоб служити причиною суттєвих лікарських взаємодій.
Метаболізм
Осельтамівір екстенсивно перетворюється в активний метаболіт під дією естераз, що знаходяться переважно в печінці. Ні осельтамівір, ні активний метаболіт не є субстратами або інгібіторами ізоферментів системи цитохрому Р450.
Виведення
Виводиться (>90%) у вигляді активного метаболіту переважно нирками. Активний метаболіт не піддається подальшій трансформації і виводиться нирками (>99%) шляхом клубочкової фільтрації і канальцевої секреції. Нирковий кліренс (18,8 л/год) перевищує швидкість клубочкової фільтрації (7,5 л/год), що вказує на те, що препарат виводиться ще й шляхом канальцевої секреції. Через кишечник виводиться менше 20% прийнятого препарату. Період напіввиведення активного метаболіту 6-10 год.
Фармакокінетика в особливих групах пацієнтів
Пацієнти з ураженням нирок
При застосуванні Таміфлю (100 мг два рази на добу протягом 5 днів) у пацієнтів з різним ступенем ураження нирок площа під кривою «концентрація активного метаболіту в плазмі час)) (AUC осельтамівіру карбоксилату) обернено пропорційна зниженню функції нирок.
Фармакокінетика осельтамівіру у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності (з кліренсом креатиніну ≤10 мл/хв), які не перебувають на діалізі, не вивчалася.
Пацієнти з ураженням печінки
Отримані in vitro і в дослідженнях на тваринах дані про відсутність значного підвищення AUC осельтамівіру або його активного метаболіту при порушенні функції печінки легкої і середньої тяжкості були підтверджені і в клінічних дослідженнях. Безпека і фармакокінетика осельтамівіру у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки не вивчалася.
Пацієнти похилого і старечого віку
У пацієнтів похилого і старечого віку (65-78 років) експозиція активного метаболіту в рівноважному стані на 25-35% вища, ніж у більш молодих пацієнтів при призначенні аналогічних доз Таміфлю. Період напіввиведення препарату у пацієнтів похилого і старечого віку суттєво не відрізнявся від такого у більш молодих пацієнтів. З урахуванням даних по експозиції препарату і його переносимості пацієнтами похилого і старечого віку корекції дози при лікуванні і профілактиці грипу не потрібно.
Діти у віці від 1 року до 8 років і підлітки
Фармакокінетику Таміфлю вивчали у дітей від 1 до 16 років у фармакокінетичному дослідженні з одноразовим прийомом препарату і в клінічному дослідженні з вивчення багаторазового прийому препарату у невеликої кількості дітей у віці 3-12 років. Швидкість виведення активного метаболіту з поправкою на масу тіла у дітей молодшого віку вища, ніж у дорослих, що призводить до більш низьких AUC по відношенню до конкретної дози. Прийом препарату в дозі 2 мг/кг і одноразових доз 30 мг або 45 мг відповідно до рекомендацій по дозуванню для дітей і екстемпоральному приготуванню суспензії, наведеними в розділі «Спосіб застосування і дози», забезпечує таку ж AUC осельтамівіру карбоксилату, яка досягається у дорослих після одноразового прийому капсули з 75 мг препарату (що еквівалентно приблизно 1 мг/кг). Фармакокінетика осельтамівіру у дітей старше 12 років така ж, як у дорослих.
Вагітні жінки
У ході об'єднаного аналізу популяційної фармакокінетики було виявлено, що застосування препарату Таміфлю® у дозі, зазначеній у розділі «Спосіб застосування і дози», призводить до більш низької експозиції активного метаболіту (в середньому на 30% протягом усіх триместрів вагітності) у вагітних жінок порівняно з невагітними жінками. Найменша розрахункова експозиція, тим не менше, залишається вище інгібуючих концентрацій (значення IC95), одночасно перебуваючи на рівні терапевтичного впливу для ряду штамів вірусу грипу. Крім того, результати спостережних досліджень виявляють користь існуючого режиму дозування в зазначеній популяції пацієнтів. Таким чином, зміна режиму дозування у вагітних жінок при проведенні терапії або профілактики грипу не рекомендується
Пацієнти з ослабленим імунітетом
Аналізи популяційної фармакокінетики вказують на збільшення експозиції (до 50%) активного метаболіту осельтамівіру у дорослих пацієнтів і дітей (<18 років) з ослабленим імунітетом порівняно з пацієнтами з нормальним імунітетом (як зазначено в розділі «Спосіб застосування і дози»). При цьому кліренс креатиніну в цих групах залишається співставним.
Наявність зниженого імунітету у пацієнтів не вимагає корекції дози осельтамівіру, завдяки високому межі безпеки активного метаболіту. Аналіз фармакокінетики і фармакодинаміки в двох дослідженнях за участю пацієнтів з ослабленим імунітетом не виявив додаткової значущої переваги при досягненні експозиції вище такої при застосуванні стандартної дози.
Осельтамівір легко всмоктується в шлунково-кишковому тракті і екстенсивно перетворюється в активний метаболіт під дією печінкових і кишкових естераз. Концентрації активного метаболіту в плазмі визначаються в межах 30 хв, час досягнення максимальної концентрації 2-3 год, і більш ніж в 20 разів перевищують концентрації проліків. Не менше 75% прийнятої внутрішньо дози потрапляє в системний кровотік у вигляді активного метаболіту, менше 5% - у вигляді вихідного препарату. Плазмові концентрації як проліків, так і активного метаболіту пропорційні дозі і не залежать від прийому їжі.
Розподіл
Об'єм розподілу (Vss) активного метаболіту - 23 л.
За даними досліджень, проведених на тваринах, після прийому всередину осельтамівіру його активний метаболіт виявлявся у всіх основних осередках інфекції (легенях, промивних водах бронхів, слизовій оболонці порожнини носа, середньому вусі і трахеї) в концентраціях, що забезпечують противірусний ефект.
Зв'язок активного метаболіту з білками плазми - 3%. Зв'язок проліків з білками плазми - 42%, що недостатньо, щоб служити причиною суттєвих лікарських взаємодій.
Метаболізм
Осельтамівір екстенсивно перетворюється в активний метаболіт під дією естераз, що знаходяться переважно в печінці. Ні осельтамівір, ні активний метаболіт не є субстратами або інгібіторами ізоферментів системи цитохрому Р450.
Виведення
Виводиться (>90%) у вигляді активного метаболіту переважно нирками. Активний метаболіт не піддається подальшій трансформації і виводиться нирками (>99%) шляхом клубочкової фільтрації і канальцевої секреції. Нирковий кліренс (18,8 л/год) перевищує швидкість клубочкової фільтрації (7,5 л/год), що вказує на те, що препарат виводиться ще й шляхом канальцевої секреції. Через кишечник виводиться менше 20% прийнятого препарату. Період напіввиведення активного метаболіту 6-10 год.
Фармакокінетика в особливих групах пацієнтів
Пацієнти з ураженням нирок
При застосуванні Таміфлю (100 мг два рази на добу протягом 5 днів) у пацієнтів з різним ступенем ураження нирок площа під кривою «концентрація активного метаболіту в плазмі час)) (AUC осельтамівіру карбоксилату) обернено пропорційна зниженню функції нирок.
Фармакокінетика осельтамівіру у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності (з кліренсом креатиніну ≤10 мл/хв), які не перебувають на діалізі, не вивчалася.
Пацієнти з ураженням печінки
Отримані in vitro і в дослідженнях на тваринах дані про відсутність значного підвищення AUC осельтамівіру або його активного метаболіту при порушенні функції печінки легкої і середньої тяжкості були підтверджені і в клінічних дослідженнях. Безпека і фармакокінетика осельтамівіру у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки не вивчалася.
Пацієнти похилого і старечого віку
У пацієнтів похилого і старечого віку (65-78 років) експозиція активного метаболіту в рівноважному стані на 25-35% вища, ніж у більш молодих пацієнтів при призначенні аналогічних доз Таміфлю. Період напіввиведення препарату у пацієнтів похилого і старечого віку суттєво не відрізнявся від такого у більш молодих пацієнтів. З урахуванням даних по експозиції препарату і його переносимості пацієнтами похилого і старечого віку корекції дози при лікуванні і профілактиці грипу не потрібно.
Діти у віці від 1 року до 8 років і підлітки
Фармакокінетику Таміфлю вивчали у дітей від 1 до 16 років у фармакокінетичному дослідженні з одноразовим прийомом препарату і в клінічному дослідженні з вивчення багаторазового прийому препарату у невеликої кількості дітей у віці 3-12 років. Швидкість виведення активного метаболіту з поправкою на масу тіла у дітей молодшого віку вища, ніж у дорослих, що призводить до більш низьких AUC по відношенню до конкретної дози. Прийом препарату в дозі 2 мг/кг і одноразових доз 30 мг або 45 мг відповідно до рекомендацій по дозуванню для дітей і екстемпоральному приготуванню суспензії, наведеними в розділі «Спосіб застосування і дози», забезпечує таку ж AUC осельтамівіру карбоксилату, яка досягається у дорослих після одноразового прийому капсули з 75 мг препарату (що еквівалентно приблизно 1 мг/кг). Фармакокінетика осельтамівіру у дітей старше 12 років така ж, як у дорослих.
Вагітні жінки
У ході об'єднаного аналізу популяційної фармакокінетики було виявлено, що застосування препарату Таміфлю® у дозі, зазначеній у розділі «Спосіб застосування і дози», призводить до більш низької експозиції активного метаболіту (в середньому на 30% протягом усіх триместрів вагітності) у вагітних жінок порівняно з невагітними жінками. Найменша розрахункова експозиція, тим не менше, залишається вище інгібуючих концентрацій (значення IC95), одночасно перебуваючи на рівні терапевтичного впливу для ряду штамів вірусу грипу. Крім того, результати спостережних досліджень виявляють користь існуючого режиму дозування в зазначеній популяції пацієнтів. Таким чином, зміна режиму дозування у вагітних жінок при проведенні терапії або профілактики грипу не рекомендується
Пацієнти з ослабленим імунітетом
Аналізи популяційної фармакокінетики вказують на збільшення експозиції (до 50%) активного метаболіту осельтамівіру у дорослих пацієнтів і дітей (<18 років) з ослабленим імунітетом порівняно з пацієнтами з нормальним імунітетом (як зазначено в розділі «Спосіб застосування і дози»). При цьому кліренс креатиніну в цих групах залишається співставним.
Наявність зниженого імунітету у пацієнтів не вимагає корекції дози осельтамівіру, завдяки високому межі безпеки активного метаболіту. Аналіз фармакокінетики і фармакодинаміки в двох дослідженнях за участю пацієнтів з ослабленим імунітетом не виявив додаткової значущої переваги при досягненні експозиції вище такої при застосуванні стандартної дози.
Спосіб застосування
Для дорослих:
Внутрішньо, під час їжі або незалежно від прийому їжі. Переносимість препарату можна поліпшити, якщо приймати його під час їжі.
Дорослі, підлітки або діти, які не можуть ковтати капсулу, також можуть отримувати лікування Таміфлю у лікарській формі порошок для приготування суспензії для прийому всередину.
У випадках, коли Таміфлю у лікарській формі порошок для приготування суспензії для прийому всередину відсутній, або при наявності ознак старіння капсул (наприклад підвищена крихкість або інші порушення фізичного стану) необхідно відкрити капсулу і висипати її вміст у невелику кількість (максимально 1 ч. ложка) підходящого підсолодженого продукту харчування (шоколадний сироп з нормальним вмістом цукру або без вмісту цукру, мед, світло-коричневий цукор або столовий цукор, розчинений у воді, солодкий десерт, згущене молоко з цукром, яблучне пюре або йогурт) для того, щоб приховати гіркий смак. Суміш необхідно ретельно перемішати і дати пацієнту повністю. Слід проковтнути суміш відразу ж після приготування. Детальні рекомендації дані в розділі Екстемпоральне приготування суспензії Таміфлю®.
Стандартний режим дозування
Лікування. Прийом препарату необхідно починати не пізніше 2 діб з моменту розвитку симптомів захворювання.
Дорослі і підлітки старше 12 років. По 75 мг 2 рази на добу протягом 5 днів. Збільшення дози понад 150 мг/добу не призводить до посилення ефекту.
Профілактика. Прийом препарату необхідно починати не пізніше 2 діб після контакту з хворими.
Дорослі і підлітки старше 12 років. По 75 мг 1 раз на добу всередину протягом не менше 10 днів після контакту з хворим. Під час сезонної епідемії грипу — по 75 мг 1 раз на добу протягом 6 тижнів. Профілактична дія триває стільки, скільки триває прийом препарату.
Дозування в особливих випадках
Хворі з ураженням нирок, лікування. Хворим з Cl креатиніну >60 мл/хв корекції дози не потрібно. У хворих з Cl креатиніну від 30 до 60 мл/хв дозу Таміфлю слід зменшити до 30 мг 1 раз на добу протягом 5 днів.
Пацієнтам, які перебувають на постійному гемодіалізі, Таміфлю в початковій дозі 30 мг можна прийняти до початку діалізу, якщо симптоми грипу з'явилися протягом 48 годин між сеансами діалізу. Для підтримки плазмової концентрації на терапевтичному рівні Таміфлю® слід приймати по 30 мг після кожного сеансу діалізу. Пацієнтам, які перебувають на перитонеальному діалізі, Таміфлю слід приймати в початковій дозі 30 мг до початку проведення діалізу, потім по 30 мг кожні 5 днів.
Дорослі, підлітки або діти, які не можуть ковтати капсулу, також можуть отримувати лікування Таміфлю у лікарській формі порошок для приготування суспензії для прийому всередину.
У випадках, коли Таміфлю у лікарській формі порошок для приготування суспензії для прийому всередину відсутній, або при наявності ознак старіння капсул (наприклад підвищена крихкість або інші порушення фізичного стану) необхідно відкрити капсулу і висипати її вміст у невелику кількість (максимально 1 ч. ложка) підходящого підсолодженого продукту харчування (шоколадний сироп з нормальним вмістом цукру або без вмісту цукру, мед, світло-коричневий цукор або столовий цукор, розчинений у воді, солодкий десерт, згущене молоко з цукром, яблучне пюре або йогурт) для того, щоб приховати гіркий смак. Суміш необхідно ретельно перемішати і дати пацієнту повністю. Слід проковтнути суміш відразу ж після приготування. Детальні рекомендації дані в розділі Екстемпоральне приготування суспензії Таміфлю®.
Стандартний режим дозування
Лікування. Прийом препарату необхідно починати не пізніше 2 діб з моменту розвитку симптомів захворювання.
Дорослі і підлітки старше 12 років. По 75 мг 2 рази на добу протягом 5 днів. Збільшення дози понад 150 мг/добу не призводить до посилення ефекту.
Профілактика. Прийом препарату необхідно починати не пізніше 2 діб після контакту з хворими.
Дорослі і підлітки старше 12 років. По 75 мг 1 раз на добу всередину протягом не менше 10 днів після контакту з хворим. Під час сезонної епідемії грипу — по 75 мг 1 раз на добу протягом 6 тижнів. Профілактична дія триває стільки, скільки триває прийом препарату.
Дозування в особливих випадках
Хворі з ураженням нирок, лікування. Хворим з Cl креатиніну >60 мл/хв корекції дози не потрібно. У хворих з Cl креатиніну від 30 до 60 мл/хв дозу Таміфлю слід зменшити до 30 мг 1 раз на добу протягом 5 днів.
Пацієнтам, які перебувають на постійному гемодіалізі, Таміфлю в початковій дозі 30 мг можна прийняти до початку діалізу, якщо симптоми грипу з'явилися протягом 48 годин між сеансами діалізу. Для підтримки плазмової концентрації на терапевтичному рівні Таміфлю® слід приймати по 30 мг після кожного сеансу діалізу. Пацієнтам, які перебувають на перитонеальному діалізі, Таміфлю слід приймати в початковій дозі 30 мг до початку проведення діалізу, потім по 30 мг кожні 5 днів.
Для дітей:
Лікування. Прийом препарату необхідно починати не пізніше 2 діб з моменту розвитку симптомів захворювання.
Діти з масою тіла >40 кг або з 8 до 12 років. Діти, які вміють ковтати капсули, також можуть отримувати лікування, приймаючи по 1 капс. 75 мг 2 рази на добу протягом 5 днів.
Діти від 1 року до 8 років. Рекомендується Таміфлю порошок для приготування суспензії для прийому всередину 12 мг/мл або капсули 30 і 45 мг (для дітей старше 2 років). Для визначення рекомендованого режиму дозування див. інструкції з медичного застосування Таміфлю порошок для приготування суспензії для прийому всередину 12 мг/мл або капсули 30 і 45 мг.
Профілактика. Прийом препарату необхідно починати не пізніше 2 діб після контакту з хворими.
Діти з масою тіла >40 кг або з 8 до 12 років. Діти, які можуть ковтати капсули, також можуть отримувати профілактичну терапію, приймаючи по 1 капс. 75 мг 1 раз на добу.
Діти від 1 року до 8 років. Рекомендується Таміфлю порошок для приготування суспензії для прийому всередину 12 мг/мл або капсули 30 і 45 мг. Для визначення рекомендованого режиму дозування див. інструкції з медичного застосування Таміфлю порошок для приготування суспензії для прийому всередину 12 мг/мл або капс. 30 і 45 мг. Можливо екстемпоральне приготування суспензії з використанням капсул 75 мг
Діти з масою тіла >40 кг або з 8 до 12 років. Діти, які вміють ковтати капсули, також можуть отримувати лікування, приймаючи по 1 капс. 75 мг 2 рази на добу протягом 5 днів.
Діти від 1 року до 8 років. Рекомендується Таміфлю порошок для приготування суспензії для прийому всередину 12 мг/мл або капсули 30 і 45 мг (для дітей старше 2 років). Для визначення рекомендованого режиму дозування див. інструкції з медичного застосування Таміфлю порошок для приготування суспензії для прийому всередину 12 мг/мл або капсули 30 і 45 мг.
Профілактика. Прийом препарату необхідно починати не пізніше 2 діб після контакту з хворими.
Діти з масою тіла >40 кг або з 8 до 12 років. Діти, які можуть ковтати капсули, також можуть отримувати профілактичну терапію, приймаючи по 1 капс. 75 мг 1 раз на добу.
Діти від 1 року до 8 років. Рекомендується Таміфлю порошок для приготування суспензії для прийому всередину 12 мг/мл або капсули 30 і 45 мг. Для визначення рекомендованого режиму дозування див. інструкції з медичного застосування Таміфлю порошок для приготування суспензії для прийому всередину 12 мг/мл або капс. 30 і 45 мг. Можливо екстемпоральне приготування суспензії з використанням капсул 75 мг
Показання
— лікування грипу типу А і В у дорослих і дітей;
— профілактика грипу у дорослих і дітей.
— профілактика грипу у дорослих і дітей.
Протипоказання
— хронічна ниркова недостатність (постійний гемодіаліз, хронічний перитонеальний діаліз, КК ?10 мл/хв);
— підвищена чутливість до осельтамівіру фосфату або будь-якого компонента препарату.
— підвищена чутливість до осельтамівіру фосфату або будь-якого компонента препарату.
Особливі вказівки
У пацієнтів (в основному у дітей і підлітків), які приймали Таміфлю з метою лікування грипу, були зареєстровані судоми і делірій-подібні психоневрологічні порушення. Ці випадки рідко супроводжувалися небезпечними для життя діями. Роль Таміфлю в розвитку цих явищ невідома. Подібні психоневрологічні порушення також відзначені у пацієнтів з грипом, які не отримували Таміфлю.
Ризик розвитку психоневрологічних порушень у пацієнтів, які отримують Таміфлю®, не перевищує такого у пацієнтів з грипом, які не отримують противірусні препарати.
Рекомендується ретельне спостереження за поведінкою пацієнтів, особливо дітей і підлітків, з метою виявлення ознак аномальної поведінки і оцінки ризику продовження прийому препарату при розвитку цих явищ.
Даних по ефективності Таміфлю® при будь-яких захворюваннях, викликаних іншими збудниками, крім вірусів грипу А і В, немає.
Препарат Таміфлю® не є заміною вакцинації.
Профілактичний прийом препарату Таміфлю можливий за епідеміологічними показаннями.
Таміфлю у цій лікарській формі не слід призначати дітям у віці до 1 року.
Інструкції з застосування, поводження і знищення
Попадання лікарських препаратів в навколишнє середовище має бути зведено до мінімуму. Не слід утилізувати препарат за допомогою стічних вод або разом з побутовими відходами. По можливості необхідно використовувати спеціальні системи для утилізації лікарських препаратів.
Вплив на здатність до управління транспортними засобами і механізмами
Дослідження з вивчення впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами і займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій, не проводилися. Виходячи з профілю безпеки, вплив Таміфлю на ці види діяльності малоймовірно.
Ризик розвитку психоневрологічних порушень у пацієнтів, які отримують Таміфлю®, не перевищує такого у пацієнтів з грипом, які не отримують противірусні препарати.
Рекомендується ретельне спостереження за поведінкою пацієнтів, особливо дітей і підлітків, з метою виявлення ознак аномальної поведінки і оцінки ризику продовження прийому препарату при розвитку цих явищ.
Даних по ефективності Таміфлю® при будь-яких захворюваннях, викликаних іншими збудниками, крім вірусів грипу А і В, немає.
Препарат Таміфлю® не є заміною вакцинації.
Профілактичний прийом препарату Таміфлю можливий за епідеміологічними показаннями.
Таміфлю у цій лікарській формі не слід призначати дітям у віці до 1 року.
Інструкції з застосування, поводження і знищення
Попадання лікарських препаратів в навколишнє середовище має бути зведено до мінімуму. Не слід утилізувати препарат за допомогою стічних вод або разом з побутовими відходами. По можливості необхідно використовувати спеціальні системи для утилізації лікарських препаратів.
Вплив на здатність до управління транспортними засобами і механізмами
Дослідження з вивчення впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами і займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій, не проводилися. Виходячи з профілю безпеки, вплив Таміфлю на ці види діяльності малоймовірно.
Побічні ефекти
З боку травної системи: дуже часто (>10%) - нудота, блювота; часто (1-10%) - діарея, болі в епігастральній області; рідко (10%) - головний біль; часто (1-10%) - дратівливість, втомлюваність; нечасто (1-0.1%) - безсоння; рідко (
Передозування
Немає даних
Лікарняна взаємодія
Клінічно значуща лікарська взаємодія малоймовірна за даними фармакологічних і фармакокінетичних досліджень.
Осельтамівір екстенсивно перетворюється в активний метаболіт під дією естераз, в основному знаходяться в печінці. Лікарська взаємодія, обумовлена конкуренцією за зв'язування з активними центрами естераз, в літературних джерелах широко не представлена. Низький ступінь зв'язування осельтамівіру і його активного метаболіту з білками плазми не дають підстав припускати наявність взаємодії, пов'язаної з витісненням лікарських засобів із зв'язку з білками.
Дослідження in vitro показують, що ні осельтамівіру фосфат, ні його активний метаболіт не є переважним субстратом для поліфункціональних оксидаз системи цитохрому Р450 або для глюкуронілтрансфераз. Підстав для взаємодії з пероральними контрацептивами немає.
Циметидин, неспецифічний інгібітор ізоферментів системи цитохрому Р450 і конкуруючий в процесі канальцевої секреції з препаратами лужного типу і катіонами, не впливає на плазмові концентрації осельтамівіру і його активного метаболіту.
Малоймовірно клінічно значуща міжлікарська взаємодія, пов'язана з конкуренцією за канальцеву секрецію, беручи до уваги резерв безпеки для більшості подібних препаратів, шляхи виведення активного метаболіту осельтамівіру (клубочкова фільтрація і аніонна канальцева секреція), а також виводить здатність кожного з шляхів.
Пробенецид призводить до збільшення AUC активного метаболіту осельтамівіру приблизно в 2 рази (за рахунок зниження активної канальцевої секреції в нирках). Однак корекції дози при одночасному застосуванні з пробенецидом не потрібно, враховуючи резерв безпеки активного метаболіту.
Одночасний прийом з амоксициліном не впливає на плазмові концентрації осельтамівіру і його метаболітів, демонструючи слабку конкуренцію за виведення шляхом аніонної канальцевої секреції.
Одночасний прийом з парацетамолом не впливає на плазмові концентрації осельтамівіру і його активного метаболіту або парацетамолу.
Фармакокінетичної взаємодії між осельтамівіром, його основним метаболітом не виявлено при одночасному прийомі з парацетамолом, ацетилсаліциловою кислотою, циметидином, антацидними засобами (магнію і алюмінію гідроксид, кальцію карбонат), варфарином, римантадином або амантадином.
При використанні Таміфлю з часто застосовуваними препаратами, такими як інгібітори АПФ (еналаприл, каптоприл), тіазидні діуретики (бендрофлуметіазид), антибіотики (пеніцилін, цефалоспорини, азитроміцин, еритроміцин і доксициклін), блокатори гістамінових Н2-рецепторів (ранітидин, циметидин), бета-адреноблокатори (пропранолол), ксантини (теофілін), симпатоміметики (псевдоефедрин), опіати (кодеїн), кортикостероїди, інгаляційні бронхолітики і ненаркотичні анальгетики (ацетилсаліцилова кислота, ібупрофен і парацетамол). Змін характеру або частоти небажаних явищ при цьому не спостерігалося.
Застосовувати осельтамівір в комбінації з препаратами, що мають вузьку широту терапевтичної дії (наприклад, хлорпропамід, метотрексат, бутадіон), необхідно з обережністю.
Осельтамівір екстенсивно перетворюється в активний метаболіт під дією естераз, в основному знаходяться в печінці. Лікарська взаємодія, обумовлена конкуренцією за зв'язування з активними центрами естераз, в літературних джерелах широко не представлена. Низький ступінь зв'язування осельтамівіру і його активного метаболіту з білками плазми не дають підстав припускати наявність взаємодії, пов'язаної з витісненням лікарських засобів із зв'язку з білками.
Дослідження in vitro показують, що ні осельтамівіру фосфат, ні його активний метаболіт не є переважним субстратом для поліфункціональних оксидаз системи цитохрому Р450 або для глюкуронілтрансфераз. Підстав для взаємодії з пероральними контрацептивами немає.
Циметидин, неспецифічний інгібітор ізоферментів системи цитохрому Р450 і конкуруючий в процесі канальцевої секреції з препаратами лужного типу і катіонами, не впливає на плазмові концентрації осельтамівіру і його активного метаболіту.
Малоймовірно клінічно значуща міжлікарська взаємодія, пов'язана з конкуренцією за канальцеву секрецію, беручи до уваги резерв безпеки для більшості подібних препаратів, шляхи виведення активного метаболіту осельтамівіру (клубочкова фільтрація і аніонна канальцева секреція), а також виводить здатність кожного з шляхів.
Пробенецид призводить до збільшення AUC активного метаболіту осельтамівіру приблизно в 2 рази (за рахунок зниження активної канальцевої секреції в нирках). Однак корекції дози при одночасному застосуванні з пробенецидом не потрібно, враховуючи резерв безпеки активного метаболіту.
Одночасний прийом з амоксициліном не впливає на плазмові концентрації осельтамівіру і його метаболітів, демонструючи слабку конкуренцію за виведення шляхом аніонної канальцевої секреції.
Одночасний прийом з парацетамолом не впливає на плазмові концентрації осельтамівіру і його активного метаболіту або парацетамолу.
Фармакокінетичної взаємодії між осельтамівіром, його основним метаболітом не виявлено при одночасному прийомі з парацетамолом, ацетилсаліциловою кислотою, циметидином, антацидними засобами (магнію і алюмінію гідроксид, кальцію карбонат), варфарином, римантадином або амантадином.
При використанні Таміфлю з часто застосовуваними препаратами, такими як інгібітори АПФ (еналаприл, каптоприл), тіазидні діуретики (бендрофлуметіазид), антибіотики (пеніцилін, цефалоспорини, азитроміцин, еритроміцин і доксициклін), блокатори гістамінових Н2-рецепторів (ранітидин, циметидин), бета-адреноблокатори (пропранолол), ксантини (теофілін), симпатоміметики (псевдоефедрин), опіати (кодеїн), кортикостероїди, інгаляційні бронхолітики і ненаркотичні анальгетики (ацетилсаліцилова кислота, ібупрофен і парацетамол). Змін характеру або частоти небажаних явищ при цьому не спостерігалося.
Застосовувати осельтамівір в комбінації з препаратами, що мають вузьку широту терапевтичної дії (наприклад, хлорпропамід, метотрексат, бутадіон), необхідно з обережністю.
Лікарська форма
Капсули 30 мг, 45 мг, 75 мг
По 10 капсул в контурну чарункову упаковку (блістер), виготовлену з триплексу (ПВХ/ПЕ/ПВДХ) і фольги алюмінієвої. 1 блістер разом з інструкцією по застосуванню поміщають в картонну пачку.
Порошок для приготування суспензії для прийому всередину 12 мг/1 мл
По 30 г порошку у флакон світлозахисного скла гідролітичного типу III (Євр.Фарм.), закупорений загвинчувальною пластиковою кришкою, що забезпечує контроль першого відкриття і захист від відкриття флакона дітьми. Спосіб відкривання флакона наведено на кришці у вигляді схеми.
1 флакон разом з пластиковим адаптером і пластиковим дозуючим шприцом (поміщеними в герметичну упаковку з плівки поліетиленової і паперу ламінованого), мірним стаканчиком і інструкцією по застосуванню поміщають в картонну пачку з перегородкою.
По 10 капсул в контурну чарункову упаковку (блістер), виготовлену з триплексу (ПВХ/ПЕ/ПВДХ) і фольги алюмінієвої. 1 блістер разом з інструкцією по застосуванню поміщають в картонну пачку.
Порошок для приготування суспензії для прийому всередину 12 мг/1 мл
По 30 г порошку у флакон світлозахисного скла гідролітичного типу III (Євр.Фарм.), закупорений загвинчувальною пластиковою кришкою, що забезпечує контроль першого відкриття і захист від відкриття флакона дітьми. Спосіб відкривання флакона наведено на кришці у вигляді схеми.
1 флакон разом з пластиковим адаптером і пластиковим дозуючим шприцом (поміщеними в герметичну упаковку з плівки поліетиленової і паперу ламінованого), мірним стаканчиком і інструкцією по застосуванню поміщають в картонну пачку з перегородкою.
