Тебантин

Анальгезуючий, протисудомний.

Точний механізм дії габапентину невідомий. Хімічна структура габапентину аналогічна структурі нейромедіатора ГАМК (гамма-аміномасляної кислоти), однак механізм його дії відрізняється від інших активних речовин, що взаємодіють з синапсами ГАМК, таких як вальпроати, барбітурати, бензодіазепіни, інгібітори ГАМК-трансамінази, інгібітори зворотного захоплення ГАМК, агоністи ГАМК і проліки ГАМК. У дослідженнях in vitro з міченим радіоізотопом габапентином у головному мозку щурів були виявлені нові області зв'язування препарату з білками, в тому числі неокортекс і гіпокамп, що може мати відношення до протисудомної і анальгетичної активності габапентину і його похідних. Було встановлено, що місцем зв'язування габапентину є α-2-δ (альфа-2-дельта) субодиниця потенціал-залежних кальцієвих каналів.
У клінічно значущих концентраціях габапентин не зв'язується з іншими поширеними рецепторами до лікарських препаратів і нейромедіаторів, присутніми в головному мозку, в тому числі ГАМКА, ГАМКВ, бензодіазепіновими, глутаматними, гліциновими і N-метил-D-аспартатними рецепторами.

Габапентин в умовах in vitro не взаємодіє з натрієвими каналами, що відрізняє його від фенітоїну і карбамазепіну. У ряді тест-систем in vitro застосування габапентину призводило до часткового зниження відповіді на агоніст глутамату N-метил-D-аспартат (НМДА), але тільки в концентрації, що перевищує 100 мкмоль/л, що недосяжно в умовах in vivo. В умовах in vitro застосування габапентину призводить до незначного зниження вивільнення моноамінових нейромедіаторів. Введення габапентину щурам призводить до збільшення швидкості метаболізму ГАМК у деяких областях головного мозку, аналогічно ефекту вальпроату натрію, однак ефект спостерігається в інших відділах головного мозку. Зв'язок описаних різноманітних ефектів габапентину з його протисудомною активністю ще належить встановити. У тварин габапентин легко проникає в тканину головного мозку і запобігає судомам, спровокованим максимальним електрошоком, хімічними конвульсантами, в тому числі інгібіторами синтезу ГАМК, а також у випадку генетичних моделей судомних синдромів.

Клінічна ефективність і безпека
У рамках клінічного дослідження ад'ювантної терапії парціальних судомних нападів у дітей віком від 3 до 12 років було продемонстровано наявність кількісних, але статистично недостовірних відмінностей за частотою зниження кількості нападів на 50 % у групі габапентину порівняно з групою плацебо. Додатковий аналіз частоти відповіді на терапію залежно від віку (при розгляді віку як безперервної змінної або при виділенні двох вікових підгруп: 3-5 років і 6-12 років) не виявив статистично достовірного впливу віку на ефективність терапії.

Всмоктування
Після прийому всередину максимальна концентрація габапентину в плазмі крові досягається протягом 2-3 годин. Біодоступність габапентину має тенденцію до зниження зі збільшенням дози препарату. Абсолютна біодоступність при прийомі капсул дозуванням 300 мг становить приблизно 60%. Їжа, в тому числі з високим вмістом жирів, не чинить клінічно значущого впливу на параметри фармакокінетики габапентину.
Фармакокінетика габапентину не змінюється при багаторазовому прийомі препарату. Незважаючи на те, що в рамках клінічних досліджень концентрація габапентину в плазмі крові зазвичай варіювала в діапазоні 2-20 мкг/мл, вона не дозволяла прогнозувати ні ефективність, ні безпеку препарату.

Розподіл
Габапентин не зв'язується з білками плазми крові, Vd - 57.7 л. У пацієнтів з епілепсією концентрація габапентину в спинномозковій рідині (СМР) становить приблизно 20% від мінімальної Css в плазмі крові.
Проникає через ГЕБ, виділяється з грудним молоком.

Метаболізм
Відсутні дані про метаболізм габапентину в організмі людини. Габапентин не викликає індукції неспецифічних оксидаз печінки, відповідальних за метаболізм лікарських засобів.

Виведення
Габапентин виводиться в незміненому вигляді виключно шляхом ниркової екскреції. T1/2 - 5-7 год, не залежить від прийнятої дози.

Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
Плазмовий кліренс габапентину знижується у пацієнтів похилого віку і у пацієнтів з порушенням функції нирок. Константа елімінації, плазмовий кліренс і нирковий кліренс габапентину прямо пропорційні кліренсу креатиніну. Габапентин видаляється з плазми крові при гемодіалізі. Пацієнтам з порушенням функції нирок або які перебувають на гемодіалізі рекомендується корекція дози препарату.
Фармакокінетика габапентину у дітей вивчалася у 50 здорових добровольців у віці від 1 місяця до 12 років. В цілому, концентрація габапентину в плазмі крові дітей старше 5 років аналогічна такій у дорослих при застосуванні препарату в еквівалентній дозі на підставі розрахунку мг/кг маси тіла.
У рамках дослідження фармакокінетики у 24 здорових дітей у віці від 1 до 48 місяців параметри експозиції препарату (AUC) були приблизно на 30% нижче, Cmax – нижче, а кліренс – вище при розрахунку на одиницю маси тіла порівняно з доступними опублікованими даними по кінетиці препарату у дітей віком старше 5 років.

Лінійність/нелінійність параметрів фармакокінетики
Біодоступність габапентину знижується зі збільшенням прийнятої дози, що тягне за собою нелінійність параметрів фармакокінетики, які включають в розрахунок показник біодоступності (F), наприклад, Ае%, CL/F, Vd/F. Фармакокінетика елімінації (параметри, не включаючи F, такі як Clr і Т1/2) найкраще описується лінійною моделлю. Рівноважні концентрації габапентину в плазмі крові є передбачуваними на основі даних по кінетиці при одноразовому прийомі.

Для дорослих:

Для дітей:

- Парціальні судоми з вторинною генералізацією або без неї у дорослих і дітей старше 12 років як монотерапія або додаткова терапія;
- Парціальні судоми з вторинною генералізацією або без неї у дітей від 3 до 12 років як додаткова терапія;
- Нейропатичний біль у пацієнтів старше 18 років (ефективність і безпека у пацієнтів віком до 18 років не встановлені).

• підвищена чутливість до габапентину або допоміжних компонентів препарату;
• дитячий вік до 18 років при лікуванні нейропатичного болю;
• дитячий вік до 12 років при монотерапії парціальних судом з вторинною генералізацією і без неї;
• дитячий вік до 3 років при застосуванні як додаткового засобу при лікуванні парціальних судом з вторинною генералізацією і без неї;
• період лактації (грудного вигодовування);
• дефіцит лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція.

З обережністю: ниркова недостатність.

Суїцидальні думки і поведінка
Протиепілептичні препарати, включаючи габапентин, можуть підвищувати ризик виникнення суїцидальних думок або поведінки. Мета-аналіз рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних засобів продемонстрував невелике підвищення ризику появи суїцидальних думок і поведінки. Механізм підвищення ризику розвитку суїцидальних ідей невідомий, але для габапентину він не може бути виключений. Тому пацієнтів, які отримують ці препарати, слід ретельно спостерігати на предмет виникнення або погіршення депресії, появи суїцидальних думок або поведінки, а також на предмет будь-яких змін у поведінці. У разі появи ознак суїцидальних думок або поведінки, пацієнтам або їх опікунам слід звернутися до лікаря.

Гострий панкреатит
У разі розвитку гострого панкреатиту на фоні прийому габапентину, слід оцінити можливість відміни препарату.

Судоми (синдром "відміни")
Хоча синдром «відміни», що супроводжується розвитком судом, при лікуванні габапентином не відзначений, різке припинення терапії протисудомними препаратами у пацієнтів з епілепсією може провокувати розвиток епілептичного статусу.
Як і при застосуванні інших протиепілептичних препаратів, на фоні застосування габапентину може відзначатися збільшення частоти судом або поява іншого типу судом.
Так само, як і у випадку з іншими антиконвульсантами, спроби відмінити всі супутні протиепілептичні препарати, щоб почати монотерапію габапентином у разі рефрактерності до лікування у пацієнтів, які приймають кілька антиконвульсантів, в основному не закінчуються успіхом.
Вважається, що габапентин неефективний при первинних генералізованих нападах, наприклад, абсансах, і навіть може посилювати такі напади у деяких пацієнтів. У зв'язку з цим застосовувати габапентин у пацієнтів зі змішаними нападами, включаючи абсанси, слід з обережністю.

Пацієнти похилого віку (старше 65 років)
Систематичні дослідження пацієнтів у віці 65 років і старше, які приймають габапентин, не проводилися. У подвійному сліпому дослідженні застосування габапентину при невропатичному болю у пацієнтів у віці 65 років і старше спостерігалася більш висока частота сонливості, периферичних набряків і астенії порівняно з пацієнтами у віці молодше 65 років. За винятком цих результатів при клінічному обстеженні даної групи пацієнтів було показано, що профіль побічних ефектів у них не відрізнявся від решти.

Діти
Вплив тривалої терапії (більше 36 тижнів) габапентином на здатність до навчання, інтелект і розвиток дитини достатньо не вивчено. Слід оцінити співвідношення можливого ризику і користі при призначенні тривалої терапії.

Зловживання і залежність
У базі даних постреєстраційних спостережень є повідомлення про випадки зловживання препаратом і залежності від нього. Як і у випадку будь-якого препарату, що впливає на ЦНС, лікарям слід ретельно вивчати анамнез пацієнтів на предмет зловживання препаратами і спостерігати за ними з метою виявлення можливих ознак зловживання габапентином (наприклад, прагнення необґрунтовано отримати препарат, розвиток стійкості до терапії габапентином, необґрунтоване підвищення дози препарату).

DRESS-синдром
На фоні прийому протиепілептичних препаратів, в т.ч. габапентину, повідомлялося про випадки розвитку важких загрозливих для життя реакцій гіперчутливості, таких як лікарська висипка з супутньою еозинофілією і системними симптомами. Необхідно пам'ятати про те, що ранні ознаки реакції гіперчутливості, такі як підвищення температури тіла, лімфаденопатія, можуть розвиватися навіть за відсутності шкірної висипки. У разі появи подібних симптомів, необхідно негайне обстеження пацієнта. Якщо не знайдено інших причин, крім застосування габапентину, застосування препарату слід відмінити.

Анафілаксія
Прийом габапентину може призвести до розвитку анафілаксії. Наступні симптоми і ознаки відзначали у випадках розвитку анафілаксії на фоні прийому габапентину – утруднення дихання, набряк губ, горла і язика, також відзначалося виражене зниження артеріального тиску, що вимагає термінового медичного втручання. Слід попередити пацієнтів про те, що при розвитку ознак або симптомів розвитку анафілаксії слід припинити прийом препарату і звернутися за медичною допомогою.

Лабораторні тести
При спільному застосуванні габапентину та інших протисудомних засобів були зареєстровані хибнопозитивні результати при визначенні білка в сечі за допомогою тест-смужок Ames N-Multistix SG. Для визначення білка в сечі рекомендується користуватися більш специфічним методом преципітації сульфосаліциловою кислотою.

Вплив на ЦНС
Під час лікування габапентином спостерігалися випадки запаморочення і сонливості, які можуть збільшувати ймовірність отримання випадкової травми (при падінні). У постреєстраційний період також повідомлялося про випадки сплутаності свідомості, втрати свідомості і порушення розумової діяльності. Тому пацієнтам слід рекомендувати дотримуватися обережності до тих пір, поки їм не стануть відомі можливі ефекти цього лікарського препарату.

Одночасне застосування з опіоїдними анальгетиками
При одночасному застосуванні з опіоїдними анальгетиками може відзначатися підвищення концентрації габапентину в плазмі крові. У зв'язку з цим пацієнт потребує ретельного спостереження на предмет розвитку ознак пригнічення ЦНС, таких як сонливість, седація і пригнічення функції дихання. Дози габапентину або опіоїдних анальгетиків повинні бути знижені відповідним чином.

Пригнічення функції дихання
Під час лікування габапентином реєструвалися випадки пригнічення функції дихання важкого ступеня. Ризик розвитку цієї важкої небажаної реакції може бути підвищений при порушенні функції дихання, захворюваннях дихальної або нервової системи, при нирковій недостатності, при одночасному застосуванні препаратів, що пригнічують ЦНС, а також у осіб похилого віку. У таких пацієнтів може знадобитися корекція дози габапентину.

Спільне застосування з антацидами
Габапентин рекомендується приймати приблизно через 2 год після прийому антацида.

Непереносимість лактози
Цей препарат не слід приймати пацієнтам з такими рідкісними спадковими захворюваннями як непереносимість галактози, недостатність лактази або глюкозо-галактозна недостатність.

Вплив на здатність до управління транспортними засобами і механізмами
Під час прийому препарату пацієнтам не рекомендується керувати транспортними засобами або користуватися потенційно небезпечною технікою до підтвердження відсутності негативного впливу препарату на виконання цих функцій.
Габапентин впливає на ЦНС і може викликати запаморочення, сонливість, сплутаність свідомості, втрату свідомості або інші симптоми з боку ЦНС. Навіть при незначній або помірній вираженості ці небажані ефекти можуть становити небезпеку для пацієнтів, які керують транспортними засобами або іншими механізмами. Особливо велика така ймовірність на початку лікування або після підвищення дози препарату Тебантин.

Небажані реакції, що спостерігалися в клінічних дослідженнях у пацієнтів з епілепсією (при застосуванні габапентину як монотерапії або в комбінації з іншими протисудомними препаратами) або невропатичними болями, представлені нижче і розподілені за системами органів і частотою. Категорія частоти визначалася наступним чином: дуже часто (≥1/10); часто (від ≥1/100 до

Симптоми, спостерігалися при одноразовому прийомі 49 г: запаморочення, двоїння в очах, порушення мови, сонливість, втрата свідомості, стан загальмованості і діарея легкої ступені, які повністю зникали при проведенні симптоматичної терапії.
Слід враховувати, що після прийому високих доз габапентину, зменшується його всмоктування в кишечнику. При передозуванні габапентином можливий розвиток коми, особливо при одночасному застосуванні інших лікарських препаратів, що пригнічують ЦНС.

У рамках експериментів на мишах і щурах, яким препарат вводився в дозах до 8000 мг/кг, не вдалося встановити значення летальної дози габапентину при пероральному введенні. Ознаки гострої токсичності у тварин включали атаксія, утруднення дихання, птоз, гіпоактивність або збудження.

Лікування: проведення симптоматичної терапії. Незважаючи на те що габапентин може виводитися при гемодіалізі, наявний досвід показує, що зазвичай такої необхідності не виникає. Пацієнтам з важкою нирковою недостатністю може бути показаний гемодіаліз.

Є повідомлення про спонтанні випадки, а також за інформацією з літературних джерел можливе пригнічення дихання і/або симптоми седації, пов'язані з прийомом габапентину і опіоїдних анальгетиків. У деяких з цих випадків автори пов'язували дані симптоми з одночасним застосуванням габапентину і опіоїдів, особливо у пацієнтів похилого віку.

При застосуванні 600 мг габапентину через 2 год після прийому морфіну у вигляді капсул з пролонгованим вивільненням по 60 мг відзначається збільшення середнього значення AUC габапентину на 44% порівняно з монотерапією габапентином, що асоціюється з підвищенням больового порогу (холодовий пресорний тест). Клінічне значення цієї зміни не встановлено, фармакокінетичні характеристики морфіну при цьому не змінювалися. Побічні ефекти морфіну при спільному прийомі з габапентином не відрізнялися від таких при прийомі морфіну спільно з плацебо. Ступінь взаємодії цих препаратів в інших дозах невідома.

Взаємодії між габапентином і фенобарбіталом, фенітоїном, вальпроєвою кислотою і карбамазепіном не відзначено. Фармакокінетика габапентину в рівноважному стані однакова у здорових людей і пацієнтів, які отримують інші протисудомні засоби.

Одночасне застосування габапентину з пероральними контрацептивами, що містять норетістерон і/або етинілестрадіол, не супроводжується змінами фармакокінетики обох компонентів.
Одночасне застосування габапентину з антацидами, що містять алюміній і магній, супроводжується зниженням біодоступності габапентину приблизно на 24%.

Пробенецид не впливає на ниркову екскрецію габапентину.
Невелике зниження (14%) ниркової екскреції габапентину при одночасному прийомі циметидину, ймовірно, не має клінічного значення.

При одночасному застосуванні напроксену (250 мг) і габапентину (125 мг) відзначалося підвищення абсорбції габапентину з 12% до 15%. Габапентин не впливає на фармакокінетичні параметри напроксену. Зазначені дози препаратів менше мінімальних терапевтичних. Одночасне застосування цих препаратів у великих дозах не вивчалося.

Капсули 300 мг тверді желатинові, Coni-Snap, розмір №1, з рожево-коричневою кришечкою, корпусом світло-жовтого кольору, що містять білий або майже білий кристалічний порошок.
10 капсул у блістері з плівки ПВХ/ПВДХ і фольги алюмінієвої. 5 або 10 блістерів у картонній пачці з доданим листком-вкладишем.