Треледжи Елліпта
Trelegy Ellipta
Аналоги (дженерики, синоніми)
Інших назв немає
Діюча речовина
Флутиказона фуроат (Fluticasoni furoas), Вилантерол (Vilanterolum), Умеклидиния бромид (Umeclidinii bromidum)
Фармакологічна група
З тієї ж фармакологічної групи
Рецепт латинською
Rp.: Pulv. "Trelegy Ellipta" 22мкг+55мкг+184мкг/д № 14
D.S.: Інгаляційно, по 1 дозі 1 раз на добу
Rp.: Pulv. "Trelegy Ellipta" 22мкг+55мкг+92мкг/д № 14
D.S.: Інгаляційно, по 1 дозі 1 раз на добу
D.S.: Інгаляційно, по 1 дозі 1 раз на добу
Rp.: Pulv. "Trelegy Ellipta" 22мкг+55мкг+92мкг/д № 14
D.S.: Інгаляційно, по 1 дозі 1 раз на добу
Фармакологічні властивості
Бронходилатуюче, протизапальне, холінолітичне.
Фармакодинаміка
Механізм дії
Механізми дії описані нижче для вилантеролу, умеклідинію броміду та флутиказону фуроату окремо. Ці речовини є представниками трьох різних класів ЛЗ (бета-адреноміметик тривалої дії, антихолінергічний засіб і ГКС), кожен з яких має різний вплив на клінічні та фізіологічні показники.
Вилантерол
Вилантерол — бета-адреноміметик тривалої дії. Тести in vitro показали, що функціональна селективність вилантеролу аналогічна салметеролу. Клінічне значення цього ефекту in vitro невідоме. Хоча бета2-адренорецептори є переважаючими адренергічними рецепторами в гладкій мускулатурі бронхів, а бета1-адренорецептори є переважаючими рецепторами в серці, у людини в серці також є бета2-адренорецептори, що становлять від 10 до 50% від загальної кількості бета-адренергічних рецепторів. Точна функція цих рецепторів не встановлена, але вони підвищують ймовірність того, що навіть високоселективні бета2-агоністи можуть мати вплив на серце. Фармакологічні ефекти агоністів бета2-адренорецепторів, включаючи вилантерол, принаймні частково пояснюються стимуляцією внутрішньоклітинної аденілатциклази, ферменту, який каталізує перетворення АТФ в цАМФ. Підвищений рівень цАМФ викликає розслаблення гладкої мускулатури бронхів та інгібування вивільнення медіаторів негайної гіперчутливості з клітин, особливо з тучних.
Флутиказона фуроат
Флутиказона фуроат — синтетичний трифторований ГКС, що має протизапальну активність. Було показано, що флутиказона фуроат in vitro проявляє спорідненість до глюкокортикоїдного рецептора людини, яке приблизно в 29,9 разів перевищує спорідненість дексаметазону і в 1,7 рази перевищує спорідненість флутиказона пропіонату. Клінічне значення цих результатів невідоме. Точний механізм, за допомогою якого флутиказона фуроат впливає на симптоми ХОЗЛ та астми, невідомий. Запалення є важливим компонентом у патогенезі ХОЗЛ та астми. Було показано, що ГКС мають широкий спектр дії на різні типи клітин (наприклад, тучні клітини, еозинофіли, нейтрофіли, макрофаги, лімфоцити) та медіатори (наприклад, гістамін, ейкозаноїди, ЛТ, цитокіни), що беруть участь у запаленні. Специфічні ефекти флутиказона фуроату, продемонстровані в моделях in vitro та in vivo, включали активацію елемента глюкокортикоїдної відповіді, інгібування провоспалювальних факторів транскрипції, таких як NF-kB, та інгібування еозинофілії в легенях у сенсибілізованих щурів. Ці протизапальні дії ГКС можуть сприяти їх ефективності.
Умеклідинія бромід
Умеклідинія бромід є антагоністом мускаринових рецепторів тривалої дії, який відноситься до антихолінергічних засобів. Він має подібну спорідненість до підтипів мускаринових рецепторів від M1 до M5. У дихальних шляхах він проявляє фармакологічні ефекти за рахунок інгібування рецептора М3 в гладкій мускулатурі, що призводить до бронходилатації. Конкурентна та зворотна природа антагонізму була показана щодо рецепторів людського та тваринного походження та ізольованих органів. У доклінічних дослідженнях in vitro, а також in vivo профілактика бронхоконстриктивних ефектів, викликаних метахоліном та ацетилхоліном, залежала від дози та тривала понад 24 год. Клінічне значення цих результатів невідоме. Бронходилатація після вдихання умеклідинія броміду є переважно локальноспецифічним ефектом.
Фармакодинаміка
Електрофізіологія серця
Вплив умеклідинія броміду та вилантеролу на серцевий ритм у пацієнтів з діагнозом ХОЗЛ оцінювали з використанням 24-годинного холтерівського моніторингу в 6- та 12-місячних дослідженнях. У цих дослідженнях 53 пацієнти отримували умеклідинія бромід та вилантерол у дозах 62,5 та 25 мкг, 281 пацієнт отримував умеклідинія бромід та вилантерол у дозах 125 та 25 мкг та 182 пацієнти отримували плацебо. Ніяких клінічно значущих впливів на серцевий ритм не спостерігалося. Серцево-судинні ефекти при застосуванні комбінацій флутиказона фуроат + вилантерол та умеклідинія бромід + вилантерол у здорових добровольців представлені нижче.
Комбінація флутиказона фуроат + вилантерол
Здорові добровольці. Подовження інтервалу QTc вивчалося в подвійному сліпому плацебо-контрольованому та з позитивним контролем перехресному дослідженні за участю 85 здорових добровольців при багаторазовому введенні препарату. Максимальна середня (95% верхня довірча межа) різниця в QTcF у порівнянні з плацебо становила після корекції вихідного рівня 4,9 (7,5) та 9,6 (12,2) мс і спостерігалася через 30 хв після застосування комбінації флутиказона фуроат + вилантерол у дозах 200+25 та 800+100 мкг відповідно. Також спостерігалося дозозалежне збільшення ЧСС. Максимальна середня (95% верхня довірча межа) різниця в ЧСС у порівнянні з плацебо становила після корекції вихідного рівня 7,8 (9,4) та 17,1 (18,7) уд./хв і спостерігалася через 10 хв після застосування комбінації флутиказона фуроат + вилантерол у дозах 200+25 та 800+100 мкг (у 8 та 4 рази більше рекомендованої дози) відповідно.
Комбінація умеклідинія бромід + вилантерол
Здорові добровольці. Подовження інтервалу QTc вивчалося в подвійному сліпому плацебо-контрольованому та з позитивним контролем перехресному дослідженні за участю 86 здорових добровольців при багаторазовому введенні. Максимальна середня (95% верхня довірча межа) різниця в QTcF у порівнянні з плацебо становила після корекції вихідного рівня 4,6 (7,1) та 8,2 (10,7) мс при застосуванні комбінації умеклідинія бромід + вилантерол у дозах 125+25 та 500+100 мкг (у 8 та 4 рази більше рекомендованої дози) відповідно. Також спостерігалося дозозалежне збільшення ЧСС. Максимальна середня (95% верхня довірча межа) різниця в ЧСС у порівнянні з плацебо становила після корекції вихідного рівня 8,8 (10,5) та 20,5 (22,3) уд./хв і спостерігалася через 10 хв після застосування комбінації умеклідинія бромід + вилантерол у дозах 125+25 та 500+100 мкг відповідно.
Вплив на гіпоталамо-гіпофізарно-надниркову вісь
Здорові добровольці. Вдихання флутиказона фуроату в повторних дозах до 400 мкг не було пов'язане зі статистично значущим зниженням рівня кортизолу в сироватці крові або сечі у здорових добровольців. Зниження рівня кортизолу в сироватці крові та сечі спостерігалося при впливі флутиказона фуроату, в дозах, у кілька разів перевищуючих терапевтичну.
Пацієнти з ХОЗЛ. У дослідженні за участю пацієнтів з ХОЗЛ застосування комбінації флутиказона фуроат (50, 100 або 200 мкг) + вилантерол (25 мкг), вилантеролу в дозі 25 мкг або флутиказона фуроату в дозі 100 або 200 мкг протягом 6 міс не впливало на 24-годинну екскрецію кортизолу з сечею. Окреме дослідження за участю пацієнтів з ХОЗЛ не продемонструвало впливу на рівень кортизолу в сироватці крові після 28 днів застосування комбінації флутиказона фуроат (50, 100 або 200 мкг) + вилантерол (25 мкг).
Пацієнти з астмою. Рандомізоване подвійне сліпе дослідження з паралельними групами за участю 185 пацієнтів з астмою не показало відмінностей між щоденним застосуванням комбінації флутиказона фуроат + вилантерол у дозах 100+25 або 200+25 мкг у порівнянні з плацебо за середньозваженим значенням рівня кортизолу в сироватці крові (0–24 год), AUC кортизолу в сироватці крові (0–24) та 24-годинним рівнем кортизолу в сечі після 6 тижнів лікування, тоді як застосування преднізолону, призначеного в дозі 10 мг 1 раз на день протягом 7 днів, призводило до значного зниження рівня кортизолу.
Механізми дії описані нижче для вилантеролу, умеклідинію броміду та флутиказону фуроату окремо. Ці речовини є представниками трьох різних класів ЛЗ (бета-адреноміметик тривалої дії, антихолінергічний засіб і ГКС), кожен з яких має різний вплив на клінічні та фізіологічні показники.
Вилантерол
Вилантерол — бета-адреноміметик тривалої дії. Тести in vitro показали, що функціональна селективність вилантеролу аналогічна салметеролу. Клінічне значення цього ефекту in vitro невідоме. Хоча бета2-адренорецептори є переважаючими адренергічними рецепторами в гладкій мускулатурі бронхів, а бета1-адренорецептори є переважаючими рецепторами в серці, у людини в серці також є бета2-адренорецептори, що становлять від 10 до 50% від загальної кількості бета-адренергічних рецепторів. Точна функція цих рецепторів не встановлена, але вони підвищують ймовірність того, що навіть високоселективні бета2-агоністи можуть мати вплив на серце. Фармакологічні ефекти агоністів бета2-адренорецепторів, включаючи вилантерол, принаймні частково пояснюються стимуляцією внутрішньоклітинної аденілатциклази, ферменту, який каталізує перетворення АТФ в цАМФ. Підвищений рівень цАМФ викликає розслаблення гладкої мускулатури бронхів та інгібування вивільнення медіаторів негайної гіперчутливості з клітин, особливо з тучних.
Флутиказона фуроат
Флутиказона фуроат — синтетичний трифторований ГКС, що має протизапальну активність. Було показано, що флутиказона фуроат in vitro проявляє спорідненість до глюкокортикоїдного рецептора людини, яке приблизно в 29,9 разів перевищує спорідненість дексаметазону і в 1,7 рази перевищує спорідненість флутиказона пропіонату. Клінічне значення цих результатів невідоме. Точний механізм, за допомогою якого флутиказона фуроат впливає на симптоми ХОЗЛ та астми, невідомий. Запалення є важливим компонентом у патогенезі ХОЗЛ та астми. Було показано, що ГКС мають широкий спектр дії на різні типи клітин (наприклад, тучні клітини, еозинофіли, нейтрофіли, макрофаги, лімфоцити) та медіатори (наприклад, гістамін, ейкозаноїди, ЛТ, цитокіни), що беруть участь у запаленні. Специфічні ефекти флутиказона фуроату, продемонстровані в моделях in vitro та in vivo, включали активацію елемента глюкокортикоїдної відповіді, інгібування провоспалювальних факторів транскрипції, таких як NF-kB, та інгібування еозинофілії в легенях у сенсибілізованих щурів. Ці протизапальні дії ГКС можуть сприяти їх ефективності.
Умеклідинія бромід
Умеклідинія бромід є антагоністом мускаринових рецепторів тривалої дії, який відноситься до антихолінергічних засобів. Він має подібну спорідненість до підтипів мускаринових рецепторів від M1 до M5. У дихальних шляхах він проявляє фармакологічні ефекти за рахунок інгібування рецептора М3 в гладкій мускулатурі, що призводить до бронходилатації. Конкурентна та зворотна природа антагонізму була показана щодо рецепторів людського та тваринного походження та ізольованих органів. У доклінічних дослідженнях in vitro, а також in vivo профілактика бронхоконстриктивних ефектів, викликаних метахоліном та ацетилхоліном, залежала від дози та тривала понад 24 год. Клінічне значення цих результатів невідоме. Бронходилатація після вдихання умеклідинія броміду є переважно локальноспецифічним ефектом.
Фармакодинаміка
Електрофізіологія серця
Вплив умеклідинія броміду та вилантеролу на серцевий ритм у пацієнтів з діагнозом ХОЗЛ оцінювали з використанням 24-годинного холтерівського моніторингу в 6- та 12-місячних дослідженнях. У цих дослідженнях 53 пацієнти отримували умеклідинія бромід та вилантерол у дозах 62,5 та 25 мкг, 281 пацієнт отримував умеклідинія бромід та вилантерол у дозах 125 та 25 мкг та 182 пацієнти отримували плацебо. Ніяких клінічно значущих впливів на серцевий ритм не спостерігалося. Серцево-судинні ефекти при застосуванні комбінацій флутиказона фуроат + вилантерол та умеклідинія бромід + вилантерол у здорових добровольців представлені нижче.
Комбінація флутиказона фуроат + вилантерол
Здорові добровольці. Подовження інтервалу QTc вивчалося в подвійному сліпому плацебо-контрольованому та з позитивним контролем перехресному дослідженні за участю 85 здорових добровольців при багаторазовому введенні препарату. Максимальна середня (95% верхня довірча межа) різниця в QTcF у порівнянні з плацебо становила після корекції вихідного рівня 4,9 (7,5) та 9,6 (12,2) мс і спостерігалася через 30 хв після застосування комбінації флутиказона фуроат + вилантерол у дозах 200+25 та 800+100 мкг відповідно. Також спостерігалося дозозалежне збільшення ЧСС. Максимальна середня (95% верхня довірча межа) різниця в ЧСС у порівнянні з плацебо становила після корекції вихідного рівня 7,8 (9,4) та 17,1 (18,7) уд./хв і спостерігалася через 10 хв після застосування комбінації флутиказона фуроат + вилантерол у дозах 200+25 та 800+100 мкг (у 8 та 4 рази більше рекомендованої дози) відповідно.
Комбінація умеклідинія бромід + вилантерол
Здорові добровольці. Подовження інтервалу QTc вивчалося в подвійному сліпому плацебо-контрольованому та з позитивним контролем перехресному дослідженні за участю 86 здорових добровольців при багаторазовому введенні. Максимальна середня (95% верхня довірча межа) різниця в QTcF у порівнянні з плацебо становила після корекції вихідного рівня 4,6 (7,1) та 8,2 (10,7) мс при застосуванні комбінації умеклідинія бромід + вилантерол у дозах 125+25 та 500+100 мкг (у 8 та 4 рази більше рекомендованої дози) відповідно. Також спостерігалося дозозалежне збільшення ЧСС. Максимальна середня (95% верхня довірча межа) різниця в ЧСС у порівнянні з плацебо становила після корекції вихідного рівня 8,8 (10,5) та 20,5 (22,3) уд./хв і спостерігалася через 10 хв після застосування комбінації умеклідинія бромід + вилантерол у дозах 125+25 та 500+100 мкг відповідно.
Вплив на гіпоталамо-гіпофізарно-надниркову вісь
Здорові добровольці. Вдихання флутиказона фуроату в повторних дозах до 400 мкг не було пов'язане зі статистично значущим зниженням рівня кортизолу в сироватці крові або сечі у здорових добровольців. Зниження рівня кортизолу в сироватці крові та сечі спостерігалося при впливі флутиказона фуроату, в дозах, у кілька разів перевищуючих терапевтичну.
Пацієнти з ХОЗЛ. У дослідженні за участю пацієнтів з ХОЗЛ застосування комбінації флутиказона фуроат (50, 100 або 200 мкг) + вилантерол (25 мкг), вилантеролу в дозі 25 мкг або флутиказона фуроату в дозі 100 або 200 мкг протягом 6 міс не впливало на 24-годинну екскрецію кортизолу з сечею. Окреме дослідження за участю пацієнтів з ХОЗЛ не продемонструвало впливу на рівень кортизолу в сироватці крові після 28 днів застосування комбінації флутиказона фуроат (50, 100 або 200 мкг) + вилантерол (25 мкг).
Пацієнти з астмою. Рандомізоване подвійне сліпе дослідження з паралельними групами за участю 185 пацієнтів з астмою не показало відмінностей між щоденним застосуванням комбінації флутиказона фуроат + вилантерол у дозах 100+25 або 200+25 мкг у порівнянні з плацебо за середньозваженим значенням рівня кортизолу в сироватці крові (0–24 год), AUC кортизолу в сироватці крові (0–24) та 24-годинним рівнем кортизолу в сечі після 6 тижнів лікування, тоді як застосування преднізолону, призначеного в дозі 10 мг 1 раз на день протягом 7 днів, призводило до значного зниження рівня кортизолу.
Фармакокінетика
Лінійна фармакокінетика спостерігалася для флутиказона фуроату (в діапазоні доз 200–800 мкг), умеклідинія броміду (в діапазоні доз 62,5–500 мкг) та вилантеролу (в діапазоні доз 25–100 мкг). Фармакокінетика комбінації вилантерол + умеклідинія бромід + флутиказона фуроат порівнянна з фармакокінетикою флутиказона фуроату, умеклідинія броміду та вилантеролу при застосуванні у вигляді комбінацій флутиказона фуроат + вилантерол або умеклідинія бромід + вилантерол. Системний рівень (Cmax та AUC0–24) флутиказона фуроату, умеклідинія броміду та вилантеролу після застосування комбінації вилантерол + умеклідинія бромід + флутиказона фуроат (25+62,5+100 мкг) за даними, отриманими у трьох дослідженнях за участю пацієнтів з ХОЗЛ (n=821), знаходився в межах значень, що спостерігалися після застосування комбінації флутиказона фуроат + вилантерол у поєднанні з умеклідинія бромідом, введених через 2 інгалятори, подвійної комбінації флутиказона фуроат + вилантерол та умеклідинія бромід + вилантерол та флутиказона фуроату, умеклідинія броміду та вилантеролу як монотерапії.
Системний рівень (Cmax та AUC0–24) флутиказона фуроату, умеклідинія броміду та вилантеролу після застосування у вигляді комбінації вилантерол + умеклідинія бромід + флутиказона фуроат (25+62,5+100 або 25+62,5+200 мкг), визначений при популяційному фармакокінетичному дослідженні у пацієнтів з астмою (1265 пацієнтів у групі, що отримували флутиказона фуроат, 634 — умеклідинія броміду та 1263 — вилантерол), знаходився в межах, що спостерігалися після застосування комбінації флутиказона фуроат + вилантерол у порівнянні з застосуванням флутиказона фуроату в дозі 100 та 200 мкг; системна експозиція умеклідинія броміду (62,5 мкг) після застосування комбінації вилантерол + умеклідинія бромід + флутиказона фуроат (25+62,5+100 або 25+62,5+200 мкг) знаходилася в межах, що спостерігалися після його застосування в тій же дозі як монотерапії.
Фармакокінетика окремих компонентів комбінації вилантерол + умеклідинія бромід + флутиказона фуроат представлена нижче. Рівні флутиказона фуроату, умеклідинія броміду та вилантеролу в плазмі крові не є предикторами терапевтичного ефекту.
Абсорбція
Вилантерол. Після інгаляційного введення здоровим добровольцям Cmax вилантеролу досягалася через 5–15 хв. Вилантерол після інгаляції в основному всмоктувався з легень при незначній пероральній абсорбції. Після повторних доз вилантеролу рівноважний стан досягався протягом 14 днів з кумуляцією до 1,7 рази.
Умеклідинія бромід. Після інгаляційного введення умеклідинія броміду здоровим добровольцям Cmax досягалася через 5–15 хв. Умеклідинія бромід після інгаляції в основному всмоктувався з легень при мінімальному внеску пероральної абсорбції. Після повторних доз умеклідинія бромід рівноважний стан досягався протягом 14 днів з кумуляцією до 1,8 рази.
Флутиказона фуроат. Після інгаляційного введення Cmax флутиказона фуроату досягалася протягом 0,5–1 год. Абсолютна біодоступність флутиказона фуроату при інгаляційному введенні становила 15,2%, головним чином за рахунок абсорбції вдихуваної частини дози, доставленої в легені. Пероральна біодоступність проковтнутої частини дози низька (приблизно 1,3%) через інтенсивний метаболізм при першому проходженні. Після повторних доз рівноважний стан досягався протягом 6 днів з кумуляцією до 2,6 рази.
Розподіл
Вилантерол. Після в/в введення здоровим добровольцям середній Vss становив 165 л. Зв'язування з білками плазми крові in vitro становило в середньому 94%.
Умеклідинія бромід. Після в/в введення здоровим добровольцям середній Vd становив 86 л. Зв'язування з білками плазми крові in vitro становило в середньому 89%.
Флутиказона фуроат. Після в/в введення здоровим добровольцям середній Vss становив 661 л. Зв'язування флутиказона фуроату з білками плазми крові людини було високим (>99%).
Метаболізм
Вилантерол. Дані in vitro показали, що вилантерол метаболізується головним чином за участю CYP3A4 і є субстратом для транспортера P-gp. Вилантерол метаболізується до ряду метаболітів зі значно зниженою бета1- та бета2-агоністичною активністю.
Умеклідинія бромід. Дані in vitro показали, що умеклідинія бромід в основному метаболізується за участю CYP2D6 і є субстратом для P-gp. Основними шляхами метаболізму умеклідинія броміду є окислювальні процеси (гідроксилювання, О-деалкілювання) з подальшою кон'югацією (наприклад, з глюкуроновою кислотою), в результаті чого утворюється ряд метаболітів або зі зниженою, або з невстановленою фармакологічною активністю. Системний вплив метаболітів незначний.
Флутиказона фуроат. Флутиказона фуроат виводиться з системного кровотоку головним чином шляхом метаболізму в печінці за участю CYP3A4 до метаболітів зі значно зниженою кортикостероїдною активністю. In vivo не виявлено доказів відщеплення фуроатної частини, що призводить до утворення флутиказона.
Виведення
Вилантерол. Ефективний T1/2 вилантеролу, визначений при інгаляційному введенні кількох доз, становить 11 год. Після перорального прийому міченого радіоактивним ізотопом вилантеролу визначення масового балансу показало, що 70% радіоактивної мітки присутнє в сечі та 30% — в калі.
Умеклідинія бромід. Ефективний T1/2 після прийому всередину 1 раз на день становить 11 год. Після в/в введення міченого радіоактивним ізотопом умеклідинія броміду визначення балансу маси показало, що 58% радіоактивної мітки міститься в калі та 22% — в сечі. Після перорального введення здоровим добровольцям чоловічої статі радіоактивна мітка, виявлена в калі, становила 92% від загальної дози, а в сечі — <1% від загальної дози, що свідчить про незначну абсорбцію при прийомі всередину.
Флутиказона фуроат. T1/2 з плазми крові після інгаляційного введення повторних доз становив в середньому 24 год. Після в/в введення міченого радіоактивним ізотопом флутиказона фуроату визначення масового балансу показало, що 90% радіоактивної мітки міститься в калі та 2% — в сечі. Після перорального прийому радіоактивна мітка, виявлена в калі, становила майже 100% від загальної дози, а в сечі — приблизно 1% від загальної дози.
Особливі групи пацієнтів
На основі популяційних фармакокінетичних аналізів, при ХОЗЛ та астмі жодна з оцінених ковариат (вік, раса, стать) не мала клінічно значущого впливу на фармакокінетику флутиказона фуроату, умеклідинія броміду або вилантеролу при застосуванні у вигляді комбінації.
Раса або етнічна приналежність. AUC0–24 вдихуваного флутиказона фуроату було приблизно на 30% вище у пацієнтів з ХОЗЛ східноазійського походження (n=113) у порівнянні з представниками європеоїдної раси. Однак очікується, що таке більш високе вплив не матиме клінічно значущого впливу на рівень кортизолу в сироватці крові або сечі або ефективність застосування флутиказона фуроату в цих групах. У пацієнтів з Східної Азії з астмою (японці, вихідці з Східної та Південно-Східної Азії) (n=92) раса не впливала на фармакокінетику флутиказона фуроату.
Раса не впливала на фармакокінетику умеклідинія броміду у пацієнтів з ХОЗЛ або астмою.
Не виявлено впливу раси на фармакокінетику вилантеролу у пацієнтів з ХОЗЛ. У пацієнтів монголоїдної раси з астмою (японці, вихідці з Східної та Південно-Східної Азії) (n=92) значення Css вилантеролу були приблизно в 3 рази вище. Однак передбачається, що більш високе системне вплив не матиме клінічно значущого впливу на ЧСС.
Печінкова недостатність. Після повторних доз комбінації флутиказона фуроат + вилантерол (200+25, 100+12,5 мкг в групі з важкими порушеннями) протягом 7 днів спостерігалося збільшення AUC на 34, 83 та 75% у пацієнтів з легкою, помірною та важкою печінковою недостатністю у порівнянні зі здоровими добровольцями. У пацієнтів з помірною печінковою недостатністю, які отримували комбінацію флутиказона фуроат + вилантерол у дозі 200+25 мкг, середній рівень кортизолу в сироватці крові (0–24) був знижений на 34% (90% ДІ: 11; 51%) у порівнянні зі здоровими суб'єктами. У пацієнтів з важкою печінковою недостатністю, які отримували цю комбінацію у дозі 100+12,5 мкг, середній рівень кортизолу в сироватці крові (0–24) був підвищений на 14% (90% ДІ: −16; 55%) у порівнянні зі здоровими суб'єктами. Пацієнти з захворюваннями печінки середньої та важкої ступені повинні перебувати під пильним наглядом.
Вплив порушення функції печінки на фармакокінетику умеклідинія броміду оцінювали у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (7–9 балів за шкалою Чайлд-П'ю). Не виявлено доказів збільшення системного впливу умеклідинія броміду (Cmax та AUC) та ознак зміни ступеня його зв'язування з білками у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю у порівнянні зі здоровими добровольцями. Комбінація вилантерол + умеклідинія бромід + флутиказона фуроат не оцінювалася у пацієнтів з важкою печінковою недостатністю.
Порушення функції печінки не мало впливу на системну експозицію вилантеролу (Cmax та AUCss на 7-й день) після введення повторних доз комбінації флутиказона фуроат + вилантерол у дозі 200+25 мкг (100+12,5 мкг в групі з важкими порушеннями) протягом 7 днів. Не виявлено додаткових клінічно значущих ефектів застосування комбінації флутиказона фуроат + вилантерол на ЧСС або вміст калію в сироватці крові у пацієнтів з легкою або помірною печінковою недостатністю (вміст вилантеролу 25 мкг) або з важкою печінковою недостатністю (вміст вилантеролу 12,5 мкг) у порівнянні зі здоровими добровольцями.
Порушення функції нирок. Системний вплив флутиказона фуроату не збільшувався у пацієнтів з важкою нирковою недостатністю у порівнянні зі здоровими людьми. Не виявлено доказів більш виражених системних ефектів, пов'язаних з ГКС (оцінюваних за рівнем кортизолу в сироватці крові), у пацієнтів з важкою нирковою недостатністю у порівнянні зі здоровими суб'єктами.
Фармакокінетика умеклідинія броміду була оцінена у пацієнтів з важкою нирковою недостатністю (Cl креатиніну <30 мл/хв). Не виявлено доказів збільшення системного впливу умеклідинія броміду (Cmax та AUC) та ознак зміни ступеня його зв'язування з білками у пацієнтів з важкою нирковою недостатністю у порівнянні зі здоровими людьми.
AUCss вилантеролу була на 56% вище у пацієнтів з важкою нирковою недостатністю у порівнянні зі здоровими людьми. Не виявлено доказів більш виражених системних ефектів, пов'язаних з його застосуванням (оцінка за ЧСС та вмістом калію в сироватці крові), у пацієнтів з важкою нирковою недостатністю у порівнянні зі здоровими добровольцями.
Дослідження лікарської взаємодії
Дослідження лікарської взаємодії комбінації вилантерол + умеклідинія бромід + флутиказона фуроат та інших ЛЗ не проводилося. Наведена нижче інформація отримана з досліджень, проведених із застосуванням умеклідинія броміду, комбінації флутиказона фуроат + вилантерол або умеклідинія бромід + вилантерол. Здатність флутиказона фуроату, умеклідинія броміду та вилантеролу інгібувати або індукувати метаболічні ферменти та транспортні системи незначна при низьких дозах інгаляції.
Інгібітори CYP3А4
Експозиція (AUC) флутиказона фуроату та вилантеролу була на 36 та 65% вище при одночасному застосуванні з кетоконазолом у дозі 400 мг у порівнянні з плацебо. Збільшення експозиції флутиказона фуроату було пов'язане зі зниженням середньозваженого рівня кортизолу в сироватці крові на 27% (0–24). Збільшення експозиції вилантеролу не було пов'язане зі збільшенням системних ефектів, асоційованих з бета-агоністами, щодо ЧСС або вмісту калію в крові.
CYP2D6
Метаболізм умеклідинія броміду in vitro опосередковується головним чином CYP2D6. Однак не спостерігалося клінічно значущої різниці в системному впливі умеклідинія броміду (500 мкг, доза в 8 разів перевищуюча терапевтичну) після повторної щоденної інгаляційної дози для нормальних (сверхшвидких, інтенсивних та проміжних метаболізаторів) та суб'єктів з низьким рівнем метаболізму CYP2D6.
Інгібітори P-gp
Флутиказона фуроат, умеклідинія бромід та вилантерол є субстратами P-gp. Одночасне застосування повторних доз (240 мг 1 раз на день) верапамілу (помірний інгібітор CYP3A4 та інгібітор P-gp) не впливало на Cmax або AUC вилантеролу у здорових добровольців. Дослідження лікарської взаємодії специфічного інгібітора P-gp та флутиказона фуроату не проводилися. Вплив верапамілу (помірний інгібітор P-gp, 240 мг 1 раз на день) на фармакокінетику умеклідинія броміду в рівноважному стані оцінювали у здорових людей. Не спостерігалося впливу на Cmax умеклідинія броміду, однак відзначалося збільшення AUC приблизно в 1,4 рази.
Канцерогенність, мутагенність, вплив на репродуктивну функцію
Комбінація вилантерол + умеклідинія бромід + флутиказона фуроат
Дослідження канцерогенності, мутагенності або впливу на фертильність із застосуванням комбінації вилантерол + умеклідинія бромід + флутиказона фуроат не проводилися, однак доступні результати досліджень для окремих компонентів цієї комбінації, які наведені нижче.
Вилантерол
У 2-річному дослідженні канцерогенності на мишах вилантерол викликав статистично значуще збільшення кількості тубулостромальних аденом яєчників у самок при інгаляційній дозі 29500 мкг/кг/день (приблизно в 9920 разів більше МРДЧ для дорослих на основі AUC). Не спостерігалося збільшення кількості пухлин при інгаляційній дозі 615 мкг/кг/добу (приблизно в 370 разів більше МРДЧ для дорослих на основі AUC).
У 2-річному дослідженні канцерогенності на щурах вилантерол викликав статистично значуще збільшення кількості мезоваріальних лейоміом у самок та скорочення латентності пухлин гіпофіза при інгаляційних дозах, що перевищують або дорівнюють 84,4 мкг/кг/день (приблизно в 25 разів вище МРДЧ для дорослих на основі AUC). Не спостерігалося розвитку пухлин при інгаляційній дозі 10,5 мкг/кг/добу (приблизно рівній МРДЧ для дорослих на основі AUC). Ці результати дослідження виникнення пухлин у гризунів аналогічні тим, про які повідомлялося раніше для інших агоністів бета-адренорецепторів. Значення цих результатів при застосуванні у людини невідоме.
Вилантерол показав негативний результат у наступних аналізах генотоксичності: тест Еймса in vitro, мікроядерний тест у клітинах кісткового мозку щура in vivo, аналіз позапланового синтезу ДНК щура in vivo та аналіз клітин ембріонів сирійського хом'яка in vitro. Вилантерол дав неоднозначний результат в аналізі лімфоми миші in vitro.
У самців та самок щурів не спостерігалося ознак порушення фертильності при вдиханні вилантеролу в дозах до 31500 та 37100 мкг/кг/добу відповідно (обидві дози приблизно в 4090 разів перевищують МРДЧ на основі AUC).
Умеклідинія бромід
Умеклідинія бромід не викликав пов'язаного з застосуванням ЛЗ збільшення частоти виникнення пухлин у 2-річних дослідженнях інгаляції у щурів та мишей при інгаляційних дозах до 137 та 295/200 мкг/кг/добу (самці/самки) відповідно (приблизно в 17 та 20/20 разів відповідно перевищують МРДЧ для дорослих на основі AUC).
Умеклідинія бромід дав негативний результат у наступних аналізах генотоксичності: аналіз Еймса in vitro, аналіз лімфоми миші in vitro та аналіз мікроядер у клітинах кісткового мозку щура in vivo.
У самців та самок щурів не спостерігалося ознак порушення фертильності при п/к введенні доз до 180 мкг/кг/добу та при інгаляційних дозах до 294 мкг/кг/добу відповідно (приблизно в 60 та 40 разів відповідно перевищують МРДЧ для дорослих на основі AUC).
Флутиказона фуроат
Флутиказона фуроат не викликав пов'язаного з застосуванням ЛЗ збільшення частоти виникнення пухлин у 2-річних дослідженнях інгаляції у щурів та мишей при дозах до 9 та 19 мкг/кг/добу відповідно (приблизно 0,5 МРДЧ в 200 мкг для дорослих у розрахунку на площу поверхні тіла).
Флутиказона фуроат не індукував генних мутацій у бактерій або хромосомні пошкодження в тесті на мутацію клітин ссавців у клітинах лімфоми миші L5178Y in vitro. Також не було виявлено доказів генотоксичності в мікроядерному тесті in vivo у щурів.
У самців та самок щурів не спостерігалося ознак порушення фертильності при вдиханні флутиказона фуроату в дозах до 29 та 91 мкг/кг/добу відповідно (приблизно в 3 та 8 разів відповідно вище МРДЧ в 200 мкг для дорослих на основі AUC).
Системний рівень (Cmax та AUC0–24) флутиказона фуроату, умеклідинія броміду та вилантеролу після застосування у вигляді комбінації вилантерол + умеклідинія бромід + флутиказона фуроат (25+62,5+100 або 25+62,5+200 мкг), визначений при популяційному фармакокінетичному дослідженні у пацієнтів з астмою (1265 пацієнтів у групі, що отримували флутиказона фуроат, 634 — умеклідинія броміду та 1263 — вилантерол), знаходився в межах, що спостерігалися після застосування комбінації флутиказона фуроат + вилантерол у порівнянні з застосуванням флутиказона фуроату в дозі 100 та 200 мкг; системна експозиція умеклідинія броміду (62,5 мкг) після застосування комбінації вилантерол + умеклідинія бромід + флутиказона фуроат (25+62,5+100 або 25+62,5+200 мкг) знаходилася в межах, що спостерігалися після його застосування в тій же дозі як монотерапії.
Фармакокінетика окремих компонентів комбінації вилантерол + умеклідинія бромід + флутиказона фуроат представлена нижче. Рівні флутиказона фуроату, умеклідинія броміду та вилантеролу в плазмі крові не є предикторами терапевтичного ефекту.
Абсорбція
Вилантерол. Після інгаляційного введення здоровим добровольцям Cmax вилантеролу досягалася через 5–15 хв. Вилантерол після інгаляції в основному всмоктувався з легень при незначній пероральній абсорбції. Після повторних доз вилантеролу рівноважний стан досягався протягом 14 днів з кумуляцією до 1,7 рази.
Умеклідинія бромід. Після інгаляційного введення умеклідинія броміду здоровим добровольцям Cmax досягалася через 5–15 хв. Умеклідинія бромід після інгаляції в основному всмоктувався з легень при мінімальному внеску пероральної абсорбції. Після повторних доз умеклідинія бромід рівноважний стан досягався протягом 14 днів з кумуляцією до 1,8 рази.
Флутиказона фуроат. Після інгаляційного введення Cmax флутиказона фуроату досягалася протягом 0,5–1 год. Абсолютна біодоступність флутиказона фуроату при інгаляційному введенні становила 15,2%, головним чином за рахунок абсорбції вдихуваної частини дози, доставленої в легені. Пероральна біодоступність проковтнутої частини дози низька (приблизно 1,3%) через інтенсивний метаболізм при першому проходженні. Після повторних доз рівноважний стан досягався протягом 6 днів з кумуляцією до 2,6 рази.
Розподіл
Вилантерол. Після в/в введення здоровим добровольцям середній Vss становив 165 л. Зв'язування з білками плазми крові in vitro становило в середньому 94%.
Умеклідинія бромід. Після в/в введення здоровим добровольцям середній Vd становив 86 л. Зв'язування з білками плазми крові in vitro становило в середньому 89%.
Флутиказона фуроат. Після в/в введення здоровим добровольцям середній Vss становив 661 л. Зв'язування флутиказона фуроату з білками плазми крові людини було високим (>99%).
Метаболізм
Вилантерол. Дані in vitro показали, що вилантерол метаболізується головним чином за участю CYP3A4 і є субстратом для транспортера P-gp. Вилантерол метаболізується до ряду метаболітів зі значно зниженою бета1- та бета2-агоністичною активністю.
Умеклідинія бромід. Дані in vitro показали, що умеклідинія бромід в основному метаболізується за участю CYP2D6 і є субстратом для P-gp. Основними шляхами метаболізму умеклідинія броміду є окислювальні процеси (гідроксилювання, О-деалкілювання) з подальшою кон'югацією (наприклад, з глюкуроновою кислотою), в результаті чого утворюється ряд метаболітів або зі зниженою, або з невстановленою фармакологічною активністю. Системний вплив метаболітів незначний.
Флутиказона фуроат. Флутиказона фуроат виводиться з системного кровотоку головним чином шляхом метаболізму в печінці за участю CYP3A4 до метаболітів зі значно зниженою кортикостероїдною активністю. In vivo не виявлено доказів відщеплення фуроатної частини, що призводить до утворення флутиказона.
Виведення
Вилантерол. Ефективний T1/2 вилантеролу, визначений при інгаляційному введенні кількох доз, становить 11 год. Після перорального прийому міченого радіоактивним ізотопом вилантеролу визначення масового балансу показало, що 70% радіоактивної мітки присутнє в сечі та 30% — в калі.
Умеклідинія бромід. Ефективний T1/2 після прийому всередину 1 раз на день становить 11 год. Після в/в введення міченого радіоактивним ізотопом умеклідинія броміду визначення балансу маси показало, що 58% радіоактивної мітки міститься в калі та 22% — в сечі. Після перорального введення здоровим добровольцям чоловічої статі радіоактивна мітка, виявлена в калі, становила 92% від загальної дози, а в сечі — <1% від загальної дози, що свідчить про незначну абсорбцію при прийомі всередину.
Флутиказона фуроат. T1/2 з плазми крові після інгаляційного введення повторних доз становив в середньому 24 год. Після в/в введення міченого радіоактивним ізотопом флутиказона фуроату визначення масового балансу показало, що 90% радіоактивної мітки міститься в калі та 2% — в сечі. Після перорального прийому радіоактивна мітка, виявлена в калі, становила майже 100% від загальної дози, а в сечі — приблизно 1% від загальної дози.
Особливі групи пацієнтів
На основі популяційних фармакокінетичних аналізів, при ХОЗЛ та астмі жодна з оцінених ковариат (вік, раса, стать) не мала клінічно значущого впливу на фармакокінетику флутиказона фуроату, умеклідинія броміду або вилантеролу при застосуванні у вигляді комбінації.
Раса або етнічна приналежність. AUC0–24 вдихуваного флутиказона фуроату було приблизно на 30% вище у пацієнтів з ХОЗЛ східноазійського походження (n=113) у порівнянні з представниками європеоїдної раси. Однак очікується, що таке більш високе вплив не матиме клінічно значущого впливу на рівень кортизолу в сироватці крові або сечі або ефективність застосування флутиказона фуроату в цих групах. У пацієнтів з Східної Азії з астмою (японці, вихідці з Східної та Південно-Східної Азії) (n=92) раса не впливала на фармакокінетику флутиказона фуроату.
Раса не впливала на фармакокінетику умеклідинія броміду у пацієнтів з ХОЗЛ або астмою.
Не виявлено впливу раси на фармакокінетику вилантеролу у пацієнтів з ХОЗЛ. У пацієнтів монголоїдної раси з астмою (японці, вихідці з Східної та Південно-Східної Азії) (n=92) значення Css вилантеролу були приблизно в 3 рази вище. Однак передбачається, що більш високе системне вплив не матиме клінічно значущого впливу на ЧСС.
Печінкова недостатність. Після повторних доз комбінації флутиказона фуроат + вилантерол (200+25, 100+12,5 мкг в групі з важкими порушеннями) протягом 7 днів спостерігалося збільшення AUC на 34, 83 та 75% у пацієнтів з легкою, помірною та важкою печінковою недостатністю у порівнянні зі здоровими добровольцями. У пацієнтів з помірною печінковою недостатністю, які отримували комбінацію флутиказона фуроат + вилантерол у дозі 200+25 мкг, середній рівень кортизолу в сироватці крові (0–24) був знижений на 34% (90% ДІ: 11; 51%) у порівнянні зі здоровими суб'єктами. У пацієнтів з важкою печінковою недостатністю, які отримували цю комбінацію у дозі 100+12,5 мкг, середній рівень кортизолу в сироватці крові (0–24) був підвищений на 14% (90% ДІ: −16; 55%) у порівнянні зі здоровими суб'єктами. Пацієнти з захворюваннями печінки середньої та важкої ступені повинні перебувати під пильним наглядом.
Вплив порушення функції печінки на фармакокінетику умеклідинія броміду оцінювали у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (7–9 балів за шкалою Чайлд-П'ю). Не виявлено доказів збільшення системного впливу умеклідинія броміду (Cmax та AUC) та ознак зміни ступеня його зв'язування з білками у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю у порівнянні зі здоровими добровольцями. Комбінація вилантерол + умеклідинія бромід + флутиказона фуроат не оцінювалася у пацієнтів з важкою печінковою недостатністю.
Порушення функції печінки не мало впливу на системну експозицію вилантеролу (Cmax та AUCss на 7-й день) після введення повторних доз комбінації флутиказона фуроат + вилантерол у дозі 200+25 мкг (100+12,5 мкг в групі з важкими порушеннями) протягом 7 днів. Не виявлено додаткових клінічно значущих ефектів застосування комбінації флутиказона фуроат + вилантерол на ЧСС або вміст калію в сироватці крові у пацієнтів з легкою або помірною печінковою недостатністю (вміст вилантеролу 25 мкг) або з важкою печінковою недостатністю (вміст вилантеролу 12,5 мкг) у порівнянні зі здоровими добровольцями.
Порушення функції нирок. Системний вплив флутиказона фуроату не збільшувався у пацієнтів з важкою нирковою недостатністю у порівнянні зі здоровими людьми. Не виявлено доказів більш виражених системних ефектів, пов'язаних з ГКС (оцінюваних за рівнем кортизолу в сироватці крові), у пацієнтів з важкою нирковою недостатністю у порівнянні зі здоровими суб'єктами.
Фармакокінетика умеклідинія броміду була оцінена у пацієнтів з важкою нирковою недостатністю (Cl креатиніну <30 мл/хв). Не виявлено доказів збільшення системного впливу умеклідинія броміду (Cmax та AUC) та ознак зміни ступеня його зв'язування з білками у пацієнтів з важкою нирковою недостатністю у порівнянні зі здоровими людьми.
AUCss вилантеролу була на 56% вище у пацієнтів з важкою нирковою недостатністю у порівнянні зі здоровими людьми. Не виявлено доказів більш виражених системних ефектів, пов'язаних з його застосуванням (оцінка за ЧСС та вмістом калію в сироватці крові), у пацієнтів з важкою нирковою недостатністю у порівнянні зі здоровими добровольцями.
Дослідження лікарської взаємодії
Дослідження лікарської взаємодії комбінації вилантерол + умеклідинія бромід + флутиказона фуроат та інших ЛЗ не проводилося. Наведена нижче інформація отримана з досліджень, проведених із застосуванням умеклідинія броміду, комбінації флутиказона фуроат + вилантерол або умеклідинія бромід + вилантерол. Здатність флутиказона фуроату, умеклідинія броміду та вилантеролу інгібувати або індукувати метаболічні ферменти та транспортні системи незначна при низьких дозах інгаляції.
Інгібітори CYP3А4
Експозиція (AUC) флутиказона фуроату та вилантеролу була на 36 та 65% вище при одночасному застосуванні з кетоконазолом у дозі 400 мг у порівнянні з плацебо. Збільшення експозиції флутиказона фуроату було пов'язане зі зниженням середньозваженого рівня кортизолу в сироватці крові на 27% (0–24). Збільшення експозиції вилантеролу не було пов'язане зі збільшенням системних ефектів, асоційованих з бета-агоністами, щодо ЧСС або вмісту калію в крові.
CYP2D6
Метаболізм умеклідинія броміду in vitro опосередковується головним чином CYP2D6. Однак не спостерігалося клінічно значущої різниці в системному впливі умеклідинія броміду (500 мкг, доза в 8 разів перевищуюча терапевтичну) після повторної щоденної інгаляційної дози для нормальних (сверхшвидких, інтенсивних та проміжних метаболізаторів) та суб'єктів з низьким рівнем метаболізму CYP2D6.
Інгібітори P-gp
Флутиказона фуроат, умеклідинія бромід та вилантерол є субстратами P-gp. Одночасне застосування повторних доз (240 мг 1 раз на день) верапамілу (помірний інгібітор CYP3A4 та інгібітор P-gp) не впливало на Cmax або AUC вилантеролу у здорових добровольців. Дослідження лікарської взаємодії специфічного інгібітора P-gp та флутиказона фуроату не проводилися. Вплив верапамілу (помірний інгібітор P-gp, 240 мг 1 раз на день) на фармакокінетику умеклідинія броміду в рівноважному стані оцінювали у здорових людей. Не спостерігалося впливу на Cmax умеклідинія броміду, однак відзначалося збільшення AUC приблизно в 1,4 рази.
Канцерогенність, мутагенність, вплив на репродуктивну функцію
Комбінація вилантерол + умеклідинія бромід + флутиказона фуроат
Дослідження канцерогенності, мутагенності або впливу на фертильність із застосуванням комбінації вилантерол + умеклідинія бромід + флутиказона фуроат не проводилися, однак доступні результати досліджень для окремих компонентів цієї комбінації, які наведені нижче.
Вилантерол
У 2-річному дослідженні канцерогенності на мишах вилантерол викликав статистично значуще збільшення кількості тубулостромальних аденом яєчників у самок при інгаляційній дозі 29500 мкг/кг/день (приблизно в 9920 разів більше МРДЧ для дорослих на основі AUC). Не спостерігалося збільшення кількості пухлин при інгаляційній дозі 615 мкг/кг/добу (приблизно в 370 разів більше МРДЧ для дорослих на основі AUC).
У 2-річному дослідженні канцерогенності на щурах вилантерол викликав статистично значуще збільшення кількості мезоваріальних лейоміом у самок та скорочення латентності пухлин гіпофіза при інгаляційних дозах, що перевищують або дорівнюють 84,4 мкг/кг/день (приблизно в 25 разів вище МРДЧ для дорослих на основі AUC). Не спостерігалося розвитку пухлин при інгаляційній дозі 10,5 мкг/кг/добу (приблизно рівній МРДЧ для дорослих на основі AUC). Ці результати дослідження виникнення пухлин у гризунів аналогічні тим, про які повідомлялося раніше для інших агоністів бета-адренорецепторів. Значення цих результатів при застосуванні у людини невідоме.
Вилантерол показав негативний результат у наступних аналізах генотоксичності: тест Еймса in vitro, мікроядерний тест у клітинах кісткового мозку щура in vivo, аналіз позапланового синтезу ДНК щура in vivo та аналіз клітин ембріонів сирійського хом'яка in vitro. Вилантерол дав неоднозначний результат в аналізі лімфоми миші in vitro.
У самців та самок щурів не спостерігалося ознак порушення фертильності при вдиханні вилантеролу в дозах до 31500 та 37100 мкг/кг/добу відповідно (обидві дози приблизно в 4090 разів перевищують МРДЧ на основі AUC).
Умеклідинія бромід
Умеклідинія бромід не викликав пов'язаного з застосуванням ЛЗ збільшення частоти виникнення пухлин у 2-річних дослідженнях інгаляції у щурів та мишей при інгаляційних дозах до 137 та 295/200 мкг/кг/добу (самці/самки) відповідно (приблизно в 17 та 20/20 разів відповідно перевищують МРДЧ для дорослих на основі AUC).
Умеклідинія бромід дав негативний результат у наступних аналізах генотоксичності: аналіз Еймса in vitro, аналіз лімфоми миші in vitro та аналіз мікроядер у клітинах кісткового мозку щура in vivo.
У самців та самок щурів не спостерігалося ознак порушення фертильності при п/к введенні доз до 180 мкг/кг/добу та при інгаляційних дозах до 294 мкг/кг/добу відповідно (приблизно в 60 та 40 разів відповідно перевищують МРДЧ для дорослих на основі AUC).
Флутиказона фуроат
Флутиказона фуроат не викликав пов'язаного з застосуванням ЛЗ збільшення частоти виникнення пухлин у 2-річних дослідженнях інгаляції у щурів та мишей при дозах до 9 та 19 мкг/кг/добу відповідно (приблизно 0,5 МРДЧ в 200 мкг для дорослих у розрахунку на площу поверхні тіла).
Флутиказона фуроат не індукував генних мутацій у бактерій або хромосомні пошкодження в тесті на мутацію клітин ссавців у клітинах лімфоми миші L5178Y in vitro. Також не було виявлено доказів генотоксичності в мікроядерному тесті in vivo у щурів.
У самців та самок щурів не спостерігалося ознак порушення фертильності при вдиханні флутиказона фуроату в дозах до 29 та 91 мкг/кг/добу відповідно (приблизно в 3 та 8 разів відповідно вище МРДЧ в 200 мкг для дорослих на основі AUC).
Спосіб застосування
Для дорослих:
Препарат Треледжи Елліпта призначений тільки для інгаляційного застосування.
Препарат Треледжи Елліпта слід застосовувати один раз на добу, в один і той же час, вранці або ввечері.
Після інгаляції пацієнту слід прополоскати рот водою, не ковтаючи її.
Бронхіальна астма
Пацієнти повинні бути проінформовані про необхідність регулярного застосування препарату Треледжи Елліпта навіть у разі безсимптомного перебігу захворювання.
При виникненні симптомів захворювання в період між прийомами препарату як невідкладну терапію слід застосовувати інгаляційні форми бета2-агоністів короткої дії.
Дорослі
Рекомендована доза - одна інгаляція препарату Треледжи Елліпта один раз на добу.
Доза препарату Треледжи Елліпта 22 мкг + 55 мкг + 92 мкг призначається пацієнтам, яким потрібні низькі або середні дози інгаляційних глюкокортикостероїдів, що застосовуються в комбінації з тривало діючими антагоністами мускаринових рецепторів та бета2-агоністами тривалої дії.
ХОЗЛ
Дорослі
Рекомендована і максимальна доза - одна інгаляція препарату Треледжи Елліпта один раз на добу.
Бронхіальна астма та ХОЗЛ
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти похилого віку
Пацієнтам старше 65 років корекція дози не потрібна.
Пацієнти з порушенням функції нирок
Пацієнтам з порушенням функції нирок корекція дози не потрібна.
Пацієнти з порушенням функції печінки
Слід дотримуватися обережності при застосуванні препарату у пацієнтів з порушенням функції печінки, у яких може існувати підвищений ризик розвитку системних небажаних реакцій, пов'язаних із застосуванням глюкокортикостероїдів. У пацієнтів з помірним або важким порушенням функції печінки максимальна доза становить 22 мкг + 55 мкг + 92 мкг.
ІНСТРУКЦІЯ ЗАСТОСУВАННЯ ІНГАЛЯТОРА
Рекомендації щодо застосування
Покрокові інструкції з використання інгалятора, представлені нижче, можуть бути використані для 30-дозового (30 днів терапії) або 14-дозового (14 днів терапії) інгалятора Елліпта.
При першому використанні інгалятора Елліпта немає необхідності в перевірці правильності його роботи або спеціальній підготовці інгалятора до експлуатації. Просто послідовно дотримуйтесь рекомендацій щодо застосування, зазначених нижче.
У пачці картонного інгалятора Елліпта містяться:
Інгалятор упакований у контейнер. Не відкривайте контейнер до тих пір, поки не будете готові здійснити інгаляцію лікарського препарату. Коли Ви будете готові використовувати інгалятор, зніміть кришку з контейнера. Контейнер містить пакетик з осушувачем для зниження вологості. Не розкривайте цей пакетик, він не призначений для їжі або інгаляцій, його слід викинути.
Коли Ви дістаєте інгалятор з контейнера, його кришка знаходиться в закритому положенні. Не відкривайте її до тих пір, поки Ви не будете готові здійснити інгаляцію лікарського препарату. У спеціально відведеному полі "Використати до" на етикетці інгалятора напишіть дату, яка буде відповідати даті розкриття плюс 6 тижнів. Не слід використовувати інгалятор після цієї дати.
Інструкція з використання препарату:Нижче наведені покрокові інструкції з використання інгалятора Елліпта.
I. Прочитайте наступну інформацію перед використанням
При відкриванні та закриванні кришки інгалятора Елліпта без прийому лікарського препарату відбувається втрата однієї дози. Ця доза залишається закритою всередині інгалятора, але вона буде недоступна для прийому. Неможливо випадково отримати велику дозу або подвійну дозу за одну інгаляцію.
Лічильник доз
Лічильник доз показує, скільки доз лікарського препарату залишилося в інгаляторі.
Перед початком використання інгалятора лічильник доз показує число 30.
При кожному відкриванні кришки кількість доз зменшується на 1.
Коли залишається менше 10 доз, половина лічильника стає червоною.
Після того, як витрачена остання доза препарату, половина лічильника виділена червоним кольором, лічильник показує цифру 0. Це означає, що інгалятор порожній.
Якщо Ви відкриєте кришку після цього, лічильник доз стане повністю червоним.
У разі інгалятора на 14 доз половина лічильника доз також буде виділена червоним кольором, коли залишиться менше 10 доз, і після використання останньої дози половина лічильника доз буде виділена червоним кольором, і на лічильнику буде відображатися число 0. При відкриванні кришки після цього лічильник доз стане повністю червоного кольору.
II. Підготовка дози
Не відкривайте кришку, поки Ви не будете готові до прийому препарату.
Не струшуйте інгалятор.
1. Опустіть кришку вниз до клацання.
2. Доза препарату готова до інгаляції, і в підтвердження цього лічильник доз зменшує число доз на одиницю.
3. Якщо лічильник доз не зменшив число доз після того, як Ви почули клацання, то інгалятор не готовий до подачі дози лікарського препарату. Якщо Ви вважаєте, що інгалятор несправний, Вам слід звернутися за телефоном або адресою, вказаною в підрозділі "Організація, що приймає претензії щодо якості лікарського препарату та повідомлення про небажані реакції".
4. Ніколи не струшуйте інгалятор.
III. Інгаляція лікарського препарату
1. Утримуючи інгалятор на деякій відстані від рота, зробіть видих максимальної глибини. Не видихайте в інгалятор.
2. Помістіть мундштук між губами і щільно обхопіть його губами. Не закривайте пальцями вентиляційний отвір.
3. Зробіть один довгий, рівномірний, глибокий вдих через рот. Затримайте дихання наскільки можливо (принаймні на 3-4 секунди).
4. Приберіть інгалятор від рота.
5. Повільно і спокійно видихніть.
Навіть при правильному використанні інгалятора Ви можете не відчути смак або не відчути надходження лікарського препарату.
Якщо Ви хочете протерти мундштук, зробіть це до закривання кришки, використовуючи суху серветку.
IV. Закривання інгалятора та полоскання ротової порожнини
1. Підніміть кришку до упору, добившись повного закривання мундштука.
2. Після інгаляції слід прополоскати рот водою, не ковтаючи її. Це знизить ймовірність розвитку таких побічних явищ, як запалення в ротовій порожнині або горлі.
При зберіганні в холодильнику інгалятор слід витримати при кімнатній температурі не менше однієї години перед використанням.
Препарат Треледжи Елліпта слід застосовувати один раз на добу, в один і той же час, вранці або ввечері.
Після інгаляції пацієнту слід прополоскати рот водою, не ковтаючи її.
Бронхіальна астма
Пацієнти повинні бути проінформовані про необхідність регулярного застосування препарату Треледжи Елліпта навіть у разі безсимптомного перебігу захворювання.
При виникненні симптомів захворювання в період між прийомами препарату як невідкладну терапію слід застосовувати інгаляційні форми бета2-агоністів короткої дії.
Дорослі
Рекомендована доза - одна інгаляція препарату Треледжи Елліпта один раз на добу.
Доза препарату Треледжи Елліпта 22 мкг + 55 мкг + 92 мкг призначається пацієнтам, яким потрібні низькі або середні дози інгаляційних глюкокортикостероїдів, що застосовуються в комбінації з тривало діючими антагоністами мускаринових рецепторів та бета2-агоністами тривалої дії.
ХОЗЛ
Дорослі
Рекомендована і максимальна доза - одна інгаляція препарату Треледжи Елліпта один раз на добу.
Бронхіальна астма та ХОЗЛ
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти похилого віку
Пацієнтам старше 65 років корекція дози не потрібна.
Пацієнти з порушенням функції нирок
Пацієнтам з порушенням функції нирок корекція дози не потрібна.
Пацієнти з порушенням функції печінки
Слід дотримуватися обережності при застосуванні препарату у пацієнтів з порушенням функції печінки, у яких може існувати підвищений ризик розвитку системних небажаних реакцій, пов'язаних із застосуванням глюкокортикостероїдів. У пацієнтів з помірним або важким порушенням функції печінки максимальна доза становить 22 мкг + 55 мкг + 92 мкг.
ІНСТРУКЦІЯ ЗАСТОСУВАННЯ ІНГАЛЯТОРА
Рекомендації щодо застосування
Покрокові інструкції з використання інгалятора, представлені нижче, можуть бути використані для 30-дозового (30 днів терапії) або 14-дозового (14 днів терапії) інгалятора Елліпта.
При першому використанні інгалятора Елліпта немає необхідності в перевірці правильності його роботи або спеціальній підготовці інгалятора до експлуатації. Просто послідовно дотримуйтесь рекомендацій щодо застосування, зазначених нижче.
У пачці картонного інгалятора Елліпта містяться:
Інгалятор упакований у контейнер. Не відкривайте контейнер до тих пір, поки не будете готові здійснити інгаляцію лікарського препарату. Коли Ви будете готові використовувати інгалятор, зніміть кришку з контейнера. Контейнер містить пакетик з осушувачем для зниження вологості. Не розкривайте цей пакетик, він не призначений для їжі або інгаляцій, його слід викинути.
Коли Ви дістаєте інгалятор з контейнера, його кришка знаходиться в закритому положенні. Не відкривайте її до тих пір, поки Ви не будете готові здійснити інгаляцію лікарського препарату. У спеціально відведеному полі "Використати до" на етикетці інгалятора напишіть дату, яка буде відповідати даті розкриття плюс 6 тижнів. Не слід використовувати інгалятор після цієї дати.
Інструкція з використання препарату:Нижче наведені покрокові інструкції з використання інгалятора Елліпта.
I. Прочитайте наступну інформацію перед використанням
При відкриванні та закриванні кришки інгалятора Елліпта без прийому лікарського препарату відбувається втрата однієї дози. Ця доза залишається закритою всередині інгалятора, але вона буде недоступна для прийому. Неможливо випадково отримати велику дозу або подвійну дозу за одну інгаляцію.
Лічильник доз
Лічильник доз показує, скільки доз лікарського препарату залишилося в інгаляторі.
Перед початком використання інгалятора лічильник доз показує число 30.
При кожному відкриванні кришки кількість доз зменшується на 1.
Коли залишається менше 10 доз, половина лічильника стає червоною.
Після того, як витрачена остання доза препарату, половина лічильника виділена червоним кольором, лічильник показує цифру 0. Це означає, що інгалятор порожній.
Якщо Ви відкриєте кришку після цього, лічильник доз стане повністю червоним.
У разі інгалятора на 14 доз половина лічильника доз також буде виділена червоним кольором, коли залишиться менше 10 доз, і після використання останньої дози половина лічильника доз буде виділена червоним кольором, і на лічильнику буде відображатися число 0. При відкриванні кришки після цього лічильник доз стане повністю червоного кольору.
II. Підготовка дози
Не відкривайте кришку, поки Ви не будете готові до прийому препарату.
Не струшуйте інгалятор.
1. Опустіть кришку вниз до клацання.
2. Доза препарату готова до інгаляції, і в підтвердження цього лічильник доз зменшує число доз на одиницю.
3. Якщо лічильник доз не зменшив число доз після того, як Ви почули клацання, то інгалятор не готовий до подачі дози лікарського препарату. Якщо Ви вважаєте, що інгалятор несправний, Вам слід звернутися за телефоном або адресою, вказаною в підрозділі "Організація, що приймає претензії щодо якості лікарського препарату та повідомлення про небажані реакції".
4. Ніколи не струшуйте інгалятор.
III. Інгаляція лікарського препарату
1. Утримуючи інгалятор на деякій відстані від рота, зробіть видих максимальної глибини. Не видихайте в інгалятор.
2. Помістіть мундштук між губами і щільно обхопіть його губами. Не закривайте пальцями вентиляційний отвір.
3. Зробіть один довгий, рівномірний, глибокий вдих через рот. Затримайте дихання наскільки можливо (принаймні на 3-4 секунди).
4. Приберіть інгалятор від рота.
5. Повільно і спокійно видихніть.
Навіть при правильному використанні інгалятора Ви можете не відчути смак або не відчути надходження лікарського препарату.
Якщо Ви хочете протерти мундштук, зробіть це до закривання кришки, використовуючи суху серветку.
IV. Закривання інгалятора та полоскання ротової порожнини
1. Підніміть кришку до упору, добившись повного закривання мундштука.
2. Після інгаляції слід прополоскати рот водою, не ковтаючи її. Це знизить ймовірність розвитку таких побічних явищ, як запалення в ротовій порожнині або горлі.
При зберіганні в холодильнику інгалятор слід витримати при кімнатній температурі не менше однієї години перед використанням.
Для дітей:
Цей препарат не застосовується для лікування пацієнтів молодше 18 років, беручи до уваги показання до застосування (ХОЗЛ).
Показання
Бронхіальна астма
Підтримуюча терапія бронхіальної астми.
ХОЗЛ (хронічна обструктивна хвороба легень)
Підтримуюча терапія у дорослих з ХОЗЛ середньої та важкої ступені, що не відповідає в достатній мірі на терапію комбінованими інгаляційними глюкокортикостероїдами та тривало діючими бета2-агоністами або комбінованими тривало діючими бета2-агоністами та тривало діючими антагоністами мускаринових рецепторів.
Підтримуюча терапія бронхіальної астми.
ХОЗЛ (хронічна обструктивна хвороба легень)
Підтримуюча терапія у дорослих з ХОЗЛ середньої та важкої ступені, що не відповідає в достатній мірі на терапію комбінованими інгаляційними глюкокортикостероїдами та тривало діючими бета2-агоністами або комбінованими тривало діючими бета2-агоністами та тривало діючими антагоністами мускаринових рецепторів.
Протипоказання
Пацієнти, які мають в анамнезі тяжкі алергічні реакції на білок молока; пацієнти, які мають в анамнезі підвищену чутливість до компонентів цього комбінованого засобу; діти віком до 18 років.
З обережністю
Після застосування симпатоміметиків та антагоністів мускаринових рецепторів, в т.ч. вилантеролу та умеклідинія, з боку серцево-судинної системи можуть спостерігатися такі небажані реакції як аритмія (наприклад, фібриляція передсердь та тахікардія). У зв'язку з цим, пацієнтам з тяжкими формами серцево-судинних захворювань цю комбінацію слід призначати з обережністю. Враховуючи антимускаринову активність цієї комбінації, слід з обережністю призначати її пацієнтам з закритокутовою глаукомою або затримкою сечі.
Як і інші лікарські засоби, до складу яких входять ГКС, цю комбінацію слід з обережністю призначати пацієнтам з туберкульозом легень, а також пацієнтам з хронічними або нелікованими інфекціями.
З обережністю
Після застосування симпатоміметиків та антагоністів мускаринових рецепторів, в т.ч. вилантеролу та умеклідинія, з боку серцево-судинної системи можуть спостерігатися такі небажані реакції як аритмія (наприклад, фібриляція передсердь та тахікардія). У зв'язку з цим, пацієнтам з тяжкими формами серцево-судинних захворювань цю комбінацію слід призначати з обережністю. Враховуючи антимускаринову активність цієї комбінації, слід з обережністю призначати її пацієнтам з закритокутовою глаукомою або затримкою сечі.
Як і інші лікарські засоби, до складу яких входять ГКС, цю комбінацію слід з обережністю призначати пацієнтам з туберкульозом легень, а також пацієнтам з хронічними або нелікованими інфекціями.
Особливі вказівки
Застосовувати комбінацію вилантеролу, умеклідинія та флутиказона фуроату для терапії у пацієнтів з бронхіальною астмою не рекомендується.
Комбінація вилантеролу, умеклідинія та флутиказона фуроату призначена для підтримуючої терапії ХОЗЛ. Не слід застосовувати її для купірування гострих симптомів, тобто як невідкладну терапію для лікування гострих епізодів бронхоспазму. Для купірування гострих симптомів необхідно застосовувати інгаляційний бронходилататор короткої дії.
Збільшення частоти застосування бронходилататорів короткої дії з метою купірування симптомів свідчить про погіршення контролю над захворюванням, у цьому випадку пацієнту потрібна консультація лікаря.
Не слід припиняти лікування цією комбінацією без рекомендацій та спостереження лікаря, оскільки після припинення лікування симптоми можуть відновитися.
Як і при інших видах інгаляційної терапії, застосування цього засобу може викликати парадоксальний бронхоспазм, що супроводжується швидким наростанням свистячих хрипів, він може становити загрозу для життя. Лікування комбінацією вилантеролу, умеклідинія та флутиказона фуроату слід негайно припинити, пацієнт повинен бути оглянутий лікарем, і за необхідності має бути призначена альтернативна терапія.
Пацієнтам з порушенням функції печінки середньої та важкої ступені, які застосовують цей засіб, необхідний контроль щодо розвитку системних небажаних реакцій, пов'язаних із застосуванням ГКС.
При застосуванні інгаляційних ГКС (особливо при тривалому прийомі у високих дозах) можуть розвиватися системні побічні реакції. Такі реакції розвиваються значно рідше, ніж при пероральному прийомі ГКС. До проявів можливого несприятливого системного дії відносяться: пригнічення функції гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи, зниження мінеральної щільності кісток, катаракта та глаукома.
Відповідно до відомого ефекту класу інгаляційних ГКС, у пацієнтів з ХОЗЛ, які застосовують комбінацію вилантеролу, умеклідинія та флутиказона фуроату, спостерігалися випадки пневмонії (в т.ч. пневмонія, що призводить до госпіталізації). У деяких випадках при застосуванні інгаляційних препаратів, що містять ГКС флутиказона фуроат, включаючи цю комбінацію, відзначалися випадки пневмонії з летальним результатом. Слід мати на увазі можливість розвитку пневмонії у пацієнтів з ХОЗЛ, оскільки клінічні ознаки цього інфекційного захворювання збігаються з симптомами загострення ХОЗЛ. До факторів ризику розвитку пневмонії у пацієнтів з ХОЗЛ, які застосовують інгаляційні препарати, що містять ГКС, відносяться куріння, пневмонія в анамнезі, низький індекс маси тіла та важка ХОЗЛ. При призначенні терапії комбінацією вилантеролу, умеклідинія та флутиказона фуроату слід враховувати ці фактори, і у разі виникнення пневмонії, терапію слід переглянути.
Комбінація вилантеролу, умеклідинія та флутиказона фуроату призначена для підтримуючої терапії ХОЗЛ. Не слід застосовувати її для купірування гострих симптомів, тобто як невідкладну терапію для лікування гострих епізодів бронхоспазму. Для купірування гострих симптомів необхідно застосовувати інгаляційний бронходилататор короткої дії.
Збільшення частоти застосування бронходилататорів короткої дії з метою купірування симптомів свідчить про погіршення контролю над захворюванням, у цьому випадку пацієнту потрібна консультація лікаря.
Не слід припиняти лікування цією комбінацією без рекомендацій та спостереження лікаря, оскільки після припинення лікування симптоми можуть відновитися.
Як і при інших видах інгаляційної терапії, застосування цього засобу може викликати парадоксальний бронхоспазм, що супроводжується швидким наростанням свистячих хрипів, він може становити загрозу для життя. Лікування комбінацією вилантеролу, умеклідинія та флутиказона фуроату слід негайно припинити, пацієнт повинен бути оглянутий лікарем, і за необхідності має бути призначена альтернативна терапія.
Пацієнтам з порушенням функції печінки середньої та важкої ступені, які застосовують цей засіб, необхідний контроль щодо розвитку системних небажаних реакцій, пов'язаних із застосуванням ГКС.
При застосуванні інгаляційних ГКС (особливо при тривалому прийомі у високих дозах) можуть розвиватися системні побічні реакції. Такі реакції розвиваються значно рідше, ніж при пероральному прийомі ГКС. До проявів можливого несприятливого системного дії відносяться: пригнічення функції гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи, зниження мінеральної щільності кісток, катаракта та глаукома.
Відповідно до відомого ефекту класу інгаляційних ГКС, у пацієнтів з ХОЗЛ, які застосовують комбінацію вилантеролу, умеклідинія та флутиказона фуроату, спостерігалися випадки пневмонії (в т.ч. пневмонія, що призводить до госпіталізації). У деяких випадках при застосуванні інгаляційних препаратів, що містять ГКС флутиказона фуроат, включаючи цю комбінацію, відзначалися випадки пневмонії з летальним результатом. Слід мати на увазі можливість розвитку пневмонії у пацієнтів з ХОЗЛ, оскільки клінічні ознаки цього інфекційного захворювання збігаються з симптомами загострення ХОЗЛ. До факторів ризику розвитку пневмонії у пацієнтів з ХОЗЛ, які застосовують інгаляційні препарати, що містять ГКС, відносяться куріння, пневмонія в анамнезі, низький індекс маси тіла та важка ХОЗЛ. При призначенні терапії комбінацією вилантеролу, умеклідинія та флутиказона фуроату слід враховувати ці фактори, і у разі виникнення пневмонії, терапію слід переглянути.
Побічні ефекти
Інфекційні захворювання: часто - пневмонія, інфекція верхніх дихальних шляхів, фарингіт, риніт, грип, назофарингіт; нечасто - кандидоз ротової порожнини та горла, вірусна інфекція дихальних шляхів.
З боку нервової системи: часто - головний біль.
З боку серцево-судинної системи: нечасто - надшлуночкова тахіаритмія, тахікардія, фібриляція передсердь.
З боку дихальної системи: часто - кашель; нечасто - біль у ротоглотці.
З боку кістково-м'язової системи: часто - артралгія, біль у спині; нечасто - переломи.
З боку нервової системи: часто - головний біль.
З боку серцево-судинної системи: нечасто - надшлуночкова тахіаритмія, тахікардія, фібриляція передсердь.
З боку дихальної системи: часто - кашель; нечасто - біль у ротоглотці.
З боку кістково-м'язової системи: часто - артралгія, біль у спині; нечасто - переломи.
Передозування
Відсутні дані про передозування комбінації вилантерол + умеклідинія бромід + флутиказона фуроат у людини. Ризики, пов'язані з передозуванням окремих компонентів, відносяться і до самої комбінації.
Симптоми
Вилантерол. Очікуваними ознаками та симптомами передозування вилантеролу є надмірна бета-адренергічна стимуляція та/або виникнення або посилення будь-яких ознак та симптомів бета-адренергічної стимуляції (наприклад, судоми, стенокардія, гіпертонія або гіпотензія, тахікардія з частотою до 200 уд./хв, аритмія, нервозність, головний біль, тремор, м'язові судоми, сухість у роті, відчуття серцебиття, нудота, запаморочення, втома, нездужання, безсоння, гіперглікемія, гіпокаліємія, метаболічний ацидоз). Як і у випадку з іншими інгаляційними симпатоміметиками, зупинка серця і навіть смерть можуть бути пов'язані з передозуванням вилантеролу.
Умеклідинія бромід. Високі дози умеклідинія броміду можуть призвести до появи антихолінергічних ознак та симптомів.
Флутиказона фуроат. Через низьку системну біодоступність (15,2%) і відсутність гострих системних ефектів, пов'язаних з його застосуванням у клінічних дослідженнях, передозування флутиказона фуроату навряд чи вимагатиме якогось лікування, крім спостереження. При тривалому застосуванні у надмірних дозах можуть виникнути системні ефекти, такі як гіперкортицизм.
Лікування: припинення застосування комбінації вилантерол + умеклідинія бромід + флутиказона фуроат, призначення відповідної симптоматичної та/або підтримуючої терапії. Можна розглянути доцільність застосування кардіоселективного бета-адреноблокатора, беручи до уваги, що воно може викликати бронхоспазм. У випадках передозування рекомендується проводити моніторинг серцевої діяльності.
Симптоми
Вилантерол. Очікуваними ознаками та симптомами передозування вилантеролу є надмірна бета-адренергічна стимуляція та/або виникнення або посилення будь-яких ознак та симптомів бета-адренергічної стимуляції (наприклад, судоми, стенокардія, гіпертонія або гіпотензія, тахікардія з частотою до 200 уд./хв, аритмія, нервозність, головний біль, тремор, м'язові судоми, сухість у роті, відчуття серцебиття, нудота, запаморочення, втома, нездужання, безсоння, гіперглікемія, гіпокаліємія, метаболічний ацидоз). Як і у випадку з іншими інгаляційними симпатоміметиками, зупинка серця і навіть смерть можуть бути пов'язані з передозуванням вилантеролу.
Умеклідинія бромід. Високі дози умеклідинія броміду можуть призвести до появи антихолінергічних ознак та симптомів.
Флутиказона фуроат. Через низьку системну біодоступність (15,2%) і відсутність гострих системних ефектів, пов'язаних з його застосуванням у клінічних дослідженнях, передозування флутиказона фуроату навряд чи вимагатиме якогось лікування, крім спостереження. При тривалому застосуванні у надмірних дозах можуть виникнути системні ефекти, такі як гіперкортицизм.
Лікування: припинення застосування комбінації вилантерол + умеклідинія бромід + флутиказона фуроат, призначення відповідної симптоматичної та/або підтримуючої терапії. Можна розглянути доцільність застосування кардіоселективного бета-адреноблокатора, беручи до уваги, що воно може викликати бронхоспазм. У випадках передозування рекомендується проводити моніторинг серцевої діяльності.
Лікарняна взаємодія
Бета-адреноблокатори можуть послаблювати або перешкоджати дії агоністів β2-адренорецепторів, таких як вилантерол. При необхідності застосування бета-адреноблокаторів слід розглянути можливість застосування кардіоселективних бета-адреноблокаторів; однак слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні як неселективних, так і селективних бета-адреноблокаторів.
Вилантерол та флутиказона фуроат піддаються швидкому первинному метаболізму в печінці за участю ізоферменту CYP3A4 системи цитохрому Р450.
Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні цієї комбінації з сильними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ритонавір), оскільки можливе підвищення системного впливу вилантеролу та флутиказона фуроату, що в свою чергу може призвести до підвищення ризику розвитку небажаних реакцій.
Одночасне застосування цієї комбінації та інших антимускаринових препаратів тривалої дії або агоністів β2-адренорецепторів тривалої дії не рекомендується, оскільки може посилити небажані реакції.
Вилантерол та флутиказона фуроат піддаються швидкому первинному метаболізму в печінці за участю ізоферменту CYP3A4 системи цитохрому Р450.
Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні цієї комбінації з сильними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ритонавір), оскільки можливе підвищення системного впливу вилантеролу та флутиказона фуроату, що в свою чергу може призвести до підвищення ризику розвитку небажаних реакцій.
Одночасне застосування цієї комбінації та інших антимускаринових препаратів тривалої дії або агоністів β2-адренорецепторів тривалої дії не рекомендується, оскільки може посилити небажані реакції.
Лікарська форма
Порошок для інгаляцій дозований, 22 мкг+55 мкг+92 мкг/доза, 22 мкг+55 мкг+184 мкг/доза,
По 14 або 30 доз у пластиковий інгалятор з корпусом світло-сірого кольору, бежевою кришкою мундштука та лічильником доз. Інгалятор містить два алюмінієвих ламінованих стрипа, кожен з яких складається з 14 або 30 комірок, які містять порошок білого кольору. Інгалятор поміщений у багатошаровий контейнер з алюмінієвої фольги, що містить пакетик з осушувачем. Контейнер запечатаний відривною кришкою.
По 1 контейнеру разом з інструкцією із застосування в пачку картонну з контролем першого розкриття.
По 14 або 30 доз у пластиковий інгалятор з корпусом світло-сірого кольору, бежевою кришкою мундштука та лічильником доз. Інгалятор містить два алюмінієвих ламінованих стрипа, кожен з яких складається з 14 або 30 комірок, які містять порошок білого кольору. Інгалятор поміщений у багатошаровий контейнер з алюмінієвої фольги, що містить пакетик з осушувачем. Контейнер запечатаний відривною кришкою.
По 1 контейнеру разом з інструкцією із застосування в пачку картонну з контролем першого розкриття.
