Ультибро Бризхалер
Ultibro Breezhaler
Аналоги (дженерики, синоніми)
Респіхейл
Діюча речовина
Фармакологічна група
З тієї ж фармакологічної групи
Рецепт латинською
Rp.: Caps. "Ultibro Breezhaler" 50мкг+110 мкг
D.S. По 1 капсулі інгаляційно 1 раз/добу.
D.S. По 1 капсулі інгаляційно 1 раз/добу.
Фармакологічні властивості
М-холінолітичний, бета2-адреноміметичний.
Фармакодинаміка
Препарат Ультибро Бризхалер — інгаляційний комбінований препарат, що має тривалу дію. Входять до його складу глікопіроній та індакатерол викликають розслаблення гладкої мускулатури бронхів, взаємно підсилюючи бронходилатуючий ефект один одного за рахунок різного механізму дії, спрямованого на різні види рецепторів. Оскільки щільність розташування м-холінорецепторів і бета2-адренорецепторів у центральних і периферичних дихальних шляхах різниться, бета2-адреноміметики більш ефективні для бронхорелаксації периферичних дихальних шляхів, тоді як м-холіноблокатори мають більш виражений ефект щодо центральних дихальних шляхів. Таким чином, комбінація м-холіноблокатора та бета2-адреноміметика сприяє оптимальній бронходилатації на всьому протязі нижніх дихальних шляхів людини.
Глікопіроній — це інгаляційний м-холіноблокатор тривалої дії, призначений для підтримуючої терапії порушень бронхіальної прохідності у пацієнтів з ХОЗЛ. Нервова регуляція бронхоконстрикції забезпечується парасимпатичною нервовою системою, таким чином, холінергічна стимуляція є ключовим компонентом зворотного порушення бронхіальної прохідності при ХОЗЛ. Механізм дії глікопіронію заснований на блокуванні бронхоконстрикторної дії ацетилхоліну на гладком'язові клітини дихальних шляхів, що призводить до бронходилатуючого ефекту. В організмі людини виявлено 5 підтипів мускаринових рецепторів (М1–5). Відомо, що тільки підтипи М1–3 задіяні у фізіологічній функції дихальної системи. Глікопіроній має виражену афінність до цих типів рецепторів, причому він має в 4–5 разів більшу селективність щодо М1- та М3-рецепторів порівняно з М2-рецепторами. Це призводить до швидкого розвитку терапевтичного ефекту після інгаляції, що підтверджено клінічними дослідженнями. Бронходилатуючий ефект глікопіронію після інгаляції зберігається понад 24 год. Тривалість його дії після інгаляції обумовлена тривалим підтриманням терапевтичної концентрації препарату в легенях, що підтверджується більш тривалим T1/2 глікопіронію після інгаляційного застосування порівняно з в/в введенням.
Індакатерол є селективним бета2-адреноміметиком ультратривалої дії (протягом 24 год при одноразовому застосуванні). Фармакологічна дія бета2-адреноміметиків, включаючи індакатерол, пов'язана зі стимуляцією внутрішньоклітинної аденілатциклази — ферменту, який каталізує перетворення АТФ у циклічний 3',5'-АМФ (цАМФ). Підвищення вмісту цАМФ призводить до розслаблення гладкої мускулатури бронхів. Індакатерол є практично повним агоністом бета2-адренорецепторів; стимулююча дія препарату на бета2-адренорецептори в 24 рази сильніша, ніж на бета1-адренорецептори, і в 20 разів сильніша, ніж на бета3-адренорецептори. Після інгаляції індакатерол чинить швидку та тривалу бронходилатуючу дію. Селективність індакатеролу схожа з селективністю формотеролу. Після інгаляції індакатерол чинить місцеву бронходилатуючу дію. В ізольованих бронхах людини індакатерол чинить швидку та тривалу дію.
Ефект препарату Ультибро Бризхалер настає вже через 5 хв після інгаляції і залишається незмінним протягом 24 год, забезпечуючи стійке значне поліпшення функції легень: на 26-й тиждень терапії підвищення ОФВ за першу секунду (ОФВ1) в середньому на 320 мл порівняно з цим показником у пацієнтів, які отримували плацебо, і на 110 мл — порівняно з отримували монотерапію глікопіронієм, індакатеролом або тіотропієм. Також відзначалося зниження функціональної залишкової ємності легень і залишкового об'єму легень на 350 і 380 мл (р<0,001) відповідно порівняно з отримували плацебо через 60 хв після прийому в перший день і обох показників на 520 мл (р<0,001) порівняно з отримували плацебо через 21 день терапії. При застосуванні препарату відзначається зменшення задишки, поліпшення переносимості фізичних навантажень. Також спостерігається достовірне зниження ризику загострень ХОЗЛ (збільшення часу до наступного загострення), зменшення потреби в інгаляційних бета2-адреноміметиках короткої дії і поліпшення якості життя пацієнтів (оцінка за допомогою сертифікованого опитувальника госпіталю Святого Георгія).
Не отримано даних, що свідчать про розвиток тахіфілаксії до препарату при тривалому застосуванні порівняно з плацебо або застосуванням кожного з діючих компонентів у монотерапії.
На підставі проведених клінічних досліджень показано, що препарат Ультибро Бризхалер у терапевтичних і супратерапевтичних дозах не чинить клінічно значимого впливу на ЧСС, тривалість інтервалу QT, вміст калію і концентрацію глюкози в сироватці крові.
Глікопіроній — це інгаляційний м-холіноблокатор тривалої дії, призначений для підтримуючої терапії порушень бронхіальної прохідності у пацієнтів з ХОЗЛ. Нервова регуляція бронхоконстрикції забезпечується парасимпатичною нервовою системою, таким чином, холінергічна стимуляція є ключовим компонентом зворотного порушення бронхіальної прохідності при ХОЗЛ. Механізм дії глікопіронію заснований на блокуванні бронхоконстрикторної дії ацетилхоліну на гладком'язові клітини дихальних шляхів, що призводить до бронходилатуючого ефекту. В організмі людини виявлено 5 підтипів мускаринових рецепторів (М1–5). Відомо, що тільки підтипи М1–3 задіяні у фізіологічній функції дихальної системи. Глікопіроній має виражену афінність до цих типів рецепторів, причому він має в 4–5 разів більшу селективність щодо М1- та М3-рецепторів порівняно з М2-рецепторами. Це призводить до швидкого розвитку терапевтичного ефекту після інгаляції, що підтверджено клінічними дослідженнями. Бронходилатуючий ефект глікопіронію після інгаляції зберігається понад 24 год. Тривалість його дії після інгаляції обумовлена тривалим підтриманням терапевтичної концентрації препарату в легенях, що підтверджується більш тривалим T1/2 глікопіронію після інгаляційного застосування порівняно з в/в введенням.
Індакатерол є селективним бета2-адреноміметиком ультратривалої дії (протягом 24 год при одноразовому застосуванні). Фармакологічна дія бета2-адреноміметиків, включаючи індакатерол, пов'язана зі стимуляцією внутрішньоклітинної аденілатциклази — ферменту, який каталізує перетворення АТФ у циклічний 3',5'-АМФ (цАМФ). Підвищення вмісту цАМФ призводить до розслаблення гладкої мускулатури бронхів. Індакатерол є практично повним агоністом бета2-адренорецепторів; стимулююча дія препарату на бета2-адренорецептори в 24 рази сильніша, ніж на бета1-адренорецептори, і в 20 разів сильніша, ніж на бета3-адренорецептори. Після інгаляції індакатерол чинить швидку та тривалу бронходилатуючу дію. Селективність індакатеролу схожа з селективністю формотеролу. Після інгаляції індакатерол чинить місцеву бронходилатуючу дію. В ізольованих бронхах людини індакатерол чинить швидку та тривалу дію.
Ефект препарату Ультибро Бризхалер настає вже через 5 хв після інгаляції і залишається незмінним протягом 24 год, забезпечуючи стійке значне поліпшення функції легень: на 26-й тиждень терапії підвищення ОФВ за першу секунду (ОФВ1) в середньому на 320 мл порівняно з цим показником у пацієнтів, які отримували плацебо, і на 110 мл — порівняно з отримували монотерапію глікопіронієм, індакатеролом або тіотропієм. Також відзначалося зниження функціональної залишкової ємності легень і залишкового об'єму легень на 350 і 380 мл (р<0,001) відповідно порівняно з отримували плацебо через 60 хв після прийому в перший день і обох показників на 520 мл (р<0,001) порівняно з отримували плацебо через 21 день терапії. При застосуванні препарату відзначається зменшення задишки, поліпшення переносимості фізичних навантажень. Також спостерігається достовірне зниження ризику загострень ХОЗЛ (збільшення часу до наступного загострення), зменшення потреби в інгаляційних бета2-адреноміметиках короткої дії і поліпшення якості життя пацієнтів (оцінка за допомогою сертифікованого опитувальника госпіталю Святого Георгія).
Не отримано даних, що свідчать про розвиток тахіфілаксії до препарату при тривалому застосуванні порівняно з плацебо або застосуванням кожного з діючих компонентів у монотерапії.
На підставі проведених клінічних досліджень показано, що препарат Ультибро Бризхалер у терапевтичних і супратерапевтичних дозах не чинить клінічно значимого впливу на ЧСС, тривалість інтервалу QT, вміст калію і концентрацію глюкози в сироватці крові.
Фармакокінетика
Всмоктування
Після інгаляції препарату Tmax глікопіронію та індакатеролу в плазмі крові становили 15 і 5 хв відповідно. Експозиція глікопіронію в рівноважному стані при застосуванні у складі препарату Ультибро Бризхалер відповідає такій при інгаляції глікопіронію в монотерапії.
За даними дослідження in vitro, доза індакатеролу, що доставляється в легені при застосуванні препарату Ультибро Бризхалер, відповідає такій після застосування індакатеролу в монотерапії в дозі 150 мкг. Експозиція індакатеролу в рівноважному стані при застосуванні препарату Ультибро® Бризхалер® відповідає або може бути незначно нижчою за таку при інгаляції індакатеролу в монотерапії в дозі 150 мкг. Абсолютна біодоступність індакатеролу при застосуванні препарату Ультибро® Бризхалер® становить від 47 до 66%, глікопіронію — близько 40%.
Глікопіроній. Після інгаляції глікопіроній швидко всмоктується і досягає Cmax у плазмі крові через 5 хв. Близько 90% системної експозиції глікопіронію припадає на всмоктування в легенях і 10% — на всмоктування в ШКТ. Абсолютна біодоступність глікопіронію після інгаляції оцінюється в 40% від доставленої дози. На тлі регулярних інгаляцій (1 раз на добу) Css глікопіронію досягається протягом 1 тижня. Експозиція глікопіронію в рівноважному стані була в 1,4–1,7 рази вищою, ніж після першої інгаляції. Cmax глікопіронію в рівноважному стані (при інгаляції рекомендованої дози 1 раз на день) і концентрація глікопіронію в плазмі крові безпосередньо перед прийомом чергової дози рівні 166 і 8 пг/мл відповідно.
Індакатерол. Tmax індакатеролу в сироватці крові становить близько 15 хв після одноразових або повторних інгаляцій. Концентрація індакатеролу в сироватці крові підвищується при повторному застосуванні препарату 1 раз на добу. Css речовини в крові досягається протягом 12–15 днів застосування препарату. При інгаляції в дозі від 60 до 480 мкг (доза, доставлена в легені) з частотою 1 раз на добу протягом 14 днів коефіцієнт кумуляції індакатеролу, оцінений за значенням AUC на 1, 14 або 15-й день, становить від 2,9 до 3,8.
Розподіл
Глікопіроній. Після в/в введення Vss глікопіронію склав 83 л, і Vd у термінальній фазі (Vz) — 376 л. Уявний Vz після інгаляції (Vz/F) склав 7310 л, що відображає більш повільне виведення його після інгаляції. In vitro зв'язок глікопіронію з білками плазми крові людини склав 38–41% при концентрації 1–10 нг/мл. Зазначені концентрації як мінімум у 6 разів перевищують Cmax у рівноважному стані при застосуванні в дозі 50 мкг/добу.
Індакатерол. Після в/в введення Vz індакатеролу становив 2361–2557 л, що вказує на значний розподіл препарату. Зв'язок з білками сироватки і плазми крові людини in vitro становить приблизно 95%.
Метаболізм
Глікопіроній. In vitro відзначено, що гідроксилювання глікопіронію призводить до утворення різних моно- та біc-гідроксильованих метаболітів, а прямий гідроліз призводить до утворення похідних карбонової кислоти (M9). Дослідження in vitro показали, що ізоферменти CYP вносять свій внесок в окислювальну біотрансформацію глікопіронію. Гідроліз до M9, ймовірно, каталізується ферментами сімейства холінестераз. Оскільки дослідження in vitro не виявили метаболізму діючої речовини в легенях, а внесок M9 в циркуляцію був мінімальним (4% від Cmax і AUC глікопіронію) після в/в введення, передбачається, що М9 утворюється з фракції діючої речовини, що надійшла через ШКТ після інгаляції шляхом пресистемного гідролізу і/або при першому проходженні через печінку. Після інгаляції або в/в введення тільки мінімальна кількість М9 була виявлена в сечі (≤0,5% введеної дози). Глюкуронові і/або сульфатні кон'югати глікопіронію були виявлені в сечі людини після повторних інгаляцій у кількості приблизно 3% від доставленої дози. Дослідження інгібування in vitro показали, що глікопіроній не має значної здатності пригнічувати активність ізоферментів CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 або CYP3A4/5, транспортних білків MDR1, MRP1 або MXR, що опосередковують виведення лікарських препаратів з клітин, а також білків-переносників OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 або OCT2. Дослідження індукції ферментів in vitro не виявили у глікопіронію клінічно значимої здатності індукувати ізоферменти цитохрому P450, фермент UGT1A1 і білки-переносники MDR1 і MRP2.
Індакатерол. При прийомі всередину міченого радіоактивним ізотопом індакатеролу незмінений індакатерол є основним компонентом сироватки крові і становить приблизно 1/3 від добової AUC. З метаболітів індакатеролу в сироватці крові найбільшою мірою визначається гідрокисльоване похідне індакатеролу. У меншій кількості виявляються фенольний О-глюкуронід індакатеролу і гідроксильований індакатерол. Крім того, виявляються діастереомери гідроксильованого похідного, N-глюкуронід індакатеролу і продукти С- і N-дезалкілювання. Ізофермент UGT1А1 є єдиним ізоферментом, що метаболізує індакатерол до фенольного О-глюкуроніда. Гідроксилювання індакатеролу в основному відбувається за допомогою ізоферменту CYP3A4. Також встановлено, що індакатерол є низькоафінним субстратом для мембранного переносника молекул P-gp.
Виведення
Глікопіроній. Виведення глікопіронію нирками досягає 60–70% від загального плазмового кліренсу, 30–40% виводиться іншими шляхами — з жовчю або за рахунок метаболізму. У здорових добровольців і пацієнтів з ХОЗЛ, які отримували глікопіроній у дозах від 50 до 200 мкг 1 раз на добу і одноразово, і багаторазово, середній нирковий кліренс глікопіронію становив від 17,4 до 24,4 л/год. Виведення глікопіронію нирками обумовлено активною канальцевою секрецією. До 23% від дози виявляється в сечі в незміненому вигляді. Концентрація глікопіронію в плазмі крові знижується багатофазно. Середній кінцевий T1/2 більш тривалий після інгаляції (33–57 год), ніж після в/в (6,2 год) або перорального введення (2,8 год). Характер виведення дозволяє припустити тривале всмоктування в легенях і/або проникнення глікопіронію в системний кровотік під час і після 24 год після інгаляції.
Індакатерол. Кількість незміненого індакатеролу, що виділяється нирками, становить менше 2,5% від доставленої дози. Нирковий кліренс індакатеролу становив у середньому 0,46–1,2 л/год. Враховуючи, що сироватковий кліренс індакатеролу становить 18,8–23,3 л/год, очевидно, що виведення препарату нирками незначне (приблизно 2–5% системного кліренсу). При прийомі всередину індакатерол виводився в основному через кишечник: у незміненому вигляді (54% від дози) і у вигляді гідроксильованих метаболітів (23% від дози).
Концентрація індакатеролу в сироватці крові знижується багатофазно із середнім значенням кінцевого T1/2 у діапазоні від 45,5 до 126 год. Ефективний T1/2, розрахований на підставі кумуляції індакатеролу після повторного застосування, варіював від 40 до 52 год, що узгоджується з встановленим часом досягнення рівноважного стану (12–15 днів).
AUC індакатеролу в рівноважному стані підвищувалася пропорційно доставленій дозі в діапазоні від 120 до 480 мкг.
Лінійність/нелінійність
Глікопіроній. У пацієнтів з ХОЗЛ системна експозиція, а також виведення нирками глікопіронію в рівноважному стані підвищувалися пропорційно дозі в діапазоні від 50 до 200 мкг.
Індакатерол. Системна експозиція індакатеролу збільшується пропорційно підвищенню дози (від 150 до 600 мкг). Системна експозиція препарату обумовлена його всмоктуванням як у легенях, так і в ШКТ.
Особливі групи пацієнтів
Препарат Ультибро Бризхалер. Вік, стать і маса тіла не чинять суттєвого впливу на фармакокінетику препарату Ультибро Бризхалер у пацієнтів з ХОЗЛ. Виявлено негативну кореляцію між експозицією і сухою масою тіла (або масою тіла), однак оскільки експозиція змінювалася незначно, а прогностична цінність сухої маси тіла невелика, не рекомендується коригувати дозу залежно від цього параметра. Куріння і вихідні показники ОФВ1 не чинять видимого впливу на експозицію препарату Ультибро Бризхалер.
Глікопіроній. Вік і маса тіла є факторами, що впливають на міжіндивідуальні відмінності у фармакокінетиці препарату. У рекомендованій дозі глікопіроній може безпечно застосовуватися в будь-якій віковій групі і при будь-якій масі тіла. Стать, куріння і вихідні показники ОФВ1 не чинять видимого впливу на AUC глікопіронію.
Індакатерол. Вік (дорослі пацієнти до 88 років), стать і маса тіла (32–168 кг) не чинять впливу на фармакокінетику індакатеролу у пацієнтів з ХОЗЛ.
Порушення функції печінки
Препарат Ультибро Бризхалер. Виходячи з фармакокінетичних властивостей кожного з компонентів, що застосовуються окремо, препарат Ультибро Бризхалер можна застосовувати в рекомендованій дозі у пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого і середнього ступеня. Дані щодо застосування препарату у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки відсутні.
Глікопіроній. Клінічні дослідження у пацієнтів з порушенням функції печінки не проводилися. Виведення глікопіронію відбувається головним чином через нирки. Передбачається, що погіршення метаболізму глікопіронію в печінці не призведе до клінічно значущого підвищення експозиції.
Індакатерол. Фармакокінетика індакатеролу суттєво не змінювалася у пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого і середнього ступеня. Застосування препарату у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки не вивчалося.
Порушення функції нирок
Препарат Ультибро Бризхалер. Виходячи з фармакокінетичних властивостей кожного з компонентів, що застосовуються окремо, препарат Ультибро Бризхалер можна застосовувати в рекомендованій дозі у пацієнтів з порушеннями функції нирок легкого і середнього ступеня тяжкості. У пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня або з термінальною стадією хронічної хвороби нирок (ХХН), що вимагає гемодіалізу, препарат Ультибро® Бризхалер® слід застосовувати лише в тому випадку, якщо очікувана користь перевищує можливий ризик.
Глікопіроній. Порушення функції нирок впливає на експозицію глікопіронію. Помірне підвищення повної системної експозиції до 1,4 рази спостерігалося у пацієнтів з порушенням функції нирок легкого і середнього ступеня тяжкості і до 2,2 разf у пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня і термінальною стадією ХХН. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, у пацієнтів з ХОЗЛ з супутнім порушенням функції нирок легкого і середнього ступеня тяжкості (оцінюваної за СКФ ≥30 мл/хв/1,73 м2) глікопіроній може застосовуватися в рекомендованих дозах.
Індакатерол. Оскільки індакатерол виводиться нирками в незначній мірі, фармакокінетика препарату у пацієнтів з порушеннями функції нирок не вивчалася.
Раса і етнічна приналежність
Препарат Ультибро Бризхалер. Статистично значущого ефекту етнічної приналежності на експозицію обох компонентів не виявлено після корекції за сухою масою тіла.
Глікопіроній. Яких-небудь значущих відмінностей між етнічними підгрупами не виявлено.
Індакатерол. Ніяких відмінностей між етнічними підгрупами не виявлено. Досвід застосування препарату у осіб негроїдної раси обмежений.
Після інгаляції препарату Tmax глікопіронію та індакатеролу в плазмі крові становили 15 і 5 хв відповідно. Експозиція глікопіронію в рівноважному стані при застосуванні у складі препарату Ультибро Бризхалер відповідає такій при інгаляції глікопіронію в монотерапії.
За даними дослідження in vitro, доза індакатеролу, що доставляється в легені при застосуванні препарату Ультибро Бризхалер, відповідає такій після застосування індакатеролу в монотерапії в дозі 150 мкг. Експозиція індакатеролу в рівноважному стані при застосуванні препарату Ультибро® Бризхалер® відповідає або може бути незначно нижчою за таку при інгаляції індакатеролу в монотерапії в дозі 150 мкг. Абсолютна біодоступність індакатеролу при застосуванні препарату Ультибро® Бризхалер® становить від 47 до 66%, глікопіронію — близько 40%.
Глікопіроній. Після інгаляції глікопіроній швидко всмоктується і досягає Cmax у плазмі крові через 5 хв. Близько 90% системної експозиції глікопіронію припадає на всмоктування в легенях і 10% — на всмоктування в ШКТ. Абсолютна біодоступність глікопіронію після інгаляції оцінюється в 40% від доставленої дози. На тлі регулярних інгаляцій (1 раз на добу) Css глікопіронію досягається протягом 1 тижня. Експозиція глікопіронію в рівноважному стані була в 1,4–1,7 рази вищою, ніж після першої інгаляції. Cmax глікопіронію в рівноважному стані (при інгаляції рекомендованої дози 1 раз на день) і концентрація глікопіронію в плазмі крові безпосередньо перед прийомом чергової дози рівні 166 і 8 пг/мл відповідно.
Індакатерол. Tmax індакатеролу в сироватці крові становить близько 15 хв після одноразових або повторних інгаляцій. Концентрація індакатеролу в сироватці крові підвищується при повторному застосуванні препарату 1 раз на добу. Css речовини в крові досягається протягом 12–15 днів застосування препарату. При інгаляції в дозі від 60 до 480 мкг (доза, доставлена в легені) з частотою 1 раз на добу протягом 14 днів коефіцієнт кумуляції індакатеролу, оцінений за значенням AUC на 1, 14 або 15-й день, становить від 2,9 до 3,8.
Розподіл
Глікопіроній. Після в/в введення Vss глікопіронію склав 83 л, і Vd у термінальній фазі (Vz) — 376 л. Уявний Vz після інгаляції (Vz/F) склав 7310 л, що відображає більш повільне виведення його після інгаляції. In vitro зв'язок глікопіронію з білками плазми крові людини склав 38–41% при концентрації 1–10 нг/мл. Зазначені концентрації як мінімум у 6 разів перевищують Cmax у рівноважному стані при застосуванні в дозі 50 мкг/добу.
Індакатерол. Після в/в введення Vz індакатеролу становив 2361–2557 л, що вказує на значний розподіл препарату. Зв'язок з білками сироватки і плазми крові людини in vitro становить приблизно 95%.
Метаболізм
Глікопіроній. In vitro відзначено, що гідроксилювання глікопіронію призводить до утворення різних моно- та біc-гідроксильованих метаболітів, а прямий гідроліз призводить до утворення похідних карбонової кислоти (M9). Дослідження in vitro показали, що ізоферменти CYP вносять свій внесок в окислювальну біотрансформацію глікопіронію. Гідроліз до M9, ймовірно, каталізується ферментами сімейства холінестераз. Оскільки дослідження in vitro не виявили метаболізму діючої речовини в легенях, а внесок M9 в циркуляцію був мінімальним (4% від Cmax і AUC глікопіронію) після в/в введення, передбачається, що М9 утворюється з фракції діючої речовини, що надійшла через ШКТ після інгаляції шляхом пресистемного гідролізу і/або при першому проходженні через печінку. Після інгаляції або в/в введення тільки мінімальна кількість М9 була виявлена в сечі (≤0,5% введеної дози). Глюкуронові і/або сульфатні кон'югати глікопіронію були виявлені в сечі людини після повторних інгаляцій у кількості приблизно 3% від доставленої дози. Дослідження інгібування in vitro показали, що глікопіроній не має значної здатності пригнічувати активність ізоферментів CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 або CYP3A4/5, транспортних білків MDR1, MRP1 або MXR, що опосередковують виведення лікарських препаратів з клітин, а також білків-переносників OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 або OCT2. Дослідження індукції ферментів in vitro не виявили у глікопіронію клінічно значимої здатності індукувати ізоферменти цитохрому P450, фермент UGT1A1 і білки-переносники MDR1 і MRP2.
Індакатерол. При прийомі всередину міченого радіоактивним ізотопом індакатеролу незмінений індакатерол є основним компонентом сироватки крові і становить приблизно 1/3 від добової AUC. З метаболітів індакатеролу в сироватці крові найбільшою мірою визначається гідрокисльоване похідне індакатеролу. У меншій кількості виявляються фенольний О-глюкуронід індакатеролу і гідроксильований індакатерол. Крім того, виявляються діастереомери гідроксильованого похідного, N-глюкуронід індакатеролу і продукти С- і N-дезалкілювання. Ізофермент UGT1А1 є єдиним ізоферментом, що метаболізує індакатерол до фенольного О-глюкуроніда. Гідроксилювання індакатеролу в основному відбувається за допомогою ізоферменту CYP3A4. Також встановлено, що індакатерол є низькоафінним субстратом для мембранного переносника молекул P-gp.
Виведення
Глікопіроній. Виведення глікопіронію нирками досягає 60–70% від загального плазмового кліренсу, 30–40% виводиться іншими шляхами — з жовчю або за рахунок метаболізму. У здорових добровольців і пацієнтів з ХОЗЛ, які отримували глікопіроній у дозах від 50 до 200 мкг 1 раз на добу і одноразово, і багаторазово, середній нирковий кліренс глікопіронію становив від 17,4 до 24,4 л/год. Виведення глікопіронію нирками обумовлено активною канальцевою секрецією. До 23% від дози виявляється в сечі в незміненому вигляді. Концентрація глікопіронію в плазмі крові знижується багатофазно. Середній кінцевий T1/2 більш тривалий після інгаляції (33–57 год), ніж після в/в (6,2 год) або перорального введення (2,8 год). Характер виведення дозволяє припустити тривале всмоктування в легенях і/або проникнення глікопіронію в системний кровотік під час і після 24 год після інгаляції.
Індакатерол. Кількість незміненого індакатеролу, що виділяється нирками, становить менше 2,5% від доставленої дози. Нирковий кліренс індакатеролу становив у середньому 0,46–1,2 л/год. Враховуючи, що сироватковий кліренс індакатеролу становить 18,8–23,3 л/год, очевидно, що виведення препарату нирками незначне (приблизно 2–5% системного кліренсу). При прийомі всередину індакатерол виводився в основному через кишечник: у незміненому вигляді (54% від дози) і у вигляді гідроксильованих метаболітів (23% від дози).
Концентрація індакатеролу в сироватці крові знижується багатофазно із середнім значенням кінцевого T1/2 у діапазоні від 45,5 до 126 год. Ефективний T1/2, розрахований на підставі кумуляції індакатеролу після повторного застосування, варіював від 40 до 52 год, що узгоджується з встановленим часом досягнення рівноважного стану (12–15 днів).
AUC індакатеролу в рівноважному стані підвищувалася пропорційно доставленій дозі в діапазоні від 120 до 480 мкг.
Лінійність/нелінійність
Глікопіроній. У пацієнтів з ХОЗЛ системна експозиція, а також виведення нирками глікопіронію в рівноважному стані підвищувалися пропорційно дозі в діапазоні від 50 до 200 мкг.
Індакатерол. Системна експозиція індакатеролу збільшується пропорційно підвищенню дози (від 150 до 600 мкг). Системна експозиція препарату обумовлена його всмоктуванням як у легенях, так і в ШКТ.
Особливі групи пацієнтів
Препарат Ультибро Бризхалер. Вік, стать і маса тіла не чинять суттєвого впливу на фармакокінетику препарату Ультибро Бризхалер у пацієнтів з ХОЗЛ. Виявлено негативну кореляцію між експозицією і сухою масою тіла (або масою тіла), однак оскільки експозиція змінювалася незначно, а прогностична цінність сухої маси тіла невелика, не рекомендується коригувати дозу залежно від цього параметра. Куріння і вихідні показники ОФВ1 не чинять видимого впливу на експозицію препарату Ультибро Бризхалер.
Глікопіроній. Вік і маса тіла є факторами, що впливають на міжіндивідуальні відмінності у фармакокінетиці препарату. У рекомендованій дозі глікопіроній може безпечно застосовуватися в будь-якій віковій групі і при будь-якій масі тіла. Стать, куріння і вихідні показники ОФВ1 не чинять видимого впливу на AUC глікопіронію.
Індакатерол. Вік (дорослі пацієнти до 88 років), стать і маса тіла (32–168 кг) не чинять впливу на фармакокінетику індакатеролу у пацієнтів з ХОЗЛ.
Порушення функції печінки
Препарат Ультибро Бризхалер. Виходячи з фармакокінетичних властивостей кожного з компонентів, що застосовуються окремо, препарат Ультибро Бризхалер можна застосовувати в рекомендованій дозі у пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого і середнього ступеня. Дані щодо застосування препарату у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки відсутні.
Глікопіроній. Клінічні дослідження у пацієнтів з порушенням функції печінки не проводилися. Виведення глікопіронію відбувається головним чином через нирки. Передбачається, що погіршення метаболізму глікопіронію в печінці не призведе до клінічно значущого підвищення експозиції.
Індакатерол. Фармакокінетика індакатеролу суттєво не змінювалася у пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого і середнього ступеня. Застосування препарату у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки не вивчалося.
Порушення функції нирок
Препарат Ультибро Бризхалер. Виходячи з фармакокінетичних властивостей кожного з компонентів, що застосовуються окремо, препарат Ультибро Бризхалер можна застосовувати в рекомендованій дозі у пацієнтів з порушеннями функції нирок легкого і середнього ступеня тяжкості. У пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня або з термінальною стадією хронічної хвороби нирок (ХХН), що вимагає гемодіалізу, препарат Ультибро® Бризхалер® слід застосовувати лише в тому випадку, якщо очікувана користь перевищує можливий ризик.
Глікопіроній. Порушення функції нирок впливає на експозицію глікопіронію. Помірне підвищення повної системної експозиції до 1,4 рази спостерігалося у пацієнтів з порушенням функції нирок легкого і середнього ступеня тяжкості і до 2,2 разf у пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня і термінальною стадією ХХН. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, у пацієнтів з ХОЗЛ з супутнім порушенням функції нирок легкого і середнього ступеня тяжкості (оцінюваної за СКФ ≥30 мл/хв/1,73 м2) глікопіроній може застосовуватися в рекомендованих дозах.
Індакатерол. Оскільки індакатерол виводиться нирками в незначній мірі, фармакокінетика препарату у пацієнтів з порушеннями функції нирок не вивчалася.
Раса і етнічна приналежність
Препарат Ультибро Бризхалер. Статистично значущого ефекту етнічної приналежності на експозицію обох компонентів не виявлено після корекції за сухою масою тіла.
Глікопіроній. Яких-небудь значущих відмінностей між етнічними підгрупами не виявлено.
Індакатерол. Ніяких відмінностей між етнічними підгрупами не виявлено. Досвід застосування препарату у осіб негроїдної раси обмежений.
Спосіб застосування
Для дорослих:
Тільки для інгаляційного застосування!
Препарат являє собою капсули з порошком для інгаляцій, які слід застосовувати тільки для інгаляцій через рот за допомогою спеціального пристрою для інгаляцій (бризхалер), який входить в комплект. Препарат не можна приймати всередину. Капсули з порошком для інгаляцій повинні зберігатися в блістері і витягуватися з нього безпосередньо перед застосуванням.
Рекомендована доза препарату Ультибро Бризхалер становить 110 мкг + 50 мкг (вміст 1 капсули) 1 раз на добу. Інгаляцію препарату проводять щодня 1 раз на добу в один і той же час. У разі пропуску дози її необхідно прийняти якомога швидше. Пацієнти повинні бути проінструктовані не приймати більше 1 дози препарату на добу.
При призначенні препарату Ультибро Бризхалер пацієнти повинні бути проінструктовані про правильне використання пристрою для інгаляцій.
При відсутності поліпшення функції дихання, слід переконатися, чи правильно пацієнт застосовує препарат. Препарат слід вдихати, а не ковтати.
Режим дозування у особливих груп пацієнтів
Застосування у пацієнтів з порушенням функції нирок
Не потрібно корекція дози при застосуванні препарату у пацієнтів з порушеннями функції нирок легкого або середнього ступеня. У пацієнтів з ХХН тяжкого ступеня або термінальною стадією, що вимагає проведення гемодіалізу, препарат Ультибро Бризхалер повинен застосовуватися в рекомендованій дозі тільки в разі, якщо передбачувана користь перевищує потенційний ризик.
Застосування у пацієнтів з порушенням функції печінки
Не потрібно корекція дози при застосуванні препарату у пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого і середнього ступеня тяжкості. Застосування препарату у пацієнтів з тяжкими порушеннями функцій печінки не вивчалося.
Застосування у пацієнтів старше 75 років
Не потрібно корекції дози препарату у пацієнтів у віці 75 років і старше.
Вказівки щодо застосування пристрою для інгаляцій
Кожна упаковка препарату Ультибро Бризхалер містить:
- Один пристрій для інгаляцій – бризхалер;
- Блістери з капсулами з порошком для інгаляцій.
Капсули з порошком для інгаляцій не можна приймати всередину!
Пристрій для інгаляцій, що знаходиться в упаковці, призначено для використання тільки разом з капсулами препарату.
Для інгаляції капсул, що знаходяться в упаковці, використовується тільки бризхалер.
Не використовуйте капсули препарату з яким-небудь іншим пристроєм для інгаляцій і, в свою чергу, не використовуйте бризхалер для інгаляції інших препаратів.
Через 30 днів використання бризхалер слід викинути.
Як використовувати пристрій для інгаляцій
Зніміть кришку.
Відкрийте пристрій для інгаляцій.
Щоб відкрити бризхалер, міцно візьміть його за основу і нахиліть мундштук.
Приготуйте капсулу:
Відокремте один блістер від блістер-упаковки, відірвавши її по перфорації.
Візьміть один блістер і зніміть з нього захисну плівку, щоб звільнити капсулу.
Вийміть капсулу:
Капсули слід зберігати в блістері і виймати тільки безпосередньо перед застосуванням.
Витріть руки насухо і вийміть капсулу з блістера.
Не ковтайте капсулу
Вставте капсулу в бризхалер:
Покладіть капсулу в камеру для капсул.
Ніколи не кладіть капсулу безпосередньо в мундштук.
Закрийте пристрій для інгаляцій:
Щільно закрийте бризхалер. Коли він закриється до кінця, повинен пролунати «клацання».
Проткніть капсулу:
Утримуйте бризхалер у вертикальному положенні так, щоб мундштук був спрямований вгору.
Одночасно натисніть до кінця на обидві кнопки. При проколюванні капсули повинен пролунати «клацання».
Не натискайте на кнопки для проколювання капсули більше одного разу.
Повністю відпустіть кнопки бризхалера з обох сторін.
Зробіть видих:
Перед тим як вставити мундштук в рот, зробіть повний видих.
Ніколи не дуйте в мундштук.
Вдихніть лікарський препарат.
Вкладіть мундштук бризхалера в рот і щільно стисніть губи навколо нього.
Тримаючи бризхалер рукою, зробіть швидкий рівномірний максимально глибокий вдих. Не натискайте на кнопки проколюючого пристрою.
Зверніть увагу:
Коли Ви вдихаєте через пристрій для інгаляцій, Ви повинні почути характерний деренчливий звук, створюваний обертанням капсули в камері і розпиленням порошку. Ви можете відчути солодкуватий присмак препарату в роті.
Якщо Ви не чуєте деренчливого звуку, це може означати, що капсула застрягла в камері бризхалера. У цьому випадку відкрийте бризхалер і акуратно звільніть капсулу, постукавши по основі пристрою. Щоб звільнити капсулу, не натискайте на кнопки для проколювання капсули. При необхідності повторіть етапи 9 і 10.
Затримайте дихання:
Якщо при вдиханні ви почули характерний звук, затримайте дихання якомога довше (щоб не відчувати неприємних відчуттів), і в цей же час вийміть мундштук з рота. Після цього зробіть видих.
Відкрийте бризхалер і подивіться, чи не залишився в капсулі порошок. Якщо в капсулі залишився порошок, закрийте бризхалер і повторіть етапи 9-12. Більшість людей можуть спорожнити капсулу за одну або дві інгаляції.
У деяких людей протягом невеликого часу після інгаляції лікарського препарату відзначається кашель. Якщо ви кашляєте, не хвилюйтеся. Якщо порошку в капсулі не залишилося, значить Ви отримали повну дозу препарату.
Вийміть капсулу:
Після того як Ви приймете добову дозу препарату Ультибро Бризхалер, відхиливши мундштук, вийміть порожню капсулу, постукавши по пристрою для інгаляцій, і викиньте її. Закрийте мундштук бризхалера і закрийте його кришкою.
Не зберігайте капсули в бризхалері.
Пам'ятайте:
Не ковтайте капсули з порошком для інгаляцій.
Використовуйте тільки бризхалер, що знаходиться в упаковці.
Капсули повинні зберігатися в блістері і витягуватися безпосередньо перед використанням.
Ніколи не вкладайте капсулу в мундштук бризхалера.
Не натискайте на проколююче пристрій більше одного разу.
Ніколи не дуйте в мундштук бризхалера.
Завжди проколюйте капсулу до інгаляції.
Не мийте бризхалер. Зберігайте його сухим.
Не розбирайте бризхалер.
Починаючи нову упаковку препарату, для інгаляції капсул завжди використовуйте новий бризхалер, що знаходиться в упаковці.
Не зберігайте капсули в бризхалері.
Завжди зберігайте блістери з капсулами і бризхалер в сухому місці.
Додаткова інформація
У дуже рідкісних випадках невелика кількість вмісту капсул може потрапити в рот. Не хвилюйтеся, якщо Ви вдихнули його або проковтнули.
Зверніть увагу, якщо Ви прокололи капсулу більше одного разу, зростає ризик її розламування.
Як чистити бризхалер
Чистіть бризхалер один раз на тиждень. Протріть мундштук зовні і всередині чистою сухою тканиною. Ніколи не використовуйте воду для чищення бризхалера. Зберігайте його сухим.
Препарат являє собою капсули з порошком для інгаляцій, які слід застосовувати тільки для інгаляцій через рот за допомогою спеціального пристрою для інгаляцій (бризхалер), який входить в комплект. Препарат не можна приймати всередину. Капсули з порошком для інгаляцій повинні зберігатися в блістері і витягуватися з нього безпосередньо перед застосуванням.
Рекомендована доза препарату Ультибро Бризхалер становить 110 мкг + 50 мкг (вміст 1 капсули) 1 раз на добу. Інгаляцію препарату проводять щодня 1 раз на добу в один і той же час. У разі пропуску дози її необхідно прийняти якомога швидше. Пацієнти повинні бути проінструктовані не приймати більше 1 дози препарату на добу.
При призначенні препарату Ультибро Бризхалер пацієнти повинні бути проінструктовані про правильне використання пристрою для інгаляцій.
При відсутності поліпшення функції дихання, слід переконатися, чи правильно пацієнт застосовує препарат. Препарат слід вдихати, а не ковтати.
Режим дозування у особливих груп пацієнтів
Застосування у пацієнтів з порушенням функції нирок
Не потрібно корекція дози при застосуванні препарату у пацієнтів з порушеннями функції нирок легкого або середнього ступеня. У пацієнтів з ХХН тяжкого ступеня або термінальною стадією, що вимагає проведення гемодіалізу, препарат Ультибро Бризхалер повинен застосовуватися в рекомендованій дозі тільки в разі, якщо передбачувана користь перевищує потенційний ризик.
Застосування у пацієнтів з порушенням функції печінки
Не потрібно корекція дози при застосуванні препарату у пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого і середнього ступеня тяжкості. Застосування препарату у пацієнтів з тяжкими порушеннями функцій печінки не вивчалося.
Застосування у пацієнтів старше 75 років
Не потрібно корекції дози препарату у пацієнтів у віці 75 років і старше.
Вказівки щодо застосування пристрою для інгаляцій
Кожна упаковка препарату Ультибро Бризхалер містить:
- Один пристрій для інгаляцій – бризхалер;
- Блістери з капсулами з порошком для інгаляцій.
Капсули з порошком для інгаляцій не можна приймати всередину!
Пристрій для інгаляцій, що знаходиться в упаковці, призначено для використання тільки разом з капсулами препарату.
Для інгаляції капсул, що знаходяться в упаковці, використовується тільки бризхалер.
Не використовуйте капсули препарату з яким-небудь іншим пристроєм для інгаляцій і, в свою чергу, не використовуйте бризхалер для інгаляції інших препаратів.
Через 30 днів використання бризхалер слід викинути.
Як використовувати пристрій для інгаляцій
Зніміть кришку.
Відкрийте пристрій для інгаляцій.
Щоб відкрити бризхалер, міцно візьміть його за основу і нахиліть мундштук.
Приготуйте капсулу:
Відокремте один блістер від блістер-упаковки, відірвавши її по перфорації.
Візьміть один блістер і зніміть з нього захисну плівку, щоб звільнити капсулу.
Вийміть капсулу:
Капсули слід зберігати в блістері і виймати тільки безпосередньо перед застосуванням.
Витріть руки насухо і вийміть капсулу з блістера.
Не ковтайте капсулу
Вставте капсулу в бризхалер:
Покладіть капсулу в камеру для капсул.
Ніколи не кладіть капсулу безпосередньо в мундштук.
Закрийте пристрій для інгаляцій:
Щільно закрийте бризхалер. Коли він закриється до кінця, повинен пролунати «клацання».
Проткніть капсулу:
Утримуйте бризхалер у вертикальному положенні так, щоб мундштук був спрямований вгору.
Одночасно натисніть до кінця на обидві кнопки. При проколюванні капсули повинен пролунати «клацання».
Не натискайте на кнопки для проколювання капсули більше одного разу.
Повністю відпустіть кнопки бризхалера з обох сторін.
Зробіть видих:
Перед тим як вставити мундштук в рот, зробіть повний видих.
Ніколи не дуйте в мундштук.
Вдихніть лікарський препарат.
Вкладіть мундштук бризхалера в рот і щільно стисніть губи навколо нього.
Тримаючи бризхалер рукою, зробіть швидкий рівномірний максимально глибокий вдих. Не натискайте на кнопки проколюючого пристрою.
Зверніть увагу:
Коли Ви вдихаєте через пристрій для інгаляцій, Ви повинні почути характерний деренчливий звук, створюваний обертанням капсули в камері і розпиленням порошку. Ви можете відчути солодкуватий присмак препарату в роті.
Якщо Ви не чуєте деренчливого звуку, це може означати, що капсула застрягла в камері бризхалера. У цьому випадку відкрийте бризхалер і акуратно звільніть капсулу, постукавши по основі пристрою. Щоб звільнити капсулу, не натискайте на кнопки для проколювання капсули. При необхідності повторіть етапи 9 і 10.
Затримайте дихання:
Якщо при вдиханні ви почули характерний звук, затримайте дихання якомога довше (щоб не відчувати неприємних відчуттів), і в цей же час вийміть мундштук з рота. Після цього зробіть видих.
Відкрийте бризхалер і подивіться, чи не залишився в капсулі порошок. Якщо в капсулі залишився порошок, закрийте бризхалер і повторіть етапи 9-12. Більшість людей можуть спорожнити капсулу за одну або дві інгаляції.
У деяких людей протягом невеликого часу після інгаляції лікарського препарату відзначається кашель. Якщо ви кашляєте, не хвилюйтеся. Якщо порошку в капсулі не залишилося, значить Ви отримали повну дозу препарату.
Вийміть капсулу:
Після того як Ви приймете добову дозу препарату Ультибро Бризхалер, відхиливши мундштук, вийміть порожню капсулу, постукавши по пристрою для інгаляцій, і викиньте її. Закрийте мундштук бризхалера і закрийте його кришкою.
Не зберігайте капсули в бризхалері.
Пам'ятайте:
Не ковтайте капсули з порошком для інгаляцій.
Використовуйте тільки бризхалер, що знаходиться в упаковці.
Капсули повинні зберігатися в блістері і витягуватися безпосередньо перед використанням.
Ніколи не вкладайте капсулу в мундштук бризхалера.
Не натискайте на проколююче пристрій більше одного разу.
Ніколи не дуйте в мундштук бризхалера.
Завжди проколюйте капсулу до інгаляції.
Не мийте бризхалер. Зберігайте його сухим.
Не розбирайте бризхалер.
Починаючи нову упаковку препарату, для інгаляції капсул завжди використовуйте новий бризхалер, що знаходиться в упаковці.
Не зберігайте капсули в бризхалері.
Завжди зберігайте блістери з капсулами і бризхалер в сухому місці.
Додаткова інформація
У дуже рідкісних випадках невелика кількість вмісту капсул може потрапити в рот. Не хвилюйтеся, якщо Ви вдихнули його або проковтнули.
Зверніть увагу, якщо Ви прокололи капсулу більше одного разу, зростає ризик її розламування.
Як чистити бризхалер
Чистіть бризхалер один раз на тиждень. Протріть мундштук зовні і всередині чистою сухою тканиною. Ніколи не використовуйте воду для чищення бризхалера. Зберігайте його сухим.
Для дітей:
Препарат не повинен застосовуватися у дітей молодше 18 років.
Показання
Тривала підтримуюча терапія порушень бронхіальної прохідності у пацієнтів з хронічною обструктивною хворобою легень, що полегшує симптоми і знижує кількість загострень.
Протипоказання
- підвищена чутливість до глікопіронію, індакатеролу або будь-яких інших компонентів, що входять до складу препарату;
- непереносимість галактози, дефіцит лактази або глюкозо-галактозна мальабсорбція (препарат містить лактозу);
- вік до 18 років (ефективність і безпека не встановлені).
- Не рекомендується одночасне застосування з лікарськими препаратами, що містять інші бета2-адреноміметики тривалої дії або м-холіноблокатори тривалої дії.
З обережністю: супутні захворювання ССС (ішемічна хвороба серця (в т.ч. нестабільна стенокардія), гострий інфаркт міокарда (в т.ч. в анамнезі), артеріальна гіпертензія, порушення серцевого ритму, подовження інтервалу QTc (QT скоригований >0,44 с); судомні розлади; тиреотоксикоз; цукровий діабет; синдром вродженого подовження інтервалу QT; одночасне застосування ЛЗ, що подовжують інтервал QT (антиаритмічні препарати IA і III класів, трициклічні і тетрациклічні антидепресанти, нейролептики, макроліди, протигрибкові препарати, похідні імідазолу, деякі антигістамінні, в т.ч. астемізол, терфенадин, ебастин), препарати для загальної анестезії з групи барбітуратів; гіперреактивність на дію бета2-адреноміметиків; закритокутова глаукома; порушення функції печінки тяжкого ступеня; захворювання, що супроводжуються затримкою сечі; порушення функції нирок тяжкого ступеня (СКФ нижче 30 мл/хв/1,73 м2), включаючи термінальну стадію ниркової недостатності, що вимагає проведення гемодіалізу (застосування препарату можливе тільки в разі, якщо очікувана користь перевищує потенційний ризик).
- непереносимість галактози, дефіцит лактази або глюкозо-галактозна мальабсорбція (препарат містить лактозу);
- вік до 18 років (ефективність і безпека не встановлені).
- Не рекомендується одночасне застосування з лікарськими препаратами, що містять інші бета2-адреноміметики тривалої дії або м-холіноблокатори тривалої дії.
З обережністю: супутні захворювання ССС (ішемічна хвороба серця (в т.ч. нестабільна стенокардія), гострий інфаркт міокарда (в т.ч. в анамнезі), артеріальна гіпертензія, порушення серцевого ритму, подовження інтервалу QTc (QT скоригований >0,44 с); судомні розлади; тиреотоксикоз; цукровий діабет; синдром вродженого подовження інтервалу QT; одночасне застосування ЛЗ, що подовжують інтервал QT (антиаритмічні препарати IA і III класів, трициклічні і тетрациклічні антидепресанти, нейролептики, макроліди, протигрибкові препарати, похідні імідазолу, деякі антигістамінні, в т.ч. астемізол, терфенадин, ебастин), препарати для загальної анестезії з групи барбітуратів; гіперреактивність на дію бета2-адреноміметиків; закритокутова глаукома; порушення функції печінки тяжкого ступеня; захворювання, що супроводжуються затримкою сечі; порушення функції нирок тяжкого ступеня (СКФ нижче 30 мл/хв/1,73 м2), включаючи термінальну стадію ниркової недостатності, що вимагає проведення гемодіалізу (застосування препарату можливе тільки в разі, якщо очікувана користь перевищує потенційний ризик).
Особливі вказівки
Не слід застосовувати одночасно з іншими препаратами, що містять бета-адреноміметики тривалої дії або м-холіноблокатори тривалої дії.
Ця комбінація не рекомендована для купірування гострих епізодів бронхоспазму.
Перед початком терапії у пацієнтів віком до 40 років потрібне спирометричне підтвердження діагнозу ХОЗЛ.
При появі ознак, що свідчать про розвиток алергічної реакції, зокрема, ангіоневротичного набряку (включаючи утруднене дихання або ковтання, набряк язика, губ і обличчя, кропив'янку, шкірний висип), препарат необхідно відмінити і підібрати альтернативну терапію.
При застосуванні бета2-адреноміметиків тривалої дії для лікування бронхіальної астми зростає ризик виникнення серйозних небажаних явищ, пов'язаних з бронхіальною астмою, в т.ч. летального результату.
Слід дотримуватися обережності при застосуванні у пацієнтів з закритокутовою глаукомою.
При інгаляції бета2-адреноміметиків у високих дозах можливе підвищення концентрації глюкози в плазмі крові. При застосуванні у пацієнтів з цукровим діабетом слід регулярно контролювати концентрацію глюкози в плазмі крові.
Вплив на здатність до керування транспортними засобами і механізмами
При виникненні запаморочення слід відмовитися від керування транспортними засобами і виконання потенційно небезпечних видів діяльності.
Ця комбінація не рекомендована для купірування гострих епізодів бронхоспазму.
Перед початком терапії у пацієнтів віком до 40 років потрібне спирометричне підтвердження діагнозу ХОЗЛ.
При появі ознак, що свідчать про розвиток алергічної реакції, зокрема, ангіоневротичного набряку (включаючи утруднене дихання або ковтання, набряк язика, губ і обличчя, кропив'янку, шкірний висип), препарат необхідно відмінити і підібрати альтернативну терапію.
При застосуванні бета2-адреноміметиків тривалої дії для лікування бронхіальної астми зростає ризик виникнення серйозних небажаних явищ, пов'язаних з бронхіальною астмою, в т.ч. летального результату.
Слід дотримуватися обережності при застосуванні у пацієнтів з закритокутовою глаукомою.
При інгаляції бета2-адреноміметиків у високих дозах можливе підвищення концентрації глюкози в плазмі крові. При застосуванні у пацієнтів з цукровим діабетом слід регулярно контролювати концентрацію глюкози в плазмі крові.
Вплив на здатність до керування транспортними засобами і механізмами
При виникненні запаморочення слід відмовитися від керування транспортними засобами і виконання потенційно небезпечних видів діяльності.
Побічні ефекти
Інфекційні та паразитарні захворювання: дуже часто - інфекція верхніх дихальних шляхів; часто - назофарингіт, інфекція сечовивідних шляхів, синусит, риніт.
З боку імунної системи: часто - гіперчутливість. Під час проведення постреєстраційних досліджень - ангіоневротичний набряк.
З боку обміну речовин: часто - гіперглікемія і цукровий діабет.
Психічні порушення: нечасто - безсоння.
З боку нервової системи: часто - запаморочення, головний біль; рідко - парестезія.
З боку органу зору: нечасто - глаукома.
З боку серцево-судинної системи: нечасто - ІХС, миготлива аритмія, тахікардія, відчуття серцебиття.
З боку дихальної системи: часто - кашель, біль у ротоглотці, першіння в горлі; нечасто - носова кровотеча.
З боку травної системи: часто - диспепсія, карієс зубів; нечасто - сухість слизової оболонки порожнини рота, гастроентерит.
З боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто - шкірний висип/свербіж.
З боку кістково-м'язової системи: нечасто - біль у м'язах і кістках; м'язовий спазм, біль у кінцівках, міалгія.
З боку сечовидільної системи: часто - обструкція сечового міхура, затримка сечі.
Загальні реакції: часто - лихоманка, біль у грудній клітці; нечасто - периферичні набряки, втома. Під час проведення постреєстраційних досліджень - дисфонія.
З боку імунної системи: часто - гіперчутливість. Під час проведення постреєстраційних досліджень - ангіоневротичний набряк.
З боку обміну речовин: часто - гіперглікемія і цукровий діабет.
Психічні порушення: нечасто - безсоння.
З боку нервової системи: часто - запаморочення, головний біль; рідко - парестезія.
З боку органу зору: нечасто - глаукома.
З боку серцево-судинної системи: нечасто - ІХС, миготлива аритмія, тахікардія, відчуття серцебиття.
З боку дихальної системи: часто - кашель, біль у ротоглотці, першіння в горлі; нечасто - носова кровотеча.
З боку травної системи: часто - диспепсія, карієс зубів; нечасто - сухість слизової оболонки порожнини рота, гастроентерит.
З боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто - шкірний висип/свербіж.
З боку кістково-м'язової системи: нечасто - біль у м'язах і кістках; м'язовий спазм, біль у кінцівках, міалгія.
З боку сечовидільної системи: часто - обструкція сечового міхура, затримка сечі.
Загальні реакції: часто - лихоманка, біль у грудній клітці; нечасто - периферичні набряки, втома. Під час проведення постреєстраційних досліджень - дисфонія.
Передозування
Симптоми: у пацієнтів з ХОЗЛ після 14 днів застосування препарату Ультибро® Бризхалер® у дозах, у кілька разів перевищують терапевтичні, було відзначено збільшення частоти виникнення шлуночкової екстрасистолії. В цілому, нестійка шлуночкова тахікардія була відзначена у чотирьох пацієнтів, при цьому тривалість найбільш тривалого епізоду склала 4 с (9 скорочень).
Передбачається, що передозування препарату Ультибро® Бризхалер® характеризується симптомами, типовими для передозування бета2-адреноміметиків, такими як тахікардія, тремор, відчуття серцебиття, головний біль, нудота, блювота, сонливість, шлуночкова аритмія, метаболічний ацидоз, гіпокаліємія і гіперглікемія, а також симптомами, типовими для передозування м-холіноблокаторів, такими як підвищення ВГД (супроводжується болем в очах, порушенням зору або почервонінням очей), запор або утруднення сечовипускання.
Інформація про передозування глікопіронію. У пацієнтів з ХОЗЛ регулярне інгаляційне введення глікопіронію в загальній дозі 100 і 200 мкг 1 раз на день протягом 4 тижнів переносилося добре.
Гостра інтоксикація при випадковому проковтуванні капсули глікопіронію броміду малоймовірна внаслідок низької біодоступності глікопіронію при прийомі всередину (близько 5%).
Cmax і AUC після в/в введення 150 мкг глікопіронію у здорових добровольців були приблизно в 50 і 6 разів вищі відповідно, ніж Css і AUC в рівноважному стані, досяжні при застосуванні глікопіронію інгаляційно в рекомендованих дозах. Ознак передозування при цьому не виявлено.
Інформація про передозування індакатеролу. Після одноразового застосування індакатеролу у пацієнтів з ХОЗЛ у дозі, що перевищує максимальну терапевтичну в 10 разів, відзначалося помірне збільшення ЧСС, підвищення АТ і подовження інтервалу QTc.
Лікування: показана підтримуюча і симптоматична терапія. У важких випадках може знадобитися госпіталізація. У разі необхідності можливе застосування селективних бета-адреноблокаторів. Застосовувати селективні бета-адреноблокатори слід з обережністю, тільки під суворим медичним наглядом, оскільки їх застосування може провокувати розвиток бронхоспазму.
Передбачається, що передозування препарату Ультибро® Бризхалер® характеризується симптомами, типовими для передозування бета2-адреноміметиків, такими як тахікардія, тремор, відчуття серцебиття, головний біль, нудота, блювота, сонливість, шлуночкова аритмія, метаболічний ацидоз, гіпокаліємія і гіперглікемія, а також симптомами, типовими для передозування м-холіноблокаторів, такими як підвищення ВГД (супроводжується болем в очах, порушенням зору або почервонінням очей), запор або утруднення сечовипускання.
Інформація про передозування глікопіронію. У пацієнтів з ХОЗЛ регулярне інгаляційне введення глікопіронію в загальній дозі 100 і 200 мкг 1 раз на день протягом 4 тижнів переносилося добре.
Гостра інтоксикація при випадковому проковтуванні капсули глікопіронію броміду малоймовірна внаслідок низької біодоступності глікопіронію при прийомі всередину (близько 5%).
Cmax і AUC після в/в введення 150 мкг глікопіронію у здорових добровольців були приблизно в 50 і 6 разів вищі відповідно, ніж Css і AUC в рівноважному стані, досяжні при застосуванні глікопіронію інгаляційно в рекомендованих дозах. Ознак передозування при цьому не виявлено.
Інформація про передозування індакатеролу. Після одноразового застосування індакатеролу у пацієнтів з ХОЗЛ у дозі, що перевищує максимальну терапевтичну в 10 разів, відзначалося помірне збільшення ЧСС, підвищення АТ і подовження інтервалу QTc.
Лікування: показана підтримуюча і симптоматична терапія. У важких випадках може знадобитися госпіталізація. У разі необхідності можливе застосування селективних бета-адреноблокаторів. Застосовувати селективні бета-адреноблокатори слід з обережністю, тільки під суворим медичним наглядом, оскільки їх застосування може провокувати розвиток бронхоспазму.
Лікарняна взаємодія
Циметидин або інші інгібітори переносників катіонів. У клінічних дослідженнях у здорових добровольців циметидин, інгібітор переносників органічних катіонів, що впливають на нирковий кліренс глікопіронію, підвищував експозицію глікопіронію на 22% і знижував нирковий кліренс на 23%. Виходячи з цих показників, не передбачається клінічно значущої взаємодії при одночасному застосуванні глікопіронію броміду з циметидином або іншими інгібіторами переносників катіонів.
М-холіноблокатори. Не рекомендується одночасний прийом з лікарськими препаратами, що містять М-холіноблокатори тривалої дії.
Бета-адреноблокатори. Оскільки бета-адреноблокатори можуть послаблювати ефект або перешкоджати дії бета2-адреноміметиків, цю комбінацію не рекомендується застосовувати одночасно з бета-адреноблокаторами (включаючи очні краплі) за відсутності вагомих причин для їх спільного застосування. У разі необхідності застосування обох класів препаратів, перевагу слід віддавати кардіоселективним бета-адреноблокаторам з дотриманням обережності.
Препарати, що подовжують інтервал QT. Як і при застосуванні інших бета2-адреноміметиків, слід дотримуватися обережності при застосуванні цієї комбінації у пацієнтів, які отримують інгібітори МАО, трициклічні антидепресанти або інші препарати, здатні подовжувати інтервал QT, у зв'язку з можливістю потенціювання ефекту будь-якого з вищезазначених засобів щодо тривалості інтервалу QT. При застосуванні препаратів, здатних подовжувати інтервал QT, підвищується ризик розвитку шлуночкової аритмії.
Симпатоміметичні препарати. Одночасне застосування індакатеролу з симпатоміметиками (як при монотерапії, так і в складі комбінованої терапії) може підвищувати ризик розвитку НЯ. Не рекомендується одночасне застосування з лікарськими препаратами, що містять інші бета2-адреноміметики тривалої дії.
Препарати, що викликають гіпокаліємію. Одночасне застосування з похідними метилксантину, ГКС або діуретиками, що викликають гіпокаліємію, може посилювати можливу гіпокаліємію, викликану бета2-адреноміметиками.
Взаємодія на рівні ізоферменту CYP3A4 і мембранного переносника Р-глікопротеїну. Було вивчено взаємодію індакатеролу зі специфічними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 і Р-глікопротеїну, такими як кетоконазол, еритроміцин, верапаміл і ритонавір. Одночасне застосування індакатеролу з верапамілом призвело до підвищення AUC в 1.4-2 рази і підвищення Cmax в 1.5 рази. При застосуванні індакатеролу з еритроміцином відзначалося збільшення AUC в 1.4-1.6 рази і Cmax в 1.2 рази. Поєднане інгібування Р-глікопротеїну та ізоферменту CYP3A4 при застосуванні потужного подвійного інгібітора кетоконазолу призводило до збільшення AUC і Cmax в 2 і 1.4 рази відповідно. При одночасному застосуванні індакатеролу з ритонавіром (інгібітором ізоферменту CYP3A4 і P-глікопротеїну), відзначалося збільшення AUC в 1.6-1.8 рази, проте Cmax залишалося незмінним. У сукупності отримані дані дозволяють припустити, що системний кліренс знаходиться під впливом варіювання активності P-глікопротеїну та ізоферменту CYP3A4, при цьому дворазове збільшення AUC, викликане застосуванням подвійного потужного інгібітора кетоконазолу, відображає вплив максимального подвійного інгібування. Ступінь збільшення експозиції в результаті лікарської взаємодії не викликає побоювань з точки зору безпеки на підставі досвіду застосування індакатеролу в клінічних дослідженнях тривалістю понад 1 рік у дозі 600 мкг (дворазове перевищення максимальної рекомендованої дози).
Дослідження in vitro показали, що при експозиції, досяжній у клінічній практиці, індакатерол має незначний потенціал для розвитку лікарської взаємодії з іншими лікарськими засобами на рівні метаболізму.
М-холіноблокатори. Не рекомендується одночасний прийом з лікарськими препаратами, що містять М-холіноблокатори тривалої дії.
Бета-адреноблокатори. Оскільки бета-адреноблокатори можуть послаблювати ефект або перешкоджати дії бета2-адреноміметиків, цю комбінацію не рекомендується застосовувати одночасно з бета-адреноблокаторами (включаючи очні краплі) за відсутності вагомих причин для їх спільного застосування. У разі необхідності застосування обох класів препаратів, перевагу слід віддавати кардіоселективним бета-адреноблокаторам з дотриманням обережності.
Препарати, що подовжують інтервал QT. Як і при застосуванні інших бета2-адреноміметиків, слід дотримуватися обережності при застосуванні цієї комбінації у пацієнтів, які отримують інгібітори МАО, трициклічні антидепресанти або інші препарати, здатні подовжувати інтервал QT, у зв'язку з можливістю потенціювання ефекту будь-якого з вищезазначених засобів щодо тривалості інтервалу QT. При застосуванні препаратів, здатних подовжувати інтервал QT, підвищується ризик розвитку шлуночкової аритмії.
Симпатоміметичні препарати. Одночасне застосування індакатеролу з симпатоміметиками (як при монотерапії, так і в складі комбінованої терапії) може підвищувати ризик розвитку НЯ. Не рекомендується одночасне застосування з лікарськими препаратами, що містять інші бета2-адреноміметики тривалої дії.
Препарати, що викликають гіпокаліємію. Одночасне застосування з похідними метилксантину, ГКС або діуретиками, що викликають гіпокаліємію, може посилювати можливу гіпокаліємію, викликану бета2-адреноміметиками.
Взаємодія на рівні ізоферменту CYP3A4 і мембранного переносника Р-глікопротеїну. Було вивчено взаємодію індакатеролу зі специфічними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 і Р-глікопротеїну, такими як кетоконазол, еритроміцин, верапаміл і ритонавір. Одночасне застосування індакатеролу з верапамілом призвело до підвищення AUC в 1.4-2 рази і підвищення Cmax в 1.5 рази. При застосуванні індакатеролу з еритроміцином відзначалося збільшення AUC в 1.4-1.6 рази і Cmax в 1.2 рази. Поєднане інгібування Р-глікопротеїну та ізоферменту CYP3A4 при застосуванні потужного подвійного інгібітора кетоконазолу призводило до збільшення AUC і Cmax в 2 і 1.4 рази відповідно. При одночасному застосуванні індакатеролу з ритонавіром (інгібітором ізоферменту CYP3A4 і P-глікопротеїну), відзначалося збільшення AUC в 1.6-1.8 рази, проте Cmax залишалося незмінним. У сукупності отримані дані дозволяють припустити, що системний кліренс знаходиться під впливом варіювання активності P-глікопротеїну та ізоферменту CYP3A4, при цьому дворазове збільшення AUC, викликане застосуванням подвійного потужного інгібітора кетоконазолу, відображає вплив максимального подвійного інгібування. Ступінь збільшення експозиції в результаті лікарської взаємодії не викликає побоювань з точки зору безпеки на підставі досвіду застосування індакатеролу в клінічних дослідженнях тривалістю понад 1 рік у дозі 600 мкг (дворазове перевищення максимальної рекомендованої дози).
Дослідження in vitro показали, що при експозиції, досяжній у клінічній практиці, індакатерол має незначний потенціал для розвитку лікарської взаємодії з іншими лікарськими засобами на рівні метаболізму.
Лікарська форма
Капсули з порошком для інгаляцій 50 мкг +110 мкг.
По 6 або 10 капсул у блістер з ПА/Ал/ПВХ і алюмінієвої фольги.
По 1, 2, 3 або 5 блістерів разом з інструкцією по медичному застосуванню і пристроєм для інгаляцій (бризхалер) в картонну пачку.
По 6 або 10 капсул у блістер з ПА/Ал/ПВХ і алюмінієвої фольги.
По 1, 2, 3 або 5 блістерів разом з інструкцією по медичному застосуванню і пристроєм для інгаляцій (бризхалер) в картонну пачку.
