Валз

Гіпотензивне.

Валсартан - активний специфічний антагоніст рецепторів ангіотензину II, призначений для прийому внутрішньо. Вибірково блокує рецептори підтипу АТ1, які відповідальні за ефекти ангіотензину II. Наслідком блокади AT1-рецепторів є підвищення плазмової концентрації ангіотензину II, який може стимулювати незаблоковані АТ2-рецептори. Валсартан не має скільки-небудь вираженої агоністичної активності щодо AT1-рецепторів. Афінність валсартану до рецепторів підтипу AT1 приблизно в 20 000 разів вища, ніж до рецепторів підтипу АТ2.

Валсартан не вступає у взаємодію і не блокує рецептори інших гормонів або іонні канали, які мають велике значення в регуляції функцій серцево-судинної системи.

Ймовірність виникнення кашлю при застосуванні валсартану дуже низька, що пов'язано з відсутністю впливу на ангіотензинперетворюючий фермент (АПФ), який відповідає за деградацію брадикініну.

При порівнянні валсартану з інгібітором АПФ частота розвитку сухого кашлю була достовірно (р < 0,05) нижча у пацієнтів, які отримували валсартан, ніж у пацієнтів, які приймали інгібітор АПФ (2,6% проти 7,9%, відповідно). У групі пацієнтів, у яких раніше при лікуванні інгібітором АПФ розвивався сухий кашель, при лікуванні валсартаном це небажане явище (НЯ) відзначається в 19,5% випадків, а при лікуванні тіазидним діуретиком - в 19,0% випадків, тоді як у групі пацієнтів, які отримали лікування інгібітором АПФ, кашель спостерігається в 68,5% випадків (р < 0,05).

Застосування при артеріальній гіпертензії у пацієнтів старше 18 років

При лікуванні валсартаном пацієнтів з артеріальною гіпертензією відзначається зниження артеріального тиску (АТ), не супроводжуване зміною частоти серцевих скорочень.

Після застосування внутрішньо разової дози препарату у більшості пацієнтів початок антигіпертензивної дії спостерігається протягом 2 годин, а максимальне зниження АТ досягається в межах 4-6 годин, зберігаючись понад 24 години.

При повторному застосуванні препарату максимальне зниження АТ, незалежно від прийнятої дози, зазвичай досягається в межах 2-4 тижнів і підтримується на досягнутому рівні в ході тривалої терапії.

У разі одночасного застосування препарату з гідрохлоротіазидом досягається достовірне додаткове зниження АТ.

Різке припинення застосування валсартану не супроводжується значним підвищенням АТ (феномен віддачі) або іншими НЯ.

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією, цукровим діабетом 2 типу і нефропатією, які приймають валсартан у дозі 160-320 мг, відзначається значне зниження протеїнурії (36-44%).

Застосування після гострого інфаркту міокарда у пацієнтів старше 18 років

При застосуванні валсартану протягом 2-х років у пацієнтів, які почали приймати його в період від 12 годин до 10 днів після перенесеного гострого інфаркту міокарда (ускладненого лівошлуночковою недостатністю і/або систолічною дисфункцією лівого шлуночка), знижуються показники загальної смертності, серцево-судинної смертності і збільшується час до першої госпіталізації з приводу загострення перебігу хронічної серцевої недостатності (ХСН), повторного інфаркту міокарда, раптової зупинки серця і інсульту (без летального результату).

Профіль безпеки валсартану у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда схожий з таким при інших станах.

ХСН у пацієнтів старше 18 років

Механізм дії валсартану при ХСН заснований на його здатності усувати негативні наслідки хронічної гіперактивації ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) і її головного ефектора - ангіотензину II, а саме - вазоконстрикцію; затримку рідини в організмі; проліферацію клітин, що веде до ремоделювання органів-мішеней (серце, нирки, судини); стимуляцію надмірного синтезу гормонів, що діють синергічно з РААС (катехоламінів, альдостерону, вазопресину, ендотеліну). На фоні застосування валсартану при ХСН зменшується переднавантаження, знижується тиск заклинювання в легеневих капілярах і діастолічний тиск в легеневій артерії, підвищується серцевий викид. Поряд з гемодинамічними ефектами валсартан, завдяки опосередкованій блокаді синтезу альдостерону, зменшує затримку натрію і води в організмі.

В цілому застосування валсартану призводить до зменшення числа госпіталізацій з приводу ХСН, уповільнення прогресування ХСН, поліпшення функціонального класу ХСН за класифікацією NYHA, збільшення фракції викиду лівого шлуночка, а також зменшення вираженості ознак і симптомів серцевої недостатності і поліпшення якості життя в порівнянні з плацебо.

Застосування у пацієнтів старше 18 років з артеріальною гіпертензією і порушенням толерантності до глюкози

При застосуванні валсартану і зміні способу життя відзначалося статистично достовірне зниження ризику розвитку цукрового діабету у даної категорії пацієнтів.

Валсартан не впливав на частоту летальних результатів внаслідок серцево-судинних подій, інфаркту міокарда і ішемічних атак без летального результату, на госпіталізації з причини серцевої недостатності або нестабільної стенокардії, артеріальної реваскуляризації, у пацієнтів з порушенням толерантності до глюкози і артеріальною гіпертензією, які відрізняються за віком, статтю і расовою приналежністю.

Застосування у дітей і підлітків від 6 до 18 років при артеріальній гіпертензії

У дітей і підлітків від 6 до 18 років валсартан забезпечує дозозалежне, плавне зниження АТ. При застосуванні валсартану максимальне зниження АТ, незалежно від прийнятої дози, зазвичай досягається протягом 2 тижнів, і підтримується на досягнутому рівні в ході тривалої терапії.

Всмоктування

Після прийому валсартану внутрішньо його максимальна концентрація (Сmах) в плазмі крові досягається протягом 2-4 годин. Середнє значення абсолютної біодоступності - 23%. При прийомі валсартану з їжею площа під кривою "концентрація-час" (AUC) зменшується на 48%, хоча, починаючи приблизно з 8-ї години після прийому препарату, концентрації валсартану в плазмі крові як у випадку прийому його натщесерце, так і у випадку прийому з їжею, однакові. Зменшення AUC, тим не менш, не супроводжується клінічно значущим зниженням терапевтичного ефекту, тому валсартан можна приймати незалежно від часу прийому їжі.

Розподіл

Об'єм розподілу (Vd) валсартану в період рівноважного стану після внутрішньовенного (в/в) введення становив близько 17 л, що вказує на відсутність вираженого розподілу валсартану в тканинах. Валсартан значною мірою зв'язується з білками сироватки крові (94-97%), переважно з альбумінами.

Метаболізм

Валсартан не піддається суттєвій біотрансформації (тільки близько 20% прийнятої внутрішньо дози виводиться у вигляді метаболітів). Гідроксильний метаболіт визначається в плазмі крові в низьких концентраціях (менше ніж 10% від AUC валсартану). Цей метаболіт фармакологічно неактивний.

Виведення

Фармакокінетична крива валсартану має низхідний мультиекспоненційний характер (період напіввиведення початкової фази (Т1/2α) менше 1 години і кінцевої фази (Т1/2β) близько 9 годин). Валсартан виводиться в основному в незміненому вигляді через кишечник (близько 83%) і нирками (близько 13%). Після в/в введення плазмовий кліренс валсартану становить близько 2 л/год, і його нирковий кліренс становить 0,62 л/год (близько 30% загального кліренсу). Період напіввиведення (Т1/2) валсартану становить 6 годин.

У діапазоні вивчених доз кінетика валсартану має лінійний характер.

При повторному застосуванні валсартану змін фармакокінетичних показників не відзначалося.

При прийомі валсартану 1 раз на добу кумуляція незначна.

Концентрації валсартану в плазмі крові у жінок і чоловіків були однакові.

Фармакокінетика у окремих груп пацієнтів

Пацієнти з ХСН

У даної категорії пацієнтів час досягнення Сmах і Т1/2 схожі з такими у здорових добровольців. Підвищення AUC і Сmах прямо пропорційно збільшенню дози препарату (з 40 мг до 160 мг 2 рази на добу). Фактор кумуляції становить в середньому 1,7. При прийомі внутрішньо кліренс валсартану становив приблизно 4,5 л/год. Вік пацієнтів з ХСН не впливав на кліренс валсартану.

Пацієнти похилого віку (старше 65 років)

У деяких пацієнтів похилого віку системна біодоступність валсартану вища такої у пацієнтів молодого віку, однак не було виявлено, що це має яке-небудь клінічне значення.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Не було виявлено кореляції між функцією нирок і системною біодоступністю валсартану. У пацієнтів з порушенням функції нирок (кліренс креатиніну (КК) більше 10 мл/хв) корекція дози препарату не потрібна. Однак валсартан має високу ступінь зв'язування з білками плазми крові, тому його виведення при гемодіалізі малоймовірне.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Близько 70% всмоктаної дози валсартану виводиться через кишечник (з жовчю), переважно в незміненому вигляді. Валсартан не піддається значній біотрансформації.

У пацієнтів з легкими і помірними порушеннями функції печінки відзначається підвищення біодоступності (AUC) валсартану в 2 рази порівняно зі здоровими добровольцями. Однак не спостерігається кореляції значень AUC валсартану зі ступенем порушення функції печінки.

Застосування препарату у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки не вивчалося.

Пацієнти від 6 до 18 років

Фармакокінетичні властивості валсартану у дітей і підлітків від 6 до 18 років не відрізняються від фармакокінетичних властивостей валсартану у пацієнтів старше 18 років.

Для дорослих:

Для дітей:

Дорослі
- артеріальна гіпертензія;
- хронічна серцева недостатність (II-IV функціональний клас за класифікацією NYHA) у пацієнтів, які отримують стандартну терапію одним або кількома препаратами з наступних фармакотерапевтичних груп: діуретики, серцеві глікозиди, а також інгібітори АПФ або бета-адреноблокатори.
Застосування кожного з перерахованих препаратів не є обов'язковим;
- для підвищення виживаності пацієнтів після перенесеного гострого інфаркту міокарда, ускладненого лівошлуночковою недостатністю і/або систолічною дисфункцією лівого шлуночка, при наявності стабільних показників гемодинаміки.

Діти і підлітки
- артеріальна гіпертензія у дітей і підлітків у віці від 6 до 18 років.

- підвищена чутливість до компонентів препарату;
- порушення функції печінки, пов'язані з непрохідністю жовчних шляхів (в т.ч. біліарний цироз, холестаз);
- ниркова недостатність тяжкого ступеня (КК менше 10 мл/хв), в т.ч. пацієнти, які перебувають на гемодіалізі;
- вагітність;
- період лактації (грудне вигодовування);
- вік до 18 років (ефективність і безпека не встановлені);
- непереносимість лактози, галактоземія або синдром порушеного всмоктування глюкози/галактози.

З обережністю слід застосовувати препарат при артеріальній гіпотензії, гіперкаліємії, на фоні дієти з обмеженням споживання натрію, при гіпонатріємії, двосторонньому стенозі ниркових артерій або стенозі артерії єдиної нирки, при первинному гіперальдостеронізмі, аортальному і мітральному стенозі, гіпертрофічній обструктивній кардіоміопатії, станах, що супроводжуються зменшенням ОЦК (в т.ч. діарея, блювання).

Гіперкаліємія

При одночасному застосуванні з біологічно активними добавками, що містять калій, калійзберігаючими діуретиками, калійвмісними замінниками солі, або з іншими препаратами, які можуть викликати підвищення вмісту калію в крові (наприклад, з гепарином), слід дотримуватися обережності і проводити регулярний контроль вмісту калію в крові.

Порушення функції нирок

Досвід безпечного застосування у пацієнтів з КК менше 10 мл/хв і у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, відсутній, тому застосовувати валсартан у таких пацієнтів необхідно з обережністю. У пацієнтів з КК більше 10 мл/хв корекція дози не потрібна.

Порушення функції печінки

У пацієнтів з легкою або помірною печінковою недостатністю без холестазу застосовувати валсартан необхідно з обережністю.

Дефіцит в організмі натрію і/або зниження ОЦК

У пацієнтів з вираженим дефіцитом натрію в організмі і/або зниженим ОЦК, наприклад, які отримують діуретики у високих дозах, у рідкісних випадках після початку терапії валсартаном може розвиватися артеріальна гіпотензія, що супроводжується клінічними проявами. До початку лікування препаратом Валз необхідно скоригувати вміст натрію в організмі і/або відновити ОЦК, в т.ч. знизивши дозу діуретика.

Стеноз ниркової артерії

Застосування препарату коротким курсом у пацієнтів з реноваскулярною гіпертензією, що розвилася вторинно внаслідок одностороннього стенозу артерії єдиної нирки, не призводить до скільки-небудь суттєвої зміни показників ниркової гемодинаміки, концентрації креатиніну сироватки крові або азоту сечовини крові. Однак, враховуючи, що інші лікарські засоби, що впливають на РААС, можуть викликати підвищення концентрації сечовини і креатиніну в сироватці крові у пацієнтів з двостороннім стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної нирки в якості заходу обережності рекомендується контроль цих показників.

Трансплантація нирки

Даних про безпеку застосування препарату Валз у пацієнтів, які перенесли трансплантацію нирки, немає.

Первинний гіперальдостеронізм

Препарат не ефективний для лікування артеріальної гіпертензії у пацієнтів з первинним гіперальдостеронізмом, оскільки у даної категорії пацієнтів не відзначається активація РААС.

Аортальний і мітральний стеноз, обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія

Як і при прийомі інших вазодилатуючих засобів слід дотримуватися обережності при прийомі препарату Валз у пацієнтів з аортальним або мітральним стенозом і обструктивною гіпертрофічною кардіоміопатією.

ХСН/період після перенесеного інфаркту міокарда

У пацієнтів з ХСН або після перенесеного інфаркту міокарда, які починають лікування валсартаном, часто відзначається деяке зниження АТ, у зв'язку з чим рекомендується контролювати АТ на початку терапії. При дотриманні рекомендацій щодо зміни режиму дозування зазвичай не виникає необхідності відміни препарату через артеріальну гіпотензію. Оцінка стану пацієнтів з ХСН повинна включати оцінку функції нирок.

Внаслідок інгібування РААС у деяких пацієнтів можливі порушення функції нирок. У пацієнтів з ХСН II-IV функціонального класу за класифікацією NYHA лікування інгібіторами АПФ і антагоністами рецепторів ангіотензину II може супроводжуватися олігурією і/або наростанням азотемії і в рідкісних випадках розвитком гострої ниркової недостатності і/або летальним результатом. Тому у даних категорій пацієнтів перед застосуванням препарату Валз, а також періодично під час лікування, необхідно проводити оцінку функції нирок.

Комбінована терапія при артеріальній гіпертензії

При артеріальній гіпертензії препарат Валз можна застосовувати в монотерапії, а також разом з іншими гіпотензивними засобами, зокрема, з діуретиками.

Комбінована терапія в період після перенесеного інфаркту міокарда

Можливо застосування препарату Валз у комбінації з іншими лікарськими препаратами, що застосовуються після перенесеного інфаркту міокарда, а саме: тромболітиками, ацетилсаліциловою кислотою в якості антиагрегантного засобу, бета-адреноблокаторами, інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази і діуретиками. У даної категорії пацієнтів не рекомендується застосовувати препарат Валз одночасно з інгібіторами АПФ, оскільки дана комбінована терапія не має переваг перед монотерапією валсартаном або інгібітором АПФ щодо показників загальної смертності з будь-якої причини.

Комбінована терапія при ХСН

При ХСН препарат Валз може застосовуватися як в монотерапії, так і одночасно з іншими засобами - діуретиками, серцевими глікозидами, а також інгібіторами АПФ або бета-адреноблокаторами.

У даної категорії пацієнтів не рекомендується застосування потрійної комбінованої терапії інгібітором АПФ, бета-адреноблокатором і препаратом Валз.

Ангіоневротичний набряк (набряк Квінке)

При лікуванні валсартаном були повідомлення про розвиток ангіоневротичного набряку, що супроводжується набряком гортані і голосових зв'язок, що призводить до обструкції дихальних шляхів, і/або набряком обличчя, губ, глотки і/або язика. У деяких пацієнтів з цієї групи виникав раніше ангіоневротичний набряк на фоні прийому інших лікарських засобів, в т.ч. інгібіторів АПФ. При розвитку ангіоневротичного набряку препарат Валз слід негайно відмінити, після чого в майбутньому не слід приймати препарати, що містять валсартан.

Подвійна блокада РААС

При лікуванні препаратами, що впливають на РААС, особливо при їх комбінації, у чутливих пацієнтів повідомлялося про виражене зниження АТ, непритомність, інсульт, гіперкаліємію і зміну функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність). Необхідно дотримуватися обережності при комбінації антагоністів рецепторів ангіотензину II, включаючи валсартан, з іншими препаратами, що блокують РААС, такими як інгібітори АПФ або аліскірен.

Одночасний прийом антагоністів рецепторів ангіотензину II, включаючи валсартан, або інгібіторів АПФ з аліскіреном у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу або порушенням функції нирок (СКФ <60 мл/хв/1.73 м2) протипоказаний.

Інші умови стимуляції РААС (тільки для дози 320 мг)

У пацієнтів, у яких функція нирок може залежати від активності РААС (наприклад, пацієнти з тяжкою вродженою серцевою недостатністю), лікування інгібіторами АПФ пов'язане з появою олігурії і/або прогресуючої азотемії і в рідкісних випадках з гострою нирковою недостатністю і/або летальним результатом. Оскільки валсартан є антагоністом рецепторів ангіотензину II не можна виключити, що його застосування може бути пов'язане з порушенням функції нирок.

Використання в педіатрії

У пацієнтів у віці від 6 до 18 років з порушенням функції нирок при КК <30 мл/хв, а також у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, застосування препарату не вивчалося, тому його застосування у даної групи пацієнтів не рекомендується. У пацієнтів у віці від 6 до 18 років при КК більше 30 мл/хв корекції дози не потрібна. Під час прийому препарату Валз слід ретельно контролювати функцію нирок і вміст калію в сироватці крові. В особливості дані заходи обережності необхідно дотримуватися при прийомі препарату Валз на фоні підвищеної температури або при зниженому ОЦК, оскільки в даному випадку можливий розвиток порушень функції нирок.

Як і для дорослих пацієнтів, застосування препарату Валз протипоказане для пацієнтів у віці від 6 до 18 років з тяжкими порушеннями функції печінки, біліарним цирозом і холестазом. Досвід застосування валсартану у пацієнтів з легкими і помірними порушеннями функції печінки обмежений. Не слід перевищувати дозу 80 мг у даної групи пацієнтів.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами

Оскільки на фоні терапії препаратом можливий розвиток таких небажаних явищ як запаморочення або непритомність, пацієнтам, які приймають препарат Валз, слід дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами і занятті іншими потенційно небезпечними видами діяльності.

Визначення категорій частоти побічних реакцій: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, але

Симптоми: виражене зниження АТ, що може призвести до пригнічення свідомості, колапсу і/або шоку.

Лікування: симптоматичне, характер якого залежить від часу, що минув з моменту прийому препарату, і ступеня тяжкості симптомів. При випадковому передозуванні слід викликати блювання (якщо препарат був прийнятий недавно) або провести промивання шлунка. У разі виникнення вираженого зниження АТ як терапію необхідно в/в введення 0,9% розчину натрію хлориду, пацієнта слід укласти, піднявши ноги, на необхідний для терапії період часу, прийнявши активні заходи щодо підтримання діяльності серцево-судинної системи, включаючи регулярний контроль діяльності серця і дихальної системи, ОЦК і кількості виділеної сечі. Валсартан не виводиться за допомогою гемодіалізу.

Подвійна блокада РААС антагоністами рецепторів ангіотензину II, інгібіторами АПФ або аліскіреном

Протипоказаний одночасний прийом антагоністів рецепторів ангіотензину II (включаючи валсартан) або інгібіторів АПФ з аліскіреном у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу або порушенням функції нирок (СКФ <60 мл/хв/1.73 м2).

Нерекомендовані комбінації

Препарати літію

При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ з препаратами літію відзначається оборотне підвищення вмісту літію в сироватці крові і посилення у зв'язку з цим його токсичної дії. Через відсутність досвіду застосування валсартану з літієм їх одночасний прийом не рекомендується. При необхідності спільного застосування валсартану і препаратів літію необхідно забезпечити контроль вмісту літію в сироватці крові.

Лікарські засоби, які можуть призвести до підвищення вмісту калію в плазмі крові

У разі необхідності одночасного застосування з біологічно активними добавками, калійвмісними замінниками солі або іншими лікарськими засобами, які можуть викликати підвищення вмісту калію в крові, слід проводити регулярний контроль вмісту калію в плазмі крові.

Комбінації, що вимагають обережності при застосуванні

НПЗП

При одночасному застосуванні валсартану з НПЗП (включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2) можливо зменшення його антигіпертензивної дії. При застосуванні антагоністів рецепторів ангіотензину II одночасно з НПЗП можливо погіршення функції нирок і підвищення вмісту калію в плазмі крові. У разі необхідності спільного застосування валсартану і НПЗП до початку лікування необхідно провести оцінку функції нирок і корекцію порушень водно-електролітного балансу.

Білки-переносники

За результатами дослідження in vitro на культурах печінки валсартан є субстратом для білків-переносників ОАТР1В1 і MRP2. При одночасному застосуванні валсартану з інгібіторами білка-переносника ОАТР1В1 (рифампіцин, циклоспорин) і з інгібітором білка-переносника MRP2 (ритонавір) може збільшуватися системна експозиція валсартану (Cmax і AUC).

Інші групи препаратів

Встановлено, що при монотерапії валсартаном відсутні клінічно значущі взаємодії з іншими лікарськими засобами (циметидин, варфарин, фуросемід, дигоксин, атенолол, індометацин, гідрохлоротіазид, амлодипін, глібенкламід).

Діти і підлітки у віці до 18 років

У дітей і підлітків артеріальна гіпертензія часто пов'язана з порушенням функції нирок. Даній категорії пацієнтів рекомендовано з обережністю приймати валсартан одночасно з іншими препаратами, що впливають на РААС, оскільки це може призвести до підвищення вмісту калію в сироватці крові. Слід проводити регулярний контроль функції нирок і вмісту калію в сироватці крові у даної групи пацієнтів.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою 40 мг, 80 мг, 160 мг.
По 7, 10 або 14 табл. у блістері з ПВХ/ПЕ/ПВДХ/алюмінієва фольга.
По 2 або 4 блістери по 7 табл.; по 1, 2, або 3 блістери по 10 табл., по 4 або 7 блістерів по 14 табл. разом з інструкцією по застосуванню поміщають у пачку картонну з контролем першого відкриття.