Зілт

Антиагрегаційне.

Клопідогрел — проліки, один з активних метаболітів якого є інгібітором агрегації тромбоцитів. Активний метаболіт клопідогрелу селективно інгібує зв'язування АДФ з P2Y12 рецепторами тромбоцитів і подальшу АДФ-опосередковану активацію глікопротеїнового GPIIb/IIIa комплексу, що призводить до інгібування агрегації тромбоцитів.

Придушення агрегації тромбоцитів є необоротним і триває протягом усього життєвого циклу клітин (приблизно 7–10 днів), тому швидкість відновлення нормальної функції тромбоцитів відповідає швидкості їх оновлення. Агрегація тромбоцитів, індукована іншими агоністами, окрім АДФ, також інгібується внаслідок блокади посиленої активації тромбоцитів під дією АДФ.

Активний метаболіт утворюється під дією ізоферментів CYP450, деякі з яких можуть відрізнятися поліморфізмом або можуть інгібуватися під дією інших ЛЗ, тому адекватне інгібування агрегації тромбоцитів відзначається не у всіх пацієнтів.

При лікуванні клопідогрелом у дозі 75 мг/добу з першого дня терапії відзначається значне придушення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів, яке поступово збільшується протягом 3–7 днів і потім виходить на постійний рівень (при досягненні рівноважного стану). У рівноважному стані ступінь інгібування агрегації тромбоцитів при застосуванні клопідогрелу в дозі 75 мг/добу в середньому становила від 40 до 60%. Після припинення прийому клопідогрелу агрегація тромбоцитів і час кровотечі поступово поверталися до вихідних значень, в середньому, протягом 5 днів.

Клопідогрел дозволяє запобігти розвитку атеротромботичних ускладнень у пацієнтів з атеросклеротичним ураженням судин будь-якої локалізації, особливо з ураженням церебральних, коронарних або периферичних артерій.

Всмоктування

Після одноразового і повторного прийому внутрішньо в дозі 75 мг/добу клопідогрел швидко всмоктується. Середні значення Cmax незміненого клопідогрелу в плазмі крові 2,2–2,5 нг/мл після прийому внутрішньо разової дози 75 мг, Tmax — приблизно 45 хв. За даними вивчення екскреції нирками метаболітів клопідогрелу, ступінь всмоктування становить приблизно 50%.

Розподіл

Клопідогрел і його основний циркулюючий в плазмі крові неактивний метаболіт оборотно зв'язуються з білками плазми крові людини в умовах in vitro (98 і 94% відповідно). Цей зв'язок ненасичуваний у широкому діапазоні концентрацій.

Метаболізм

Клопідогрел активно метаболізується в печінці. В умовах in vitro і in vivo клопідогрел метаболізується двома шляхами: перший — опосередковується естеразами і призводить до гідролізу з утворенням неактивного метаболіту — похідного карбоксильної кислоти (85% від циркулюючих метаболітів), а інший — каталізується різними ізоферментами системи цитохрому Р450. Спочатку клопідогрел перетворюється до проміжного продукту — 2-оксо-клопідогрелу. Подальший метаболізм 2-оксо-клопідогрелу призводить до утворення активного метаболіту клопідогрелу — тіолового похідного клопідогрелу. В умовах in vitro цей шлях опосередковується ізоферментами CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 і CYP2B6. Активний метаболіт утворюється, головним чином, за допомогою ізоферменту CYP2С19, але в його утворенні також беруть участь деякі інші ізоферменти, включаючи CYP1A2, CYP2B6 і CYP3A4. Активний тіоловий метаболіт клопідогрелу, виділений в умовах in vitro, швидко і необоротно взаємодіє з рецепторами тромбоцитів, блокуючи їх агрегацію. Cmax активного метаболіту в плазмі крові після прийому навантажувальної дози (300 мг) вдвічі перевищує Cmax після 4-денного застосування клопідогрелу в підтримуючій дозі (75 мг/добу). Cmax в плазмі крові досягається приблизно 30–60 хв після прийому препарату.

Виведення

Після прийому внутрішньо 14C-міченого клопідогрелу приблизно 50% загальної радіоактивності виводиться нирками і приблизно 46% — кишечником протягом 120 год після дозування. Після одноразового прийому внутрішньо клопідогрелу в дозі 75 мг T1/2 становить приблизно 6 год. T1/2 основного циркулюючого в плазмі крові неактивного метаболіту після одноразового і повторного застосування становить 8 год.

Фармакогенетика

Ізофермент CYP2C19 бере участь в утворенні як активного метаболіту, так і проміжного метаболіту — 2-оксо-клопідогрелу. Фармакокінетика і антиагрегантна дія активного метаболіту клопідогрелу, а також результати оцінки агрегації тромбоцитів в умовах ex vivo відрізняються в залежності від генотипу ізоферменту CYP2C19.

Альель гена ізоферменту CYP2C19*1 відповідає повністю функціональному метаболізму, тоді як алелі генів ізоферментів CYP2C19*2 і CYP2C19*3 є нефункціональними. Алелі генів ізоферментів CYP2C19*2 і CYP2C19*3 є причиною зниження метаболізму у більшості представників європеоїдної (85%) і монголоїдної (99%) рас. Інші алелі, пов'язані з відсутністю або зниженням метаболізму, зустрічаються рідше і включають, але не обмежуються алелями генів ізоферментів CYP2C19*4, *5, *6, *7 і *8. Пацієнти з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 повинні мати два зазначені вище алелі гена з втратою функції. За даними опублікованих досліджень, частота генотипів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19, що супроводжуються зниженням метаболізму, становить приблизно 2% у представників європеоїдної раси, 4% — у осіб негроїдної раси і 14% — у осіб монголоїдної раси. Існують тести, що дозволяють визначити генотип ізоферменту CYP2C19. За даними дослідження і мета-аналізу, в які включали людей з дуже високою, високою, проміжною і низькою активністю ізоферменту CYP2C19, достовірна різниця експозиції активного метаболіту і середнього ступеня інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів у добровольців з дуже високою, високою і проміжною активністю ізоферменту CYP2C19 відсутня. У добровольців з низькою активністю цього ізоферменту експозиція активного метаболіту знизилася в порівнянні з такою у добровольців з високою активністю ізоферменту CYP2C19.

При застосуванні клопідогрелу в дозах 600 мг навантажувальна доза/150 мг підтримуюча доза (600/150 мг) у пацієнтів з низьким метаболізмом експозиція активного метаболіту була вищою, ніж при застосуванні схеми лікування 300/75 мг. Крім того, ступінь інгібування агрегації тромбоцитів була схожою з такою в групах пацієнтів з високою активністю ізоферменту CYP2C19, які отримували клопідогрел за схемою 300/75 мг. Однак схема дозування клопідогрелу в групі пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 не визначена в дослідженнях, що передбачали вивчення клінічних результатів. Проведені до теперішнього часу клінічні дослідження мали недостатній обсяг вибірки для виявлення відмінностей у клінічному результаті у пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19.

Особливі групи пацієнтів

Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелу в особливих групах пацієнтів (пацієнти похилого віку, діти, пацієнти з порушенням функції нирок і печінки) не вивчена.

Пацієнти похилого віку. У добровольців похилого віку (старше 75 років) при порівнянні з молодими добровольцями відмінностей за показниками агрегації тромбоцитів і часу кровотечі не виявили. Корекція дози у пацієнтів похилого віку не потрібна.

Порушення функції нирок. Після повторного застосування клопідогрелу в дозі 75 мг/добу у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (Cl креатиніну 5–15 мл/хв) ступінь інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів нижча на 25%, ніж у здорових добровольців. Однак ступінь подовження часу кровотечі була схожою з такою у здорових добровольців, які отримували клопідогрел у дозі 75 мг/добу.

Порушення функції печінки. Після застосування клопідогрелу в дозі 75 мг/добу протягом 10 днів у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки ступінь інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів і середній показник подовження часу кровотечі були співставні з такими у здорових добровольців.

Етнічні особливості. Поширеність алелей генів ізоферменту CYP2C19, асоційованих з проміжним або зниженим метаболізмом, відрізняється у представників різних расових/етнічних груп. Існують обмежені літературні дані, що дозволяють оцінити значення генотипування ізоферменту CYP2C19 для клінічних результатів у пацієнтів монголоїдної раси.

Для дорослих:

- Профілактика тромботичних ускладнень у пацієнтів з інфарктом міокарда, ішемічним інсультом або оклюзією периферичних артерій. У комбінації з ацетилсаліциловою кислотою для профілактики тромботичних ускладнень при гострому коронарному синдромі: з підйомом сегмента ST при можливості проведення тромболітичної терапії; без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія, інфаркт міокарда без зубця Q), в т.ч. у пацієнтів, які піддаються стентуванню.

- Профілактика тромботичних і тромбоемболічних ускладнень, включаючи інсульт, при фібриляції передсердь (мерехтлива аритмія) при наявності, як мінімум, одного фактора ризику розвитку судинних ускладнень, відсутності можливості прийому непрямих антикоагулянтів і наявності низького ризику розвитку кровотечі (у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою).

- підвищена чутливість до клопідогрелу або будь-яких допоміжних речовин, що входять до складу препарату;
- тяжке порушення функції печінки;
- гостра кровотеча, наприклад кровотеча з пептичної виразки або внутрішньочерепна кровотеча;
- дефіцит лактази, непереносимість лактози, синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції;
- вагітність;
- період грудного вигодовування;
- діти до 18 років (безпека та ефективність не встановлені).

З обережністю: помірні порушення функції печінки з схильністю до кровотечі (обмежений досвід застосування); порушення функції нирок (обмежений досвід застосування); патологічні стани, що підвищують ризик розвитку кровотечі (в т.ч. травма, хірургічні втручання); захворювання, при яких є схильність до розвитку кровотеч (особливо шлунково-кишкових і внутрішньоочних); одночасне застосування з НПЗП, включаючи інгібітори ЦОГ-2; одночасне застосування варфарину, гепарину або інгібіторів глікопротеїну IIb/IIIa; пацієнти з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 (при застосуванні клопідогрелу в рекомендованих дозах утворюється менше активного метаболіту клопідогрелу і слабше виражена його антиагрегантна дія; тому при застосуванні клопідогрелу в рекомендованих дозах при гострому коронарному синдромі або черезшкірному втручанні на коронарних артеріях частота серцево-судинних ускладнень може бути вищою, ніж у пацієнтів з нормальною активністю ізоферменту CYP2C19); гіперчутливість до інших тієнопіридинів (наприклад тиклопідин, прасугрел) 

При лікуванні клопідогрелом, особливо протягом перших тижнів лікування і/або після інвазивних кардіологічних процедур/хірургічного втручання, необхідно вести ретельне спостереження за пацієнтами на предмет виключення ознак кровотечі, в т.ч. прихованої.

У зв'язку з ризиком розвитку кровотечі і небажаних явищ з боку системи кровотворення у разі появи в ході лікування клінічних симптомів, підозрілих на виникнення кровотечі, слід терміново зробити загальний клінічний аналіз крові, визначити активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ), кількість тромбоцитів, показники функціональної активності тромбоцитів і провести інші необхідні дослідження.

Клопідогрел, як і інші антитромбоцитарні засоби, слід застосовувати з обережністю у пацієнтів, які мають підвищений ризик розвитку кровотечі, пов'язаний з травмами, хірургічними втручаннями або іншими патологічними станами, а також у пацієнтів, які приймають АСК, НПЗП, в т.ч. інгібітори ЦОГ-2, гепарин або інгібітори глікопротеїну IIb/IIIa.

Якщо пацієнту належить планова хірургічна операція, і при цьому немає необхідності в антитромбоцитарному ефекті, то за 5-7 днів до операції прийом клопідогрелу слід припинити.

Клопідогрел подовжує час кровотечі, його слід застосовувати з обережністю у пацієнтів із захворюваннями, що схильні до розвитку кровотеч (особливо, шлунково-кишкових і внутрішньоочних). Лікарські препарати, які можуть викликати пошкодження слизової оболонки ШКТ (такі як АСК, НПЗП) у пацієнтів, які приймають клопідогрел, слід застосовувати з обережністю.

Пацієнти повинні бути попереджені про те, що при прийомі клопідогрелу (у вигляді монотерапії або в комбінації з АСК) для зупинки кровотечі може знадобитися більше часу, а також про те, що, у разі виникнення у них незвичайної (за локалізацією або тривалістю) кровотечі, їм слід повідомити про це своєму лікарю. Перед будь-якою майбутньою операцією і перед початком прийому будь-якого нового лікарського препарату пацієнти повинні повідомляти лікаря (включаючи стоматолога) про прийом клопідогрелу.

Дуже рідко після застосування клопідогрелу (іноді навіть нетривалого) відзначалися випадки розвитку тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП), яка характеризується тромбоцитопенією і мікроангіопатичною гемолітичною анемією, що супроводжуються неврологічними розладами, порушенням функції нирок і лихоманкою. ТТП є потенційно загрозливим для життя станом, що вимагає негайного лікування, включаючи плазмаферез.

Було показано, що у пацієнтів з недавно перенесеним транзиторним порушенням мозкового кровообігу або інсультом, які мають високий ризик розвитку повторних ішемічних ускладнень, комбінація АСК і клопідогрелу підвищує частоту розвитку великих кровотеч. Тому таку комбіновану терапію слід проводити з обережністю і тільки в разі доведеної клінічної користі від її застосування.

Повідомлялося про випадки розвитку набутої гемофілії при прийомі клопідогрелу. При підтвердженому ізольованому збільшенні АЧТЧ, що супроводжується або не супроводжується розвитком кровотечі, слід розглянути питання про можливість розвитку набутої гемофілії. Пацієнти з підтвердженим діагнозом набутої гемофілії повинні спостерігатися і лікуватися фахівцями з цього захворювання і припинити прийом клопідогрелу.

У пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 при застосуванні клопідогрелу в рекомендованих дозах утворюється менше активного метаболіту клопідогрелу і слабше виражена його антиагрегантна дія, у зв'язку з чим при прийомі зазвичай рекомендованих доз клопідогрелу при гострому коронарному синдромі або черезшкірному коронарному втручанні можлива більш висока частота розвитку серцево-судинних ускладнень, ніж у пацієнтів з нормальною активністю ізоферменту CYP2C19.

У пацієнтів слід збирати анамнез на предмет наявних раніше алергічних і/або гематологічних реакцій на інші тієнопіридини (такі як тиклопідин, прасугрел), оскільки повідомлялося про наявність перехресних алергічних і/або гематологічних реакцій між тієнопіридинами. Пацієнти, у яких раніше спостерігалися алергічні і/або гематологічні реакції на один з препаратів групи тієнопіридинів, можуть мати підвищений ризик розвитку подібних реакцій на інший препарат цієї групи. Рекомендується моніторинг перехресних алергічних і/або гематологічних реакцій.

У період лікування необхідно контролювати функціональний стан печінки. При тяжких ураженнях печінки слід мати на увазі ризик розвитку геморагічного діатезу.

Прийом клопідогрелу не рекомендується при гострому інсульті з давністю менше 7 днів (оскільки відсутні дані щодо його застосування при цьому стані).

З боку травної системи: часто - діарея, болі в животі, диспепсія; нечасто - нудота, гастрит, здуття живота, запор, блювання, виразка шлунка і дванадцятипалої кишки; частота невідома - коліт (включаючи неспецифічний виразковий коліт або лімфоцитарний коліт), панкреатит, стоматит.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: частота невідома - гепатит (неінфекційний), гостра печінкова недостатність.

З боку системи кровотворення: нечасто - збільшення часу кровотечі, зниження кількості тромбоцитів у периферичній крові, лейкопенія, зниження числа нейтрофілів у периферичній крові, еозинофілія; частота невідома - випадки серйозних кровотеч, переважно підшкірних, скелетно-м'язових, очних крововиливів (кон'юнктивальних, у тканини і сітківку ока), кровотеч з дихальних шляхів (кровохаркання, легенева кровотеча), носових кровотеч, гематурії і кровотеч з післяопераційних ран і випадки кровотеч з летальним результатом (особливо внутрішньочерепних крововиливів, шлунково-кишкових кровотеч і заочеревинних крововиливів); агранулоцитозу, гранулоцитопенії, апластичної анемії/панцитопенії, тромботичної тромбоцитопенічної пурпури, набутої гемофілії А.

З боку нервової системи: нечасто - головний біль, парестезія, запаморочення; рідко - вертиго; частота невідома - порушення смакового сприйняття, агевзія.

З боку психіки: частота невідома - сплутаність свідомості, галюцинації.

З боку серцево-судинної системи: частота невідома - синдром Коуниса (вазоспастична алергічна стенокардія/алергічний інфаркт міокарда), обумовлений реакцією гіперчутливості на клопідогрел, васкуліт, зниження АТ.

З боку дихальної системи: частота невідома - бронхоспазм, інтерстиціальна пневмонія, еозинофільна пневмонія.

З боку імунної системи: частота невідома - анафілактоїдні реакції, сироваткова хвороба; перехресні алергічні та гематологічні реакції з іншими тієнопіридинами (такими як тиклопідин, прасугрел).

З боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто - шкірний висип, свербіж; частота невідома - макуло-папульозний еритематозний або ексфоліативний висип, кропив'янка, шкірний свербіж, ангіоневротичний набряк, буллезний дерматит (мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз), гострий генералізований екзантематозний пустульоз, синдром лікарської гіперчутливості, лікарський висип з еозинофілією і системними проявами (DRESS-синдром), екзема, плоский лишай.

З боку кістково-м'язової системи: частота невідома - артралгія (біль у суглобах), артрит, міалгія.

З боку сечовидільної системи: частота невідома - гломерулонефрит.

З боку статевої системи: частота невідома - гінекомастія.

З боку лабораторних показників: частота невідома - відхилення від норми лабораторних показників функціонального стану печінки, підвищення концентрації креатиніну в крові.

Інші: частота невідома - лихоманка.

Симптоми: передозування клопідогрелу може призвести до подовження часу кровотечі і розвитку геморагічних ускладнень. При наявності кровотеч необхідна адекватна терапія.

Лікування: при появі кровотечі потрібно проведення відповідних лікувальних заходів. Якщо необхідна швидка корекція подовженого часу кровотечі, рекомендується проведення переливання тромбоцитарної маси. Антидот клопідогрелу не встановлений.

При одночасному застосуванні клопідогрелу і лікарських засобів, застосування яких пов'язане з ризиком розвитку кровотечі (варфарин, блокатори IIb/IIIa-рецепторів, ацетилсаліцилова кислота, гепарин, фібрин-специфічні або фібрин-неспецифічні тромболітичні засоби, НПЗП, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну) існує підвищений ризик розвитку кровотечі внаслідок їх потенційного адитивного ефекту з клопідогрелом. Лікування слід проводити з обережністю.

Оскільки клопідогрел метаболізується до утворення свого активного метаболіту частково за допомогою ізоферменту CYP2C19, застосування лікарських засобів, що інгібують цей ізофермент, може призвести до зменшення утворення активного метаболіту клопідогрелу. Слід уникати одночасного застосування клопідогрелу і потужних або помірних інгібіторів ізоферменту CYP2C9 (омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепін, окскарбазепін, хлорамфенікол).

Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні клопідогрелу і лікарських засобів, що метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP2C8 (наприклад, репаглініду, паклітакселу) у зв'язку з ризиком збільшення їх плазмових концентрацій.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 75 мг.
По 7 або 10 таблеток у контурній чарунковій упаковці з комбінованого матеріалу ОПА/Ал/ПВХ і фольги алюмінієвої.
2, 4, 8 або 12 контурних чарункових упаковок по 7 таблеток, або 3 або 9 контурних чарункових упаковок по 10 таблеток разом з інструкцією по застосуванню поміщають у пачку з картону.