Зонегран
Zonegran
АТХ код:
Аналоги (дженерики, синоніми)
Зонісамід
Діюча речовина
Фармакологічна група
З тієї ж фармакологічної групи
Рецепт латинською
Rp.: "Zonegran" 50 mg
D.t.d. № 28 in caps.
S. Внутрішньо, запиваючи водою, під час прийому їжі або незалежно від прийому їжі, по 1 капсулі 2 рази на добу
D.t.d. № 28 in caps.
S. Внутрішньо, запиваючи водою, під час прийому їжі або незалежно від прийому їжі, по 1 капсулі 2 рази на добу
Фармакологічні властивості
Протисудомний засіб, похідне бензізоксазолу. Слабо пригнічує карбоангідразу in vitro. За хімічною структурою зонісамід відрізняється від інших протиепілептичних засобів.
Фармакодинаміка
Механізм дії
Механізм дії зонісаміду повністю не вивчений, ймовірно, він блокує потенціалчутливі натрієві та кальцієві канали, знижує вираженість синхронізованого нейронного збудження, гальмує розвиток нападів та запобігає подальшому поширенню епілептичної активності. Зонісамід також знижує судомну активність нейронів шляхом посилення гальмівного впливу ГАМК.
Фармакодинамічні ефекти
Протисудомна активність зонісаміду була вивчена на різних моделях епілепсії, в групах з індукованими або вродженими нападами, при цьому зонісамід проявив себе як протиепілептичний ЛЗ широкого спектра дії. Зонісамід перешкоджає розвитку максимальних електросудомних нападів, обмежує розвиток судом, включаючи поширення вогнища збудження від кори головного мозку до підкоркових структур, а також пригнічує активність епілептогенного фокусу. На відміну від фенітоїну та карбамазепіну, зонісамід має вибіркову дію на напади, що виникають у корі головного мозку.
Клінічна ефективність та безпека
Монотерапія парціальних судомних нападів з вторинною генералізацією або без. Ефективність зонісаміду в режимі монотерапії у пацієнтів з вперше діагностованими парціальними епілептичними нападами з вторинною генералізацією або без, з генералізованими тоніко-клонічними нападами без чіткої вогнищевості була показана в подвійному сліпому, з паралельними групами, дослідженні з участю 583 дорослих пацієнтів по встановленню не меншої ефективності терапії зонісамідом відносно терапії карбамазепіном пролонгованої дії, що тривало до 24 міс, залежно від відповіді на лікування. Здійснювалося підвищення дози до цільового значення 600 мг карбамазепіну або 300 мг зонісаміду. При наявності у пацієнтів нападів здійснювалося підвищення до наступної дози, тобто 800 мг карбамазепіну або 400 мг зонісаміду. Якщо напади зберігалися, то дозу збільшували максимально до 1200 мг для карбамазепіну і до 500 мг для зонісаміду. Пацієнти, у яких напади були відсутні протягом 26 тижнів на фоні прийому цільової дози, продовжували отримувати цю ж дозу протягом ще 26 тижнів.
Додаткова терапія парціальних судомних нападів з вторинною генералізацією або без у дорослих. Ефективність додаткової терапії зонісамідом була показана в 4 подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях, що тривали до 24 тижнів. Ці дослідження показали зниження медіани частоти виникнення парціальних епілептичних нападів при прийомі зонісаміду в добових дозах 300–500 мг 1 або 2 рази на день.
Додаткова терапія парціальних судомних нападів з вторинною генералізацією або без у підлітків та дітей з 6 років. У дітей (у віці 6 років і старше) ефективність зонісаміду була продемонстрована в подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні тривалістю 24 тижні за участю 207 пацієнтів. При 12-тижневому застосуванні цільової дози спостерігалося зниження частоти нападів на 50% і більше у 50% пацієнтів, які отримували зонісамід, і 31% пацієнтів, які отримували плацебо.
Особливі проблеми безпеки, які виникли при проведенні досліджень у дітей, включали погіршення апетиту та зниження маси тіла, зниження рівня бікарбонатів, збільшення ризику сечокам'яної хвороби та дегідратацію. Усі ці явища, і особливо зниження маси тіла, можуть негативно впливати на ріст і розвиток дитини, а також призводити до погіршення загального стану здоров'я. Загалом отримано обмежений обсяг даних про довготривалий вплив зонісаміду на ріст і розвиток дитини.
Механізм дії зонісаміду повністю не вивчений, ймовірно, він блокує потенціалчутливі натрієві та кальцієві канали, знижує вираженість синхронізованого нейронного збудження, гальмує розвиток нападів та запобігає подальшому поширенню епілептичної активності. Зонісамід також знижує судомну активність нейронів шляхом посилення гальмівного впливу ГАМК.
Фармакодинамічні ефекти
Протисудомна активність зонісаміду була вивчена на різних моделях епілепсії, в групах з індукованими або вродженими нападами, при цьому зонісамід проявив себе як протиепілептичний ЛЗ широкого спектра дії. Зонісамід перешкоджає розвитку максимальних електросудомних нападів, обмежує розвиток судом, включаючи поширення вогнища збудження від кори головного мозку до підкоркових структур, а також пригнічує активність епілептогенного фокусу. На відміну від фенітоїну та карбамазепіну, зонісамід має вибіркову дію на напади, що виникають у корі головного мозку.
Клінічна ефективність та безпека
Монотерапія парціальних судомних нападів з вторинною генералізацією або без. Ефективність зонісаміду в режимі монотерапії у пацієнтів з вперше діагностованими парціальними епілептичними нападами з вторинною генералізацією або без, з генералізованими тоніко-клонічними нападами без чіткої вогнищевості була показана в подвійному сліпому, з паралельними групами, дослідженні з участю 583 дорослих пацієнтів по встановленню не меншої ефективності терапії зонісамідом відносно терапії карбамазепіном пролонгованої дії, що тривало до 24 міс, залежно від відповіді на лікування. Здійснювалося підвищення дози до цільового значення 600 мг карбамазепіну або 300 мг зонісаміду. При наявності у пацієнтів нападів здійснювалося підвищення до наступної дози, тобто 800 мг карбамазепіну або 400 мг зонісаміду. Якщо напади зберігалися, то дозу збільшували максимально до 1200 мг для карбамазепіну і до 500 мг для зонісаміду. Пацієнти, у яких напади були відсутні протягом 26 тижнів на фоні прийому цільової дози, продовжували отримувати цю ж дозу протягом ще 26 тижнів.
Додаткова терапія парціальних судомних нападів з вторинною генералізацією або без у дорослих. Ефективність додаткової терапії зонісамідом була показана в 4 подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях, що тривали до 24 тижнів. Ці дослідження показали зниження медіани частоти виникнення парціальних епілептичних нападів при прийомі зонісаміду в добових дозах 300–500 мг 1 або 2 рази на день.
Додаткова терапія парціальних судомних нападів з вторинною генералізацією або без у підлітків та дітей з 6 років. У дітей (у віці 6 років і старше) ефективність зонісаміду була продемонстрована в подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні тривалістю 24 тижні за участю 207 пацієнтів. При 12-тижневому застосуванні цільової дози спостерігалося зниження частоти нападів на 50% і більше у 50% пацієнтів, які отримували зонісамід, і 31% пацієнтів, які отримували плацебо.
Особливі проблеми безпеки, які виникли при проведенні досліджень у дітей, включали погіршення апетиту та зниження маси тіла, зниження рівня бікарбонатів, збільшення ризику сечокам'яної хвороби та дегідратацію. Усі ці явища, і особливо зниження маси тіла, можуть негативно впливати на ріст і розвиток дитини, а також призводити до погіршення загального стану здоров'я. Загалом отримано обмежений обсяг даних про довготривалий вплив зонісаміду на ріст і розвиток дитини.
Фармакокінетика
Всмоктування
Зонісамід майже повністю абсорбується після перорального прийому, Cmax у плазмі досягається протягом 2–5 год після прийому. Вираженість первинного метаболізму незначна — абсолютна біодоступність оцінюється на рівні 100%. Біодоступність зонісаміду при прийомі внутрішньо не залежить від прийому їжі, хоча при цьому може сповільнюватися Тmax у плазмі крові.
Величина AUC і Cmax зонісаміду практично лінійно збільшуються після прийому одноразової дози (в діапазоні доз 100–800 мг) і після багаторазового прийому (в діапазоні доз 100–400 мг 1 раз на день). Збільшення цих значень при досягненні рівноважного стану дещо перевищує передбачене, виходячи з прийнятої дози, можливо, у зв'язку з насичуваністю зв'язування зонісаміду з еритроцитами. Рівноважний стан досягається протягом 13 днів. Відбувається дещо більша акумуляція, ніж це очікувалося, порівняно з одноразовим прийомом зонісаміду.
Розподіл
Зонісамід зв'язується з білками плазми на 40–50%, згідно з результатами досліджень in vitro, різні протисудомні ЛЗ (фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін і натрію вальпроат) не мають суттєвого впливу на ступінь його зв'язування з білками плазми. Уявний Vd у дорослих становить 1,1–1,7 л/кг, що вказує на значний розподіл зонісаміду в тканинах. Співвідношення концентрацій зонісаміду в еритроцитах і плазмі крові становить близько 15:1 при низьких його концентраціях і близько 3:1 — при високих.
Метаболізм
Зонісамід метаболізується за участю ізоферменту CYP3A4, основний шлях метаболізму — розщеплення бензізоксазольного кільця з утворенням 2-сульфамоілацетилфенолу (SMAP), а також N-ацетилювання. Початкова речовина і SMAP можуть зв'язуватися з глюкуроновою кислотою. Метаболіти, які не визначаються в плазмі крові, позбавлені протисудомної активності. Дані про те, що зонісамід здатний індукувати власний метаболізм, відсутні.
Виведення
Кліренс зонісаміду після досягнення Css досягає 0,7 л/год, кінцевий T1/2 — близько 60 год (за умови відсутності одночасного прийому індукторів активності ізоферменту CYP3A4). T1/2 не залежить ні від величини прийнятої дози, ні від тривалості лікування. Коливання концентрації зонісаміду в плазмі незначні (<30%). Метаболіти і незмінений зонісамід виводяться головним чином через нирки. Нирковий кліренс незміненого зонісаміду відносно низький (близько 3,5 мл/хв); близько 15–30% прийнятої дози виводиться в незміненому вигляді.
Лінійність/нелінійність
Концентрація зонісаміду збільшується до досягнення рівноважного стану, що зазвичай відбувається приблизно через 8 тижнів. При порівнянні однакового рівня доз у пацієнтів з більшою масою тіла, як правило, досягаються нижчі Css у сироватці, але ці відмінності незначні. Вік (≥12 років) і стать, скориговані по масі тіла, не мають впливу на концентрації зонісаміду у пацієнтів з епілепсією при досягненні його Css. Необхідність зниження дози при застосуванні якихось протиепілептичних ЛЗ, в т.ч. індукторів ізоферменту CYP3A4, відсутня.
Співвідношення фармакодинаміки і фармакокінетики
Зонісамід знижує середню частоту нападів за 28-денний період, і це зниження пропорційне (лог-лінійна залежність) середній концентрації зонісаміду.
Особливі групи пацієнтів
Ниркова недостатність. У пацієнтів з нирковою недостатністю нирковий кліренс одноразових доз зонісаміду прямо пропорційний кліренсу креатиніну. AUC зонісаміду підвищена на 35% у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (Cl креатиніну <20 мл/хв).
Печінкова недостатність. Фармакокінетика зонісаміду у пацієнтів з печінковою недостатністю вивчена недостатньо.
Пацієнти похилого віку. Немає клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці зонісаміду у молодих (21–40 років) і похилих (65–75 років) пацієнтів.
Діти (5–18 років). Обмежені дані показують, що фармакокінетичні параметри зонісаміду в добовій дозі 1; 7 або 12 мг/кг у дітей і підлітків аналогічні таким у дорослих пацієнтів (з урахуванням поправки на масу тіла).
Зонісамід майже повністю абсорбується після перорального прийому, Cmax у плазмі досягається протягом 2–5 год після прийому. Вираженість первинного метаболізму незначна — абсолютна біодоступність оцінюється на рівні 100%. Біодоступність зонісаміду при прийомі внутрішньо не залежить від прийому їжі, хоча при цьому може сповільнюватися Тmax у плазмі крові.
Величина AUC і Cmax зонісаміду практично лінійно збільшуються після прийому одноразової дози (в діапазоні доз 100–800 мг) і після багаторазового прийому (в діапазоні доз 100–400 мг 1 раз на день). Збільшення цих значень при досягненні рівноважного стану дещо перевищує передбачене, виходячи з прийнятої дози, можливо, у зв'язку з насичуваністю зв'язування зонісаміду з еритроцитами. Рівноважний стан досягається протягом 13 днів. Відбувається дещо більша акумуляція, ніж це очікувалося, порівняно з одноразовим прийомом зонісаміду.
Розподіл
Зонісамід зв'язується з білками плазми на 40–50%, згідно з результатами досліджень in vitro, різні протисудомні ЛЗ (фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін і натрію вальпроат) не мають суттєвого впливу на ступінь його зв'язування з білками плазми. Уявний Vd у дорослих становить 1,1–1,7 л/кг, що вказує на значний розподіл зонісаміду в тканинах. Співвідношення концентрацій зонісаміду в еритроцитах і плазмі крові становить близько 15:1 при низьких його концентраціях і близько 3:1 — при високих.
Метаболізм
Зонісамід метаболізується за участю ізоферменту CYP3A4, основний шлях метаболізму — розщеплення бензізоксазольного кільця з утворенням 2-сульфамоілацетилфенолу (SMAP), а також N-ацетилювання. Початкова речовина і SMAP можуть зв'язуватися з глюкуроновою кислотою. Метаболіти, які не визначаються в плазмі крові, позбавлені протисудомної активності. Дані про те, що зонісамід здатний індукувати власний метаболізм, відсутні.
Виведення
Кліренс зонісаміду після досягнення Css досягає 0,7 л/год, кінцевий T1/2 — близько 60 год (за умови відсутності одночасного прийому індукторів активності ізоферменту CYP3A4). T1/2 не залежить ні від величини прийнятої дози, ні від тривалості лікування. Коливання концентрації зонісаміду в плазмі незначні (<30%). Метаболіти і незмінений зонісамід виводяться головним чином через нирки. Нирковий кліренс незміненого зонісаміду відносно низький (близько 3,5 мл/хв); близько 15–30% прийнятої дози виводиться в незміненому вигляді.
Лінійність/нелінійність
Концентрація зонісаміду збільшується до досягнення рівноважного стану, що зазвичай відбувається приблизно через 8 тижнів. При порівнянні однакового рівня доз у пацієнтів з більшою масою тіла, як правило, досягаються нижчі Css у сироватці, але ці відмінності незначні. Вік (≥12 років) і стать, скориговані по масі тіла, не мають впливу на концентрації зонісаміду у пацієнтів з епілепсією при досягненні його Css. Необхідність зниження дози при застосуванні якихось протиепілептичних ЛЗ, в т.ч. індукторів ізоферменту CYP3A4, відсутня.
Співвідношення фармакодинаміки і фармакокінетики
Зонісамід знижує середню частоту нападів за 28-денний період, і це зниження пропорційне (лог-лінійна залежність) середній концентрації зонісаміду.
Особливі групи пацієнтів
Ниркова недостатність. У пацієнтів з нирковою недостатністю нирковий кліренс одноразових доз зонісаміду прямо пропорційний кліренсу креатиніну. AUC зонісаміду підвищена на 35% у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (Cl креатиніну <20 мл/хв).
Печінкова недостатність. Фармакокінетика зонісаміду у пацієнтів з печінковою недостатністю вивчена недостатньо.
Пацієнти похилого віку. Немає клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці зонісаміду у молодих (21–40 років) і похилих (65–75 років) пацієнтів.
Діти (5–18 років). Обмежені дані показують, що фармакокінетичні параметри зонісаміду в добовій дозі 1; 7 або 12 мг/кг у дітей і підлітків аналогічні таким у дорослих пацієнтів (з урахуванням поправки на масу тіла).
Спосіб застосування
Для дорослих:
Внутрішньо, запиваючи водою, під час прийому їжі або незалежно від прийому їжі. Доза препарату підбирається з урахуванням лікувального ефекту. Як показано клінічними дослідженнями, ефективною є добова доза 300-500 мг, хоча деякі пацієнти, зокрема ті, які не приймають препарати, що індукують цитохром CYP3A4, можуть реагувати на менші дози.
Початковою дозою є 50 мг, розділені на два прийоми. Через один тиждень прийому добову дозу можна збільшити до 100 мг на день. Потім дозу можна збільшувати на 100 мг кожні 7 днів, до максимально рекомендованої дози 500 мг на день. У подальшому під час лікування можна перейти на одноразовий прийом препарату кожен день.
Використання двотижневих інтервалів слід розглядати для пацієнтів з печінковою або нирковою недостатністю, а також пацієнтів, які не приймають препарати, що індукують цитохром CYP3A4.
Початковою дозою є 50 мг, розділені на два прийоми. Через один тиждень прийому добову дозу можна збільшити до 100 мг на день. Потім дозу можна збільшувати на 100 мг кожні 7 днів, до максимально рекомендованої дози 500 мг на день. У подальшому під час лікування можна перейти на одноразовий прийом препарату кожен день.
Використання двотижневих інтервалів слід розглядати для пацієнтів з печінковою або нирковою недостатністю, а також пацієнтів, які не приймають препарати, що індукують цитохром CYP3A4.
Для дітей:
Зонегран може призначатися дітям з 6 років як доповнення до вже призначеного лікування.
Доза препарату підбирається з урахуванням клінічного ефекту.
Доза препарату підбирається з урахуванням клінічного ефекту.
Показання
- монотерапія у дорослих пацієнтів з парціальними епілептичними нападами з вторинною генералізацією або без, з вперше діагностованою епілепсією;
- у складі додаткової терапії у дорослих, підлітків і дітей з 6 років з парціальними епілептичними нападами з вторинною генералізацією або без.
- у складі додаткової терапії у дорослих, підлітків і дітей з 6 років з парціальними епілептичними нападами з вторинною генералізацією або без.
Протипоказання
- гіперчутливість до активної речовини, будь-якої з допоміжних речовин або сульфонамідів;
- пацієнти з алергією на арахіс або соєвий білок (препарат містить масло рослинне гідрогенізоване з соєвих бобів);
- тяжка печінкова недостатність (застосування у даної категорії пацієнтів не вивчалося);
одночасне застосування у дітей з інгібіторами карбоангідрази, такими як топірамат і ацетазоламід;
- вагітність
- період грудного вигодовування;
- дитячий вік до 6 років (безпека та ефективність препарату для даної категорії пацієнтів не встановлені).
- пацієнти з алергією на арахіс або соєвий білок (препарат містить масло рослинне гідрогенізоване з соєвих бобів);
- тяжка печінкова недостатність (застосування у даної категорії пацієнтів не вивчалося);
одночасне застосування у дітей з інгібіторами карбоангідрази, такими як топірамат і ацетазоламід;
- вагітність
- період грудного вигодовування;
- дитячий вік до 6 років (безпека та ефективність препарату для даної категорії пацієнтів не встановлені).
Особливі вказівки
Не рекомендується застосовувати при тяжкій печінковій недостатності, при гострій нирковій недостатності, при клінічно значущому підвищенні вмісту креатиніну з клінічними проявами.
З обережністю застосовувати зонісамід у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня. Для таких пацієнтів необхідне повільне титрування дози. Зонісамід та його метаболіти виводяться нирками, тому при розвитку гострої ниркової недостатності, або клінічно значущому стійкому збільшенні вмісту креатиніну в сироватці зонісамід слід відмінити.
Застосування препарату у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого та помірного ступеня не вивчалося. з обережністю застосовувати зонісамід у пацієнтів з при легкій та середній тяжкості печінковій недостатності. Може знадобитися корекція дози препарату.
З обережністю застосовувати зонісамід у пацієнтів з високим ризиком нефролітіазу, включаючи попереднє утворення каменів, спадкову схильність до нефролітіазу або гіперкальціурію, або при прийомі інших препаратів, що впливають на сечокам'яну хворобу. Підвищення споживання рідини та виведення сечі допомагає зменшити ризик утворення каменів, зокрема у пацієнтів з факторами ризику.
З обережністю застосовувати зонісамід у пацієнтів з факторами ризику, які можуть збільшити ймовірність або наслідки метаболічного ацидозу. Гіперхлоремія, не-аніонний інтервал і метаболічний ацидоз (тобто знижений рівень бікарбонату сироватки нижче області нормальних значень при відсутності хронічного газового алкалозу) пов'язують із застосуванням зонісаміду. Метаболічний ацидоз виникає внаслідок втрати бікарбонатів у нирках, що обумовлено інгібуючою дією зонісаміду на карбоангідразу. В основному, викликаний зонісамідом метаболічний ацидоз проявляється на ранньому етапі лікування, хоча випадки ацидозу можливі на будь-якій стадії лікування. Зниження рівня бікарбонатів зазвичай незначне або помірне (середнє зниження становить приблизно 3.5 мекв/л при добовій дозі в 300 мг у дорослих); у рідкісних випадках у пацієнтів може відзначатися більш значне зниження. Умови або методи лікування, які передбачають ацидоз (наприклад, захворювання нирок, тяжкі розлади дихальних шляхів, епілептичний стан, діарея, хірургічні операції, кетогенна дієта, або лікарські препарати) можуть мати адитивний ефект до зниження рівня бікарбонатів, викликаного дією зонісаміду. У разі появи ознак або симптомів можливого метаболічного ацидозу рекомендується визначити вміст бікарбонату в сироватці. Якщо проявлений метаболічний ацидоз зберігається, то слід розглянути можливість зниження дози або повного припинення прийому зонісаміду (при поступовому зниженні дози). Якщо прийнято рішення продовжити лікування зонісамідом при наявності стійкого ацидозу, слід розглянути можливість застосування лужної нейтралізації.
З обережністю застосовувати у пацієнтів, які знаходяться в групі ризику виникнення теплового удару, внаслідок теплої погоди, юного віку або при спільному застосуванні з іншими медичними препаратами, які сприяють тепловим розладам, в т.ч. інгібітори карбоангідрази (наприклад, топірамат) і лікарські препарати з антихолінергічною дією. У ряді випадків при тепловому ударі потрібна госпіталізація. Хворі або доглядаючі за ними особи повинні бути попереджені про необхідність підтримувати гідратацію і уникати впливу підвищених температур.
Рекомендується відміна зонісаміду при появі шкірного висипу, який неможливо пояснити іншими причинами.
Зонісамід містить сульфонамідну групу. До серйозних побічних реакцій з боку імунної системи, пов'язаних із прийомом лікарських препаратів, які містять сульфонамідну групу, належать висип, алергічна реакція і значні гематологічні порушення, в т.ч. апластична анемія, яка в дуже рідкісних випадках може призводити до смерті. Повідомлялося про випадки агранулоцитозу, тромбоцитопенії, лейкопенії, апластичної анемії, панцитопенії і лейкоцитозу. Недостатньо інформації для оцінки можливої взаємозв'язку цих явищ з прийнятою дозою і тривалістю лікування.
Згідно з наявними даними не можна виключити підвищення ризику суїцидальної поведінки при застосуванні зонісаміду. Механізм цього ризику невідомий. Тому при спостереженні за пацієнтами необхідно відстежувати ознаки суїцидальних думок і поведінки, а також враховувати можливу необхідність відповідного лікування. Пацієнтам (і доглядаючим за ними особам) слід рекомендувати звернутися за лікарською допомогою при появі суїцидальних думок і поведінки.
При розвитку симптомів панкреатиту необхідний моніторинг рівня панкреатичних ліпаз і амілази необхідна відміна зонісаміду і проведення симптоматичної терапії.
При виникненні сильних м'язових болів і /або слабкості з лихоманкою або без неї, рекомендується оцінити маркери м'язового пошкодження. При підвищеному рівні при відсутності інших очевидних причин слід розглянути питання про відміну зонісаміду і почати відповідного лікування.
Дані по клінічним дослідженням у пацієнтів з масою тіла менше 40 кг обмежені. У таких пацієнтів зонісамід слід застосовувати з обережністю. Зонісамід може викликати зменшення маси тіла, тому під час лікування необхідне посилене харчування, якщо пацієнт має знижений вагу або втрачає вагу. У разі надмірної втрати маси тіла слід розглянути можливість відміни зонісаміду.
З обережністю застосовувати у пацієнтів похилого віку, особливо на початку лікування, оскільки наявні дані про застосування у цієї категорії пацієнтів обмежені.
Відміну зонісаміду слід проводити поступово, щоб уникнути пов'язаних з відміною препарату нападів. Відміну супутніх протиепілептичних препаратів слід проводити з обережністю.
Використання в педіатрії
Безпека та ефективність зонісаміду у дітей і підлітків у віці до 18 років не встановлена. Наявних на даний момент даних недостатньо, тому застосування не рекомендується.
Вплив на здатність до управління транспортними засобами і механізмами
Зонісамід може викликати сонливість, порушення концентрації уваги, особливо на початку терапії або при збільшенні дози, тому пацієнтам рекомендується дотримуватися обережності при потенційно небезпечних видах діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги, і швидкості психомоторних реакцій.
З обережністю застосовувати зонісамід у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня. Для таких пацієнтів необхідне повільне титрування дози. Зонісамід та його метаболіти виводяться нирками, тому при розвитку гострої ниркової недостатності, або клінічно значущому стійкому збільшенні вмісту креатиніну в сироватці зонісамід слід відмінити.
Застосування препарату у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого та помірного ступеня не вивчалося. з обережністю застосовувати зонісамід у пацієнтів з при легкій та середній тяжкості печінковій недостатності. Може знадобитися корекція дози препарату.
З обережністю застосовувати зонісамід у пацієнтів з високим ризиком нефролітіазу, включаючи попереднє утворення каменів, спадкову схильність до нефролітіазу або гіперкальціурію, або при прийомі інших препаратів, що впливають на сечокам'яну хворобу. Підвищення споживання рідини та виведення сечі допомагає зменшити ризик утворення каменів, зокрема у пацієнтів з факторами ризику.
З обережністю застосовувати зонісамід у пацієнтів з факторами ризику, які можуть збільшити ймовірність або наслідки метаболічного ацидозу. Гіперхлоремія, не-аніонний інтервал і метаболічний ацидоз (тобто знижений рівень бікарбонату сироватки нижче області нормальних значень при відсутності хронічного газового алкалозу) пов'язують із застосуванням зонісаміду. Метаболічний ацидоз виникає внаслідок втрати бікарбонатів у нирках, що обумовлено інгібуючою дією зонісаміду на карбоангідразу. В основному, викликаний зонісамідом метаболічний ацидоз проявляється на ранньому етапі лікування, хоча випадки ацидозу можливі на будь-якій стадії лікування. Зниження рівня бікарбонатів зазвичай незначне або помірне (середнє зниження становить приблизно 3.5 мекв/л при добовій дозі в 300 мг у дорослих); у рідкісних випадках у пацієнтів може відзначатися більш значне зниження. Умови або методи лікування, які передбачають ацидоз (наприклад, захворювання нирок, тяжкі розлади дихальних шляхів, епілептичний стан, діарея, хірургічні операції, кетогенна дієта, або лікарські препарати) можуть мати адитивний ефект до зниження рівня бікарбонатів, викликаного дією зонісаміду. У разі появи ознак або симптомів можливого метаболічного ацидозу рекомендується визначити вміст бікарбонату в сироватці. Якщо проявлений метаболічний ацидоз зберігається, то слід розглянути можливість зниження дози або повного припинення прийому зонісаміду (при поступовому зниженні дози). Якщо прийнято рішення продовжити лікування зонісамідом при наявності стійкого ацидозу, слід розглянути можливість застосування лужної нейтралізації.
З обережністю застосовувати у пацієнтів, які знаходяться в групі ризику виникнення теплового удару, внаслідок теплої погоди, юного віку або при спільному застосуванні з іншими медичними препаратами, які сприяють тепловим розладам, в т.ч. інгібітори карбоангідрази (наприклад, топірамат) і лікарські препарати з антихолінергічною дією. У ряді випадків при тепловому ударі потрібна госпіталізація. Хворі або доглядаючі за ними особи повинні бути попереджені про необхідність підтримувати гідратацію і уникати впливу підвищених температур.
Рекомендується відміна зонісаміду при появі шкірного висипу, який неможливо пояснити іншими причинами.
Зонісамід містить сульфонамідну групу. До серйозних побічних реакцій з боку імунної системи, пов'язаних із прийомом лікарських препаратів, які містять сульфонамідну групу, належать висип, алергічна реакція і значні гематологічні порушення, в т.ч. апластична анемія, яка в дуже рідкісних випадках може призводити до смерті. Повідомлялося про випадки агранулоцитозу, тромбоцитопенії, лейкопенії, апластичної анемії, панцитопенії і лейкоцитозу. Недостатньо інформації для оцінки можливої взаємозв'язку цих явищ з прийнятою дозою і тривалістю лікування.
Згідно з наявними даними не можна виключити підвищення ризику суїцидальної поведінки при застосуванні зонісаміду. Механізм цього ризику невідомий. Тому при спостереженні за пацієнтами необхідно відстежувати ознаки суїцидальних думок і поведінки, а також враховувати можливу необхідність відповідного лікування. Пацієнтам (і доглядаючим за ними особам) слід рекомендувати звернутися за лікарською допомогою при появі суїцидальних думок і поведінки.
При розвитку симптомів панкреатиту необхідний моніторинг рівня панкреатичних ліпаз і амілази необхідна відміна зонісаміду і проведення симптоматичної терапії.
При виникненні сильних м'язових болів і /або слабкості з лихоманкою або без неї, рекомендується оцінити маркери м'язового пошкодження. При підвищеному рівні при відсутності інших очевидних причин слід розглянути питання про відміну зонісаміду і почати відповідного лікування.
Дані по клінічним дослідженням у пацієнтів з масою тіла менше 40 кг обмежені. У таких пацієнтів зонісамід слід застосовувати з обережністю. Зонісамід може викликати зменшення маси тіла, тому під час лікування необхідне посилене харчування, якщо пацієнт має знижений вагу або втрачає вагу. У разі надмірної втрати маси тіла слід розглянути можливість відміни зонісаміду.
З обережністю застосовувати у пацієнтів похилого віку, особливо на початку лікування, оскільки наявні дані про застосування у цієї категорії пацієнтів обмежені.
Відміну зонісаміду слід проводити поступово, щоб уникнути пов'язаних з відміною препарату нападів. Відміну супутніх протиепілептичних препаратів слід проводити з обережністю.
Використання в педіатрії
Безпека та ефективність зонісаміду у дітей і підлітків у віці до 18 років не встановлена. Наявних на даний момент даних недостатньо, тому застосування не рекомендується.
Вплив на здатність до управління транспортними засобами і механізмами
Зонісамід може викликати сонливість, порушення концентрації уваги, особливо на початку терапії або при збільшенні дози, тому пацієнтам рекомендується дотримуватися обережності при потенційно небезпечних видах діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги, і швидкості психомоторних реакцій.
Побічні ефекти
Визначення частоти побічних реакцій: дуже часто (>1/10), часто (>1/100 1/1000
Передозування
Симптоми: відзначалися випадки навмисного і ненавмисного передозування зонісаміду у дорослих і дітей. У деяких випадках передозування протікало безсимптомно, особливо при негайному промиванні шлунка. В інших випадках передозування супроводжувалося наступними симптомами: сонливість, нудота, симптоми гастриту, ністагм, міоклонус, кома, брадикардія, порушення функції нирок, артеріальна гіпотензія і пригнічення функції дихання. Дуже висока концентрація зонісаміду в плазмі крові (100,1 мкг/мл) відзначалася приблизно через 31 год після передозування зонісаміду і клонозепаму. У цьому випадку у пацієнта розвинулися кома і пригнічення дихання. Однак через 5 днів він прийшов до тями, і у нього не відзначалося ніяких ускладнень.
Лікування: специфічного антидоту для лікування передозування зонісаміду не існує. Після передбачуваного передозування показано негайне промивання шлунка на фоні звичайних заходів, спрямованих на підтримання прохідності дихальних шляхів. Проводять підтримуючу терапію, включаючи регулярний контроль основних показників стану організму і ретельне спостереження. Зонісамід має тривалий T1/2, у зв'язку з чим симптоми його передозування можуть мати стійкий характер. Досліджень лікування передозування не проводилося, разом з тим відомо, що гемодіаліз знижує концентрацію зонісаміду в плазмі крові у пацієнтів з нирковою недостатністю і може розглядатися як засіб лікування передозування.
Лікування: специфічного антидоту для лікування передозування зонісаміду не існує. Після передбачуваного передозування показано негайне промивання шлунка на фоні звичайних заходів, спрямованих на підтримання прохідності дихальних шляхів. Проводять підтримуючу терапію, включаючи регулярний контроль основних показників стану організму і ретельне спостереження. Зонісамід має тривалий T1/2, у зв'язку з чим симптоми його передозування можуть мати стійкий характер. Досліджень лікування передозування не проводилося, разом з тим відомо, що гемодіаліз знижує концентрацію зонісаміду в плазмі крові у пацієнтів з нирковою недостатністю і може розглядатися як засіб лікування передозування.
Лікарняна взаємодія
З обережністю застосовувати зонісамід для лікування пацієнтів, які отримують інгібітори карбоангідрази, такі як топірамат, внаслідок відсутності даних для виключення можливого фармакодинамічного взаємодії.
Показано, що зонісамід є слабким інгібітором Р-глікопротеїну. Існує теоретична можливість впливу зонісаміду на фармакокінетику лікарських препаратів, які є субстратами P-глікопротеїну. Рекомендується з обережністю починати або зупиняти лікування зонісамідом або змінювати дозу зонісаміду у пацієнтів, які отримують препарати, що є субстратами P-глікопротеїну (наприклад, дигоксин, хінідин).
При одночасному застосуванні зонісаміду з іншими лікарськими препаратами, які можуть призвести до сечокам'яної хвороби, можливо збільшення ризику розвитку нефролітіазу (таких комбінацій слід уникати).
Зонісамід частково метаболізується ізоферментами CYP3A4, а також N-ацетил-трансферазами, а також кон'югацією з глюкуроновою кислотою. Відповідно, індуктори або інгібітори цих ферментів можуть впливати на фармакокінетику зонісаміду.
У хворих на епілепсію, які отримують індуктори ізоферменту CYP3A4, такі як фенітоїн, карбамазепін і фенобарбітон, концентрація зонісаміду в плазмі зменшується. Вважають, що клінічне значення даної взаємодії малоймовірно в випадках, коли зонісамід додають до вже існуючої терапії; тим не менш, зміни концентрації зонісаміду можливі при відміні, зміні доз або призначенні додаткових протиепілептичних препаратів або інших індукторів CYP3A4 (в такому випадку, може знадобитися корекція дози зонісаміду).
При одночасному застосуванні з рифампіцином, потужним індуктором CYP3A4, слід ретельно стежити за станом хворого, при необхідності коригувати дозу зонісаміду і інших субстратів CYP3A4.
Показано, що зонісамід є слабким інгібітором Р-глікопротеїну. Існує теоретична можливість впливу зонісаміду на фармакокінетику лікарських препаратів, які є субстратами P-глікопротеїну. Рекомендується з обережністю починати або зупиняти лікування зонісамідом або змінювати дозу зонісаміду у пацієнтів, які отримують препарати, що є субстратами P-глікопротеїну (наприклад, дигоксин, хінідин).
При одночасному застосуванні зонісаміду з іншими лікарськими препаратами, які можуть призвести до сечокам'яної хвороби, можливо збільшення ризику розвитку нефролітіазу (таких комбінацій слід уникати).
Зонісамід частково метаболізується ізоферментами CYP3A4, а також N-ацетил-трансферазами, а також кон'югацією з глюкуроновою кислотою. Відповідно, індуктори або інгібітори цих ферментів можуть впливати на фармакокінетику зонісаміду.
У хворих на епілепсію, які отримують індуктори ізоферменту CYP3A4, такі як фенітоїн, карбамазепін і фенобарбітон, концентрація зонісаміду в плазмі зменшується. Вважають, що клінічне значення даної взаємодії малоймовірно в випадках, коли зонісамід додають до вже існуючої терапії; тим не менш, зміни концентрації зонісаміду можливі при відміні, зміні доз або призначенні додаткових протиепілептичних препаратів або інших індукторів CYP3A4 (в такому випадку, може знадобитися корекція дози зонісаміду).
При одночасному застосуванні з рифампіцином, потужним індуктором CYP3A4, слід ретельно стежити за станом хворого, при необхідності коригувати дозу зонісаміду і інших субстратів CYP3A4.
Лікарська форма
Капсули, 25 мг: капсули розміром №4 з кришечкою і корпусом білого кольору, з нанесеними чорними чорнилами логотипом компанії і назвою препарату з цифровим зазначенням дозування «ZONEGRAN 25», що містять білий або майже білий порошок, вільний від видимих включень.
Капсули, 50 мг: капсули розміром №3 з кришечкою сірого кольору і корпусом білого кольору, з нанесеними чорними чорнилами логотипом компанії і назвою препарату з цифровим зазначенням дозування «ZONEGRAN 50», що містять білий або майже білий порошок, вільний від видимих включень.
Капсули, 100 мг: капсули розміром №1 з кришечкою червоного кольору і корпусом білого кольору, з нанесеними чорними чорнилами логотипом компанії і назвою препарату з цифровим зазначенням дозування «ZONEGRAN 100», що містять білий або майже білий порошок, вільний від видимих включень.
Активна речовина:
зонісамід 25 мг (50 мг, 100 мг)
Допоміжні речовини: масло рослинне гідрогенізоване, целюлоза мікрокристалічна, натрію лаурилсульфат.
Склад капсульної оболонки: желатин, титану діоксид (E171), барвник заліза оксид чорний (E172), чорнила 1014 Текпринт SW-9008 (шелак, пропіленгліколь, калію гідрохлорид, барвник заліза оксид чорний (E172)).
14 шт. - блістери з ПВХ/ПВДХ/фольги алюмінієвої (2) - пачки картонні*.
* місця відкриття пачки картонної заклеєні двома прозорими захисними стікерами.
Капсули, 50 мг: капсули розміром №3 з кришечкою сірого кольору і корпусом білого кольору, з нанесеними чорними чорнилами логотипом компанії і назвою препарату з цифровим зазначенням дозування «ZONEGRAN 50», що містять білий або майже білий порошок, вільний від видимих включень.
Капсули, 100 мг: капсули розміром №1 з кришечкою червоного кольору і корпусом білого кольору, з нанесеними чорними чорнилами логотипом компанії і назвою препарату з цифровим зазначенням дозування «ZONEGRAN 100», що містять білий або майже білий порошок, вільний від видимих включень.
Активна речовина:
зонісамід 25 мг (50 мг, 100 мг)
Допоміжні речовини: масло рослинне гідрогенізоване, целюлоза мікрокристалічна, натрію лаурилсульфат.
Склад капсульної оболонки: желатин, титану діоксид (E171), барвник заліза оксид чорний (E172), чорнила 1014 Текпринт SW-9008 (шелак, пропіленгліколь, калію гідрохлорид, барвник заліза оксид чорний (E172)).
14 шт. - блістери з ПВХ/ПВДХ/фольги алюмінієвої (2) - пачки картонні*.
* місця відкриття пачки картонної заклеєні двома прозорими захисними стікерами.
