Авастин

Протипухлинний препарат. Авастин (бевацизумаб) - гуманізоване рекомбінантне гіперхимерне моноклональне антитіло, яке селективно зв'язується з біологічно активним фактором росту ендотелію судин (vascular endothelial growth factor - VEGF) і нейтралізує його. Препарат Авастин інгібує зв'язування фактора росту ендотелію судин з його рецепторами 1 і 2 типу (Flt-1, KDR) на поверхні ендотеліальних клітин, що призводить до зниження васкуляризації та пригнічення росту пухлини.
Бевацизумаб містить повністю людські каркасні ділянки з визначальними комплементарність ділянками гіперхимерного антитіла миші, які зв'язуються з VEGF. Бевацизумаб отримують за технологією рекомбінантної ДНК в системі для експресії, представленій клітинами яєчників китайського хом'яка. Бевацизумаб складається з 214 амінокислот і має молекулярну масу близько 149 000 дальтон.
Введення бевацизумабу призводить до пригнічення метастатичного прогресування захворювання та зниження мікросудинної проникності при різних пухлинах людини, включаючи рак ободової кишки, молочної залози, підшлункової залози та передміхурової залози.
Доклінічні дані з безпеки
Канцерогенний і мутагенний потенціал препарату Авастин® не вивчався.
При введенні тваринам препарату Авастин® спостерігалася ембріотоксична і тератогенна дія.
У активно зростаючих тварин з відкритими зонами росту застосування препарату Авастин® асоціювалося з дисплазією хрящової пластини.

Данных по этому разделу нет. В текущий момент мы обрабатываем информацию, пожалуйста вернитесь позже.

Вивчалася фармакокінетика препарату Авастин® після в/в введення в різних дозах (0.1-10 мг/кг кожного тижня; 3-20 мг/кг кожні 2 або 3 тижні; 5 мг/кг кожні 2 тижні або 15 мг/кг кожні 3 тижні) у пацієнтів з різними солідними пухлинами.
Фармакокінетика бевацизумабу, як і інших антитіл, описується двокамерною моделлю.
Розподіл препарату Авастин® характеризується низьким кліренсом, низьким об'ємом розподілу в центральній камері (Vс) і тривалим періодом напіввиведення (T1/2), що дозволяє досягти підтримання необхідної терапевтичної концентрації препарату в плазмі при введенні 1 раз в 2-3 тижні.
Кліренс бевацизумабу не залежить від віку пацієнта. Кліренс бевацизумабу на 30% вищий у пацієнтів з низьким рівнем альбуміну і на 7% вищий у пацієнтів з великою пухлинною масою порівняно з пацієнтами із середніми значеннями альбуміну і пухлинної маси.

• Розподіл

Vс складає 2.73 л і 3.28 л у жінок і чоловіків, відповідно, що відповідає об'єму розподілу IgG та інших моноклональних антитіл. Об'єм розподілу в периферичній камері (Vр) складає 1.69 л і 2.35 л у жінок і чоловіків, відповідно, при призначенні бевацизумабу з іншими протипухлинними препаратами. Після корекції дози з урахуванням маси тіла у чоловіків Vс на 20% більше, ніж у жінок.

• Метаболізм

Після одноразового в/в введення 125I-бевацизумабу його метаболічні характеристики аналогічні характеристикам природної IgG молекули, яка не зв'язується з VEGF. Метаболізм і виведення бевацизумабу відповідає метаболізму і виведенню ендогенного IgG, тобто в основному здійснюється шляхом протеолітичного катаболізму у всіх клітинах організму, включаючи ендотеліальні клітини, а не через нирки і печінку. Зв'язування IgG з неонатальними рецепторами до кристалізуючого фрагменту IgG (FcRn-рецепторами) захищає його від клітинного метаболізму і забезпечує тривалий T1/2.

• Виведення

Фармакокінетика бевацизумабу в діапазоні доз від 1.5 до 10 мг/кг на тиждень має лінійний характер.
Кліренс бевацизумабу складає 0.188 л/добу у жінок і 0.220 л/добу у чоловіків. Після корекції дози з урахуванням маси тіла у чоловіків кліренс бевацизумабу на 17% більше, ніж у жінок. Згідно з двокамерною моделлю T1/2 для жінок складає 18 днів, для чоловіків – 20 днів.

• Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів

Пацієнти похилого віку (старше 65 років)
Не виявлено значущої різниці фармакокінетики бевацизумабу залежно від віку.
Діти і підлітки
Існують обмежені дані фармакокінетики бевацизумабу у дітей і підлітків. Наявні дані свідчать про відсутність різниці між Vd і кліренсом бевацизумабу у дітей, підлітків і дорослих пацієнтів з солідними пухлинами.
Пацієнти з нирковою або печінковою недостатністю
Безпека і ефективність бевацизумабу у пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю не вивчалася, оскільки нирки і печінка не є основними органами метаболізму і виведення бевацизумабу.

Для дорослих:

Для дітей:

Метастатичний колоректальний рак:

• у комбінації з хіміотерапією на основі похідних фторпіримідину.

Місцево-рецидивуючий або метастатичний рак молочної залози:

• як перша лінія терапії у комбінації з паклітакселом.

Поширений неоперабельний, метастатичний або рецидивуючий неплоскоклітинний немелкоклітинний рак легень:

• як перша лінія терапії додатково до хіміотерапії на основі препаратів платини.

Поширений і/або метастатичний нирковоклітинний рак:

• як перша лінія терапії у комбінації з інтерфероном альфа-2a.

Гліобластома (гліома IV ступеня злоякісності за класифікацією ВООЗ):

• у комбінації з променевою терапією і темозоломідом у пацієнтів з вперше діагностованою гліобластомою;
• у монотерапії або у комбінації з іринотеканом у хворих при рецидиві гліобластоми або прогресуванні захворювання.

Епітеліальний рак яєчника, маткової труби і первинний рак очеревини:

• як перша лінія терапії у комбінації з карбоплатином і паклітакселом при поширеному (IIIВ, IIIC і IV стадії за класифікацією FIGO) епітеліальному раку яєчника, маткової труби і первинному раку очеревини;
• у комбінації з карбоплатином і гемцитабіном при рецидивуючому чутливому до препаратів платини епітеліальному раку яєчника, маткової труби і первинному раку очеревини у пацієнтів, які раніше не отримували терапію бевацизумабом або іншими інгібіторами VEGF;
• у комбінації з паклітакселом, або топотеканом, або пегільованим ліпосомальним доксорубіцином при рецидивуючому, резистентному до препаратів платини епітеліальному раку яєчника, маткової труби і первинному раку очеревини у пацієнтів, які отримали раніше не більше двох режимів хіміотерапії.

• підвищена чутливість до бевацизумабу або до будь-якого іншого компонента препарату, препаратів на основі клітин яєчників китайського хом'яка або до інших рекомбінантних людських або наближених до людських антитіл;
• вагітність;
• період годування груддю;
• дитячий вік (ефективність і безпека застосування не встановлені);
• ниркова і печінкова недостатність (ефективність і безпека застосування не встановлені).

Лікування препаратом Авастин можна проводити тільки під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинної терапії.
У пацієнтів, які отримують Авастин, існує підвищений ризик розвитку перфорації ШКТ. Спостерігалися важкі випадки перфорації ШКТ, в т.ч. і фатальні (у 0,2–1% всіх пацієнтів, які отримували Авастин®). Клінічна картина перфорацій ШКТ відрізнялася за тяжкістю і варіювала від ознак наявності вільного газу при рентгенографії черевної порожнини, які зникали без лікування, до перфорацій з абсцесом черевної порожнини і летальним результатом. У деяких випадках мало місце вихідне внутрішньочеревне запалення в результаті виразкової хвороби шлунка, некрозу пухлини, дивертикуліту або коліту, асоційованого з хіміотерапією. Зв'язок між розвитком внутрішньочеревного запалення і перфорацій ШКТ з прийомом препарату Авастин® не встановлена. Однак необхідно проявляти обережність при лікуванні препаратом Авастин пацієнтів з ознаками внутрішньочеревного запалення. При розвитку перфорації лікування препаратом Авастин слід припинити.
При терапії препаратом Авастин® зареєстровані серйозні випадки утворення свищів, включаючи випадки з летальним результатом. Свищі ШКТ найчастіше виникали у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком (до 2% пацієнтів), рідше при інших локалізаціях пухлини. Нечасто (≥0,1–<1%) реєструвалися випадки утворення свищів інших локалізацій (бронхоплевральні, урогенітальні, біліарні). Утворення свищів частіше спостерігається в перші 6 міс терапії препаратом Авастин®, але можливо як через 1 тиждень, так і через 1 рік і пізніше після початку терапії.
При виникненні трахео-езофагеального свища або свища будь-якої локалізації 4 ступеня тяжкості терапію препаратом Авастин слід відмінити. При виникненні внутрішнього свища, що не проникає в ШКТ, питання про відміну препарату Авастин вирішується індивідуально.
У пацієнтів, які отримують Авастин, підвищений ризик виникнення кровотеч, особливо, пов'язаних з пухлиною. Авастин слід відмінити при виникненні кровотечі 3 або 4 ступеня тяжкості. Загальна частота виникнення кровотеч 3–5 ступеня тяжкості при прийомі препарату Авастин за всіма показаннями складає 0,4–5,0%. Найчастіше кровотечі були пов'язані з пухлиною або були невеликими слизисто-шкірними (наприклад носова кровотеча). Частота невеликих слизисто-шкірних кровотеч залежить від дози препарату. Рідше виникали кровоточивість ясен або вагінальні кровотечі.
Обільні або масивні легеневі кровотечі/кровохаркання спостерігалися в основному при немелкоклітинному раку легень. Прийом протиревматичних/протизапальних препаратів, антикоагулянтів, попередня променева терапія, атеросклероз, центральне розташування пухлини, утворення каверни до або під час лікування є можливими факторами ризику розвитку легеневих кровотеч/кровохаркання, при цьому тільки для плоскоклітинного раку легень встановлено статистично достовірний зв'язок з розвитком кровотеч. Пацієнти, які нещодавно мали кровотечу/кровохаркання (більше 2,5 мл крові), не повинні отримувати Авастин®.
У пацієнтів з колоректальним раком можливі кровотечі в ШКТ, пов'язані з пухлиною (в т.ч. ректальна кровотеча і мелена).
Рідко спостерігалися кровотечі при інших типах пухлин, включаючи випадки кровотечі в ЦНС у пацієнтів з метастатичним ураженням ЦНС і у пацієнтів з гліобластомою.
Необхідно проводити моніторинг симптомів кровотеч в ЦНС і відмінити терапію препаратом Авастин® у разі виникнення внутрішньочерепного крововиливу.
У пацієнтів з вродженим геморагічним діатезом, набутою коагулопатією або які отримували повну дозу антикоагулянтів з приводу тромбоемболії, перед призначенням препарату Авастин® слід дотримуватися обережності через відсутність інформації про профіль безпеки препарату у таких пацієнтів. Не спостерігалося підвищення частоти розвитку кровотечі 3 ступеня тяжкості і вище у пацієнтів, які отримували Авастин® і варфарин у повній дозі у зв'язку з виникненням венозного тромбозу.
У пацієнтів, які отримували Авастин, спостерігалася підвищена частота виникнення артеріальної гіпертензії, при цьому частота всіх ступенів тяжкості склала 34%. Артеріальна гіпертензія 4 ступеня тяжкості спостерігалася у 1% пацієнтів.
Клінічні дані з безпеки дозволяють припустити, що частота випадків підвищення АТ, ймовірно, залежить від дози бевацизумабу. Авастин може бути призначений тільки хворим з попередньо компенсованою артеріальною гіпертензією з подальшим контролем АТ. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією, що вимагає лікарської терапії, рекомендується тимчасово припинити терапію препаратом Авастин до досягнення нормалізації АТ. У більшості випадків нормалізація АТ досягається за допомогою стандартних антигіпертензивних засобів (інгібіторів АПФ, діуретиків і блокаторів кальцієвих каналів), підібраних індивідуально для кожного хворого. Прийом препарату Авастин® необхідно припинити при відсутності нормалізації АТ, розвитку гіпертонічного кризу або гіпертензивної енцефалопатії.
При терапії препаратом Авастин зареєстровані поодинокі випадки зворотної пізньої лейкоенцефалопатії. Діагноз можна підтвердити за допомогою методів візуалізації головного мозку. У разі розвитку ускладнення слід призначити симптоматичну терапію, ретельно контролювати артеріальний тиск і відмінити Авастин®. Безпека повторного призначення препарату Авастин® у таких пацієнтів не встановлена.
При терапії препаратом Авастин® у комбінації з хіміотерапією частота артеріальної тромбоемболії, включаючи інсульт, транзиторну ішемічну атаку і інфаркт міокарда та інші явища артеріальної тромбоемболії була вищою, ніж при призначенні тільки хіміотерапії. Загальна частота виникнення випадків артеріальної тромбоемболії склала 3,8%.
При виникненні артеріальної тромбоемболії терапію препаратом Авастин® необхідно припинити. Артеріальна тромбоемболія в анамнезі або вік старше 65 років асоціюються з підвищеним ризиком виникнення артеріальної тромбоемболії під час лікування препаратом Авастин®. При лікуванні таких пацієнтів необхідно проявляти обережність.
Під час лікування препаратом Авастин існує підвищений ризик розвитку венозної тромбоемболії (легенева емболія, тромбоз глибоких вен, тромбофлебіт). Загальна частота виникнення венозної тромбоемболії (тромбоз глибоких вен і легенева емболія) варіює від 2,8 до 17,3%. Терапію препаратом Авастин необхідно припинити при виникненні загрозливої для життя легеневої тромбоемболії (4 ступінь тяжкості), а при ступені тяжкості ≤3 слід проводити ретельний моніторинг за станом пацієнта.
Застійна серцева недостатність (ЗСН) виникала при застосуванні препарату Авастин за всіма показаннями, але в основному при метастатичному раку молочної залози. Застійна серцева недостатність спостерігалася у 3,5% пацієнтів, які отримували Авастин.
Спостерігалися як безсимптомне зниження фракції викиду лівого шлуночка, так і ЗСН, що вимагала терапії або госпіталізації.
У більшості випадків ЗСН виникала у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози, які отримували терапію антрациклінами і/або променеву терапію на область грудної клітки в анамнезі, а також з іншими факторами ризику розвитку ЗСН, такими як ІХС або супутня кардіотоксична терапія.
Необхідно проявляти обережність при призначенні препарату Авастин® пацієнтам з клінічно значущим серцево-судинним захворюванням ЗСН в анамнезі.
Авастин® може негативно впливати на загоєння ран. Лікування бевацизумабом слід починати не менше ніж через 28 днів після хірургічного втручання або при повному загоєнні хірургічної рани. При розвитку під час лікування ускладнень, пов'язаних з загоєнням рани, Авастин® необхідно тимчасово відмінити до повного загоєння рани. Прийом препарату Авастин® також необхідно тимчасово припинити у разі проведення планового хірургічного втручання.
Протеїнурія спостерігалася у 0,7–38% пацієнтів, які отримували Авастин®. За ступенем тяжкості протеїнурія варіювала від транзиторного безсимптомного виявлення слідів білка в сечі і, рідко (у 1,4% пацієнтів), до нефротичного синдрому. Протеїнурія не асоціювалася з порушенням функції нирок.
Ризик розвитку протеїнурії підвищений у пацієнтів з артеріальною гіпертензією в анамнезі. При розвитку протеїнурії 4 ступеня Авастин® необхідно відмінити. До початку і під час терапії препаратом Авастин® рекомендується проводити аналіз сечі на протеїнурію.
При терапії препаратом Авастин® у комбінації з мієлотоксичними режимами хіміотерапії спостерігалося підвищення частоти розвитку важкої нейтропенії, фебрильної нейтропенії або інфекцій з важкою нейтропенією (включаючи випадки з летальним результатом).
Пацієнти старше 65 років: при призначенні препарату Авастин® пацієнтам старше 65 років існує підвищений ризик виникнення артеріальної тромбоемболії (включаючи розвиток інсульту, транзиторної ішемічної атаки, інфаркту міокарда), лейкопенії 3–4-го ступеня тяжкості і тромбоцитопенії, а також нейтропенії (всіх ступенів тяжкості), діареї, нудоти, головного болю і астенії. Підвищення частоти розвитку інших побічних реакцій, пов'язаних із застосуванням препарату Авастин® (перфорації ШКТ, ускладнення, пов'язані з загоєнням ран, артеріальна гіпертензія, протеїнурія, застійна серцева недостатність і кровотечі), у літніх пацієнтів не відзначено.
Чоловікам і жінкам дітородного віку під час лікування препаратом Авастин® і, як мінімум, протягом 6 міс після закінчення лікування необхідно використовувати надійні методи контрацепції.
Годування грудним молоком не рекомендується, як мінімум, протягом 6 міс після закінчення терапії препаратом Авастин®.

• З боку системи кровотворення: дуже часто - фебрильна нейтропенія, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія; часто - анемія.
• З боку нервової системи: дуже часто - периферична сенсорна невропатія, дисгевзія, головний біль, дизартрія; часто - інсульт, синкопе, сонливість.
• З боку органа зору: дуже часто - порушення зору, підвищена сльозотеча.
• З боку серцево-судинної системи: дуже часто - підвищення АТ; часто - хронічна серцева недостатність, суправентрикулярна тахікардія, артеріальна тромбоемболія, тромбоз глибоких вен, кровотеча (в т.ч. легенева, внутрішньочерепна, з боку слизової оболонки і шкіри, ШКТ і пухлини).
• З боку дихальної системи: дуже часто - задишка, носова кровотеча, риніт; часто - тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА), гіпоксія.
• З боку травної системи: дуже часто - анорексія, діарея, нудота, блювання, запор, стоматит, ректальна кровотеча; часто - перфорація ШКТ, непрохідність кишечника (в т.ч. обтураційна), біль у животі, гастроінтестинальні розлади.
• З боку репродуктивної системи: дуже часто — недостатність функції яєчників (аменорея тривалістю 3 міс і більше (концентрація ФСГ≥30 мМО/мл при негативному тесті на вагітність з визначенням бета хоріонічного гонадотропіну людини в сироватці)).
• З боку шкіри і підшкірних тканин: дуже часто - ексфоліативний дерматит, сухість шкіри, зміна кольору шкіри; часто - долонно-підошовний синдром.
• З боку кістково-м'язової системи: дуже часто - артралгія; часто - м'язова слабкість, міалгія.
• З боку сечовидільної системи: дуже часто - протеїнурія; часто - інфекція сечовивідних шляхів.
• Місцеві реакції: дуже часто - болі, в т.ч. в місці введення препарату.
• Інші: дуже часто - астенія, підвищена втомлюваність, пірексія, запалення слизових оболонок різної локалізації; часто - летаргія, загальмованість, сепсис, абсцес, приєднання вторинних інфекцій, дегідратація.
• З боку лабораторних показників: гіперглікемія, гіпокаліємія, гіпонатріємія, збільшення протромбінового часу, збільшення MHO.
• Постмаркетингове спостереження
• З боку нервової системи: рідко - синдром задньої зворотної енцефалопатії; дуже рідко - гіпертензивна енцефалопатія.
• З боку серцево-судинної системи: частота виникнення невідома - тромботична мікроангіопатія нирок, клінічно проявляється протеїнурією.
• З боку органів дихання: часто - дисфонія; частота виникнення невідома - перфорація носової перегородки, легенева гіпертензія.
• З боку ШКТ: частота виникнення невідома - гастроінтестинальна виразка.
• З боку печінки і жовчовивідних шляхів: частота виникнення невідома - перфорація жовчного міхура.
• Алергічні та інфузійні реакції: частота виникнення невідома - реакції гіперчутливості, інфузійні реакції з наступними можливими одночасними проявами: задишка/утруднене дихання, припливи/почервоніння/висип, зниження або підвищення АТ, зниження насичення киснем, біль у грудях, озноб і нудота/блювання.
• З боку кістково-м'язової системи: остеонекроз щелепи (в основному у пацієнтів, які отримували супутню терапію бісфосфонатами або отримували терапію бісфосфонатами раніше).
• Інші: рідко - некротизуючий фасциїт, як правило, на тлі порушення загоєння ран, перфорації шлунково-кишкового тракту або утворення фістули.

Симптоми: при призначенні бевацизумабу в максимальній дозі 20 мг/кг кожні 2 тижні в/в у кількох пацієнтів відзначено головний біль високого ступеня тяжкості. При передозуванні можливе посилення вищезазначених побічних явищ.
Лікування: симптоматичне. Специфічного антидоту немає.

Вплив протипухлинних препаратів на фармакокінетику препарату Авастин®
Не було зареєстровано клінічно значущого впливу на фармакокінетику препарату Авастин® при спільному з хіміотерапією застосуванні. Не виявлено статистично або клінічно значущих відмінностей кліренсу препарату Авастин® у пацієнтів, які отримували монотерапію, і у пацієнтів, які отримували препарат Авастин® у комбінації з інтерфероном альфа-2а або іншими хіміотерапевтичними препаратами (ІФЛ, ФУ/ЛВ, карбоплатин/паклітаксел, капецитабін, доксорубіцин або цисплатин/гемцитабін).
Вплив препарату Авастин® на фармакокінетику інших протипухлинних препаратів
Препарат Авастин® не чинить значного впливу на фармакокінетику іринотекану та його активного метаболіту (SN38), капецитабіну та його метаболітів, а також оксаліплатину (визначалося за вільним і загальним рівнем платини), інтерферону альфа-2а, цисплатину.
Достовірних даних про вплив препарату Авастин® на фармакокінетику гемцитабіну немає.
Комбінація препарату Авастин® і сунітініба
При застосуванні препарату Авастин® (10 мг/кг 1 раз в 2 тижні) у комбінації з сунітінібом (50 мг щодня) у пацієнтів з метастатичним нирковоклітинним раком зареєстровані випадки розвитку мікроангіопатичної гемолітичної анемії (МАГА). МАГА відноситься до підгрупи гемолітичних анемій, яка може проявлятися фрагментацією еритроцитів, анемією і тромбоцитопенією. У деяких пацієнтів додатково відзначаються неврологічні порушення, підвищення концентрації креатиніну, артеріальна гіпертензія, включаючи гіпертонічний криз. Ці симптоми були зворотними після припинення терапії бевацизумабом і сунітінібом.
Променева терапія
При застосуванні препарату Авастин® у комбінації з променевою терапією і хіміотерапією (темозоломідом) у пацієнтів з вперше діагностованою гліобластомою профіль безпеки препарату залишається незмінним.
Безпека і ефективність препарату Авастин® у комбінації з променевою терапією при інших показаннях не встановлена.
Фармацевтична взаємодія
Препарат Авастин® фармацевтично несумісний з розчинами декстрози.

концентрат д/пригот. р-ра д/інф. 100 мг/4 мл: фл. 1 шт.
Концентрат для приготування розчину для інфузій у вигляді прозорої або опалесцируючої рідини, безбарвної або світло-коричневого кольору.
1 мл 1 фл. = бевацизумаб 25 мг 100 мг
Допоміжні речовини: натрію дигідрофосфату моногідрат, натрію гідрофосфат, α,α-трегалози дигідрат, полісорбат 20, вода д/і.
4 мл - флакони скляні (1) - коробки картонні.

Концентрат д/пригот. р-ра д/інф. 400 мг/16 мл: фл. 1 шт.
Концентрат для приготування розчину для інфузій у вигляді прозорої або опалесцируючої рідини, безбарвної або світло-коричневого кольору.
1 мл 1 фл. = бевацизумаб 25 мг 400 мг
Допоміжні речовини: натрію дигідрофосфату моногідрат, натрію гідрофосфат, α,α-трегалози дигідрат, полісорбат 20, вода д/і.
16 мл - флакони скляні (1) - коробки картонні.