Алкеран
Alkeran
АТХ код:
Аналоги (дженерики, синоніми)
Мелфалан, Джаларан, Мегвал
Діюча речовина
Фармакологічна група
З тієї ж фармакологічної групи
Рецепт латинською
Rp.: Tab. Alkeran" 0,002 № 25
D.S. Внутрішньо, по 1 таблетці 1 раз на день
Rp.: Lyophilisati "Alkeran" 50 mg
D.t.d. № 1 in flac.
S. В/в, по 1 флакону 1 раз на 4 тижні
D.S. Внутрішньо, по 1 таблетці 1 раз на день
Rp.: Lyophilisati "Alkeran" 50 mg
D.t.d. № 1 in flac.
S. В/в, по 1 флакону 1 раз на 4 тижні
Фармакологічні властивості
Протипухлинний, цитостатичний.
Фармакодинаміка
Протипухлинний препарат, біфункціональна алкілююча сполука. Процес алкілювання полягає в ковалентному зв'язуванні утворених з двох біс-2-хлоретильних груп вуглецевих проміжних сполук з 7-азотом гуаніну в ДНК і перехресному зв'язуванні двох ланцюгів ДНК, що призводить до порушення реплікації клітин.
В/в введення Алкерану у вигляді монотерапії або в комбінації з іншими цитотоксичними препаратами також ефективне при множинній мієломі, як і пероральний прийом Алкерану. В/в введення Алкерану у високих дозах (з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин або без неї) як перша лінія терапії або для консолідації ремісії після стандартної цитостатичної хіміотерапії призводить до повної ремісії у 50% пацієнтів з множинною мієломою.
Алкеран у високих дозах (з трансплантацією стовбурових гемопоетичних клітин або без неї) застосовувався як у вигляді монотерапії, так і в комбінації з променевою терапією та/або іншими цитотоксичними препаратами, для консолідації ремісії після стандартного лікування при поширеній нейробластомі у дітей.
В/в введення Алкерану у вигляді монотерапії та в комбінації з іншими цитотоксичними препаратами дозволяє досягти об'єктивного ефекту приблизно у 50% пацієнток з поширеною аденокарциномою яєчника.
Прийом препарату у вигляді монотерапії або в комбінації з іншими препаратами має значний терапевтичний ефект у ряду пацієнток з поширеною карциномою молочної залози; крім того, мелфалан застосовувався в рамках ад'ювантної терапії після операції з приводу карциноми молочної залози.
Ефективний при лікуванні хворих на істинну поліцитемію.
В/в введення Алкерану у вигляді монотерапії або в комбінації з іншими цитотоксичними препаратами також ефективне при множинній мієломі, як і пероральний прийом Алкерану. В/в введення Алкерану у високих дозах (з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин або без неї) як перша лінія терапії або для консолідації ремісії після стандартної цитостатичної хіміотерапії призводить до повної ремісії у 50% пацієнтів з множинною мієломою.
Алкеран у високих дозах (з трансплантацією стовбурових гемопоетичних клітин або без неї) застосовувався як у вигляді монотерапії, так і в комбінації з променевою терапією та/або іншими цитотоксичними препаратами, для консолідації ремісії після стандартного лікування при поширеній нейробластомі у дітей.
В/в введення Алкерану у вигляді монотерапії та в комбінації з іншими цитотоксичними препаратами дозволяє досягти об'єктивного ефекту приблизно у 50% пацієнток з поширеною аденокарциномою яєчника.
Прийом препарату у вигляді монотерапії або в комбінації з іншими препаратами має значний терапевтичний ефект у ряду пацієнток з поширеною карциномою молочної залози; крім того, мелфалан застосовувався в рамках ад'ювантної терапії після операції з приводу карциноми молочної залози.
Ефективний при лікуванні хворих на істинну поліцитемію.
Фармакокінетика
Всмоктування
У 13 пацієнтів, які отримували мелфалан перорально в дозі 0.6 мг/кг маси тіла, всмоктування характеризувалося великою варіабельністю – як за часом до першої появи препарату в плазмі (діапазон від 0 до 336 хв), так і за значенням Cmax в плазмі (діапазон від 70 до 63 нг/мл). У 5 пацієнтів, яким еквівалентну дозу мелфалану вводили в/в, середня абсолютна біодоступність становила 56±27%.
Фармакокінетика мелфалану при в/в введенні в стандартних і високих дозах відповідає біекспоненційній двокамерній моделі.
У 18 пацієнтів, які отримували мелфалан перорально в дозах від 0.2 до 0.25 мг/кг маси тіла, Cmax в плазмі (діапазон від 87 до 350 нг/мл) досягалася в межах 0.5–2.0 год. При прийомі таблеток мелфалану одразу після їжі час до досягнення Cmax в плазмі збільшувався, а AUC зменшувалася на 39 – 45%.
Розподіл
Після введення препарату у вигляді двоххвилинної інфузії в дозах від 5 до 23 мг/м2 поверхні тіла (близько 0.1– 0.6 мг/кг маси тіла) 10 хворим на рак яєчника або мієломну хворобу середній Vd в рівноважному стані і центральний компартмент становили 29.1±13.6 л і 12.2±6.5 л відповідно. У 28 хворих з різними злоякісними новоутвореннями, які отримували препарат в дозах від 70 до 200 мг/м2 поверхні тіла у вигляді 2–20-хвилинних інфузій, середній Vd в рівноважному стані і центральний компартмент становили відповідно 40.2±18.3 л і 18.2±11.7 л.
При гіпертермічній (39°С) перфузії нижньої кінцівки мелфаланом в дозі 1.75 мг/кг маси тіла у 11 пацієнтів з поширеною меланомою середній Vd в рівноважному стані і центральний компартмент становили відповідно 2.87±0.8 л і 1.01±0.28 л.
Метаболізм
Дані, отримані in vivo і in vitro, дозволяють припускати, що головним фактором, що визначає T1/2 препарату у людини, є спонтанна деградація, а не ферментна.
Виведення
У 13 пацієнтів після перорального прийому мелфалану в дозі 0.6 мг/кг маси тіла середній T1/2 кінцевої фази становив 90±57 хв, при цьому за 24 год в сечі виявлялося 11% препарату.
У 8 пацієнтів після одноразового болюсного введення Алкерану в дозі 0.5-0.6 мг/кг T1/2 в початковій і термінальній фазі становили відповідно 7.7±3.3 і 108±20.8 хв. Після парентерального введення мелфалану в плазмі визначалися його метаболіти - моногідроксимелфалан і дигідроксимелфалан, концентрація яких досягала максимальних рівнів на 60 і 105 хв відповідно. T1/2 при додаванні мелфалану до сироватки пацієнтів in vitro при 37°С був подібний до такого in vivo і становив 126±6 хв. Це дозволяє припускати, що головним фактором, що визначає тривалість T1/2 в організмі людини, є, скоріше, його спонтанна деградація, а не ферментний метаболізм.
Після введення препарату у вигляді двоххвилинної інфузії в дозах від 5 до 23 мг/м2 поверхні тіла (близько 0.1–0.6 мг/кг маси тіла) 10 хворим на рак яєчника або мієломну хворобу T1/2 в початковій і термінальній фазі становили відповідно 8.1±6.6 і 76.9±40.7 хвилин, а середній кліренс – 342.7±96.8 мл/хв.
У 15 дітей і 11 дорослих, які отримували високодозову (140 мг/м2 поверхні тіла) в/в терапію мелфаланом на фоні форсованого діурезу, середній T1/2 в початковій і термінальній фазі становили відповідно 6.5±3.6 і 41.4±16.5 хв. У 28 хворих різними злоякісними новоутвореннями, які отримували препарат в дозах від 70 до 200 мг/м2 поверхні тіла у вигляді 2–20-хвилинних інфузій середній T1/2 в початковій і термінальній фазі становили відповідно 8.8±.6 і 73.1±45.9 хв, а середній кліренс – 564.6±159.1 мл/хв.
При гіпертермічній (39оС) перфузії нижньої кінцівки мелфаланом в дозі 1.75 мг/кг маси тіла у 11 пацієнтів з поширеною меланомою середній T1/2 в початковій і термінальній фазі становили відповідно 3.6±1.5 і 465±17.2 хв відповідно, а середній кліренс – 55.0±9.4 мл/хв.
У 18 хворих, які отримували мелфалан перорально в дозі 0.2–0.25 мг/кг маси тіла, середній T1/2 становив 1.12±0.15 год.
У 13 пацієнтів, які отримували мелфалан перорально в дозі 0.6 мг/кг маси тіла, всмоктування характеризувалося великою варіабельністю – як за часом до першої появи препарату в плазмі (діапазон від 0 до 336 хв), так і за значенням Cmax в плазмі (діапазон від 70 до 63 нг/мл). У 5 пацієнтів, яким еквівалентну дозу мелфалану вводили в/в, середня абсолютна біодоступність становила 56±27%.
Фармакокінетика мелфалану при в/в введенні в стандартних і високих дозах відповідає біекспоненційній двокамерній моделі.
У 18 пацієнтів, які отримували мелфалан перорально в дозах від 0.2 до 0.25 мг/кг маси тіла, Cmax в плазмі (діапазон від 87 до 350 нг/мл) досягалася в межах 0.5–2.0 год. При прийомі таблеток мелфалану одразу після їжі час до досягнення Cmax в плазмі збільшувався, а AUC зменшувалася на 39 – 45%.
Розподіл
Після введення препарату у вигляді двоххвилинної інфузії в дозах від 5 до 23 мг/м2 поверхні тіла (близько 0.1– 0.6 мг/кг маси тіла) 10 хворим на рак яєчника або мієломну хворобу середній Vd в рівноважному стані і центральний компартмент становили 29.1±13.6 л і 12.2±6.5 л відповідно. У 28 хворих з різними злоякісними новоутвореннями, які отримували препарат в дозах від 70 до 200 мг/м2 поверхні тіла у вигляді 2–20-хвилинних інфузій, середній Vd в рівноважному стані і центральний компартмент становили відповідно 40.2±18.3 л і 18.2±11.7 л.
При гіпертермічній (39°С) перфузії нижньої кінцівки мелфаланом в дозі 1.75 мг/кг маси тіла у 11 пацієнтів з поширеною меланомою середній Vd в рівноважному стані і центральний компартмент становили відповідно 2.87±0.8 л і 1.01±0.28 л.
Метаболізм
Дані, отримані in vivo і in vitro, дозволяють припускати, що головним фактором, що визначає T1/2 препарату у людини, є спонтанна деградація, а не ферментна.
Виведення
У 13 пацієнтів після перорального прийому мелфалану в дозі 0.6 мг/кг маси тіла середній T1/2 кінцевої фази становив 90±57 хв, при цьому за 24 год в сечі виявлялося 11% препарату.
У 8 пацієнтів після одноразового болюсного введення Алкерану в дозі 0.5-0.6 мг/кг T1/2 в початковій і термінальній фазі становили відповідно 7.7±3.3 і 108±20.8 хв. Після парентерального введення мелфалану в плазмі визначалися його метаболіти - моногідроксимелфалан і дигідроксимелфалан, концентрація яких досягала максимальних рівнів на 60 і 105 хв відповідно. T1/2 при додаванні мелфалану до сироватки пацієнтів in vitro при 37°С був подібний до такого in vivo і становив 126±6 хв. Це дозволяє припускати, що головним фактором, що визначає тривалість T1/2 в організмі людини, є, скоріше, його спонтанна деградація, а не ферментний метаболізм.
Після введення препарату у вигляді двоххвилинної інфузії в дозах від 5 до 23 мг/м2 поверхні тіла (близько 0.1–0.6 мг/кг маси тіла) 10 хворим на рак яєчника або мієломну хворобу T1/2 в початковій і термінальній фазі становили відповідно 8.1±6.6 і 76.9±40.7 хвилин, а середній кліренс – 342.7±96.8 мл/хв.
У 15 дітей і 11 дорослих, які отримували високодозову (140 мг/м2 поверхні тіла) в/в терапію мелфаланом на фоні форсованого діурезу, середній T1/2 в початковій і термінальній фазі становили відповідно 6.5±3.6 і 41.4±16.5 хв. У 28 хворих різними злоякісними новоутвореннями, які отримували препарат в дозах від 70 до 200 мг/м2 поверхні тіла у вигляді 2–20-хвилинних інфузій середній T1/2 в початковій і термінальній фазі становили відповідно 8.8±.6 і 73.1±45.9 хв, а середній кліренс – 564.6±159.1 мл/хв.
При гіпертермічній (39оС) перфузії нижньої кінцівки мелфаланом в дозі 1.75 мг/кг маси тіла у 11 пацієнтів з поширеною меланомою середній T1/2 в початковій і термінальній фазі становили відповідно 3.6±1.5 і 465±17.2 хв відповідно, а середній кліренс – 55.0±9.4 мл/хв.
У 18 хворих, які отримували мелфалан перорально в дозі 0.2–0.25 мг/кг маси тіла, середній T1/2 становив 1.12±0.15 год.
Спосіб застосування
Для дорослих:
Алкеран повинен призначатися тільки лікарями, які мають досвід проведення цитостатичної терапії злоякісних новоутворень.
Дорослим при множинній мієломі для парентерального введення розчин Алкерану для ін'єкцій призначається в інтермітуючому режимі як у вигляді монотерапії, так і в комбінації з іншими цитотоксичними засобами, в діапазоні доз від 8 до 30 мг/м2 поверхні тіла, з інтервалами від 2 до 6 тижнів. У деякі схеми лікування додатково включається преднізолон. Більш детальні схеми лікування наведені в спеціальній літературі. При в/в монотерапії звичайний режим дозування Алкерану становить 0.4 мг/кг маси тіла (16 мг/м2) з повторним введенням з відповідними інтервалами (наприклад одноразово кожні 4 тижні) за умови відновлення за цей період показників периферичної крові. При застосуванні в режимі високодозової терапії Алкеран вводять одноразово в/в в дозі від 100 до 200 мг/м2 (приблизно від 2.5 до 5.0 мг/кг маси тіла). При застосуванні препарату в дозах понад 140 мг/м2 поверхні тіла дуже важливо проводити трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин. При порушенні функції нирок дозу препарату слід зменшити на 50. З урахуванням вираженої мієлосупресивної дії при в/в терапії у високих дозах ця терапія повинна проводитися тільки в спеціалізованих центрах під наглядом досвідчених фахівців.
Дорослим при множинній мієломі для прийому всередину зазвичай призначають по 0.15 мг/кг маси тіла в кілька прийомів протягом 4 днів, повторюючи цикли з інтервалами 6 тижнів. Однак використовувалися і багато інших режими, з якими можна детально ознайомитися в спеціальній літературі. Прийом мелфалану всередину з одночасним призначенням преднізолону може бути більш ефективним, ніж монотерапія мелфаланом. Комбінована терапія зазвичай призначається за переривчастою схемою.
Терапія тривалістю понад 1 рік у пацієнтів, які відповідають на терапію, ймовірно, не супроводжується більш високою ефективністю.
При поширеній аденокарциномі яєчників при в/в введенні в режимі монотерапії Алкеран зазвичай застосовуються в дозі 1 мг/кг маси тіла (приблизно 40 мг/м2) з інтервалом в 4 тижні. При застосуванні в комбінації з іншими цитотоксичними засобами рекомендовані дози Алкерану становлять від 0.3 до 0.4 мг/кг маси тіла (від 12 до 16 мг/м2) з інтервалом в 4–6 тижнів. При прийомі всередину зазвичай призначають по 0.2 мг/кг маси тіла на добу протягом 5 днів, повторюючи цикли кожні 4 – 8 тижнів або після відновлення картини периферичної крові.
При меланомі гіпертермічна регіонарна перфузія розчином Алкерану застосовується як ад'ювантна терапія після видалення меланоми на ранній стадії захворювання, а також як паліативне лікування місцево-поширеної стадії. Детальна інформація по техніці перфузії і по рекомендованих дозах наведена в спеціальній літературі.
При саркомі м'яких тканин гіпертермічна регіонарна перфузія розчину Алкерану застосовується на всіх стадіях локалізованої саркоми м'яких тканин, зазвичай в комбінації з хірургічним лікуванням. Алкеран також призначається в поєднанні з актиноміцином D. Детальна інформація по рекомендованих дозах наведена в спеціальній літературі.
При карциномі молочної залози Алкеран призначають всередину в дозі 0.15 мг/кг маси тіла або 6 мг/м2 поверхні тіла на добу протягом 5 днів, повторюючи цикли кожні 6 тижнів. При токсичній дії на кістковомозкове кровотворення дозу знижують.
При істинній поліцитемії для індукції ремісії препарат призначають всередину в дозах від 6 до 10 мг на добу протягом 5-7 днів, після чого переходять на прийом в дозі від 2 до 4 мг на добу до досягнення достатнього контролю захворювання. Для підтримуючої терапії препарат призначають в дозі від 2 до 6 мг один раз на тиждень
З урахуванням можливості важкої мієлосупресії при безперервному прийомі мелфалану, дуже важливо протягом всієї терапії регулярно досліджувати картину крові, при необхідності коригуючи дозу або роблячи перерви в лікуванні для підтримання хорошого контролю картини крові.
При поширеній нейробластомі у дітей розчин Алкерану для ін'єкцій призначають в дозах від 100 до 240 мг/м2 (іноді цю дозу ділять на кілька рівних частин і вводять протягом трьох днів поспіль) як в режимі монотерапії, так і в комбінації з променевою терапією та/або з іншими цитотоксичними засобами, в поєднанні з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин.
Мелфалан в традиційному діапазоні доз призначається дітям лише в рідкісних випадках, тому дати чітко визначені рекомендації по дозуванню не представляється можливим.
Алкеран часто застосовується у пацієнтів похилого і старечого віку в стандартних дозах, інформації про особливості його застосування в цій віковій підгрупі немає.
Досвід застосування Алкерану у високих дозах у пацієнтів похилого і старечого віку обмежений. Перед початком високодозової в/в терапії мелфаланом у пацієнтів цієї категорії слід домогтися адекватного загального стану.
При порушенні функції нирок кліренс мелфалану може знижуватися, хоча сильно варіює. При в/в введенні препарату в стандартних дозах (8–40 мг/м2) пацієнтам з помірною або важкою нирковою недостатністю рекомендується зменшити початкову дозу на 50%, а в подальшому підбирати дозу в залежності від ступеня пригнічення функції кісткового мозку.
При в/в введенні препарату у високих дозах (100–240 мг/м2) необхідність зниження дози залежить від ступеня порушення функції нирок, від того, проводиться чи трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин, і від терапевтичної необхідності. Як правило, при проведенні високодозової терапії мелфаланом без трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (КК 30–50 мл/хв) дозу зменшують на 50%. При важкій нирковій недостатності високодозова терапія мелфаланом без трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин не рекомендується.
Високодозова терапія мелфаланом в поєднанні з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин успішно здійснювалася навіть у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на гемодіалізі.
Існуючі в даний час дані по фармакокінетиці не дозволяють з упевненістю рекомендувати зниження дози мелфалану для прийому всередину у хворих з порушеннями функції нирок, однак на початку терапії може бути доцільним зменшити дозу до з'ясування переносимості препарату.
При призначенні препарату всередину слід враховувати, що оскільки всмоктування препарату після прийому всередину варіює, то для гарантованого досягнення терапевтичних концентрацій може знадобитися обережне підвищення дози до розвитку мієлосупресії.
Правила приготування розчину для ін'єкцій
Розчин готується при кімнатній температурі шляхом змішування ліофілізованого порошку з розчинником, який додається до флакону з Алкераном.
У флакон з ліофілізованим порошком Алкерану слід додати 10 мл розчинника (одночасно) і енергійно струшувати до повного розчинення. Отриманий розчин містить 5 мг безводного мелфалану в 1 мл і має pH близько 6.5.
Приготований розчин Алкерану для ін'єкцій недостатньо стабільний і повинен бути приготовлений безпосередньо перед застосуванням. Невикористаний розчин слід знищити. Приготований розчин Алкерану не можна зберігати в холодильнику, так як це викликає утворення осаду.
Розчин Алкерану для ін'єкцій вводиться тільки в/в за винятком випадків, коли показана регіонарна артеріальна перфузія.
При в/в застосуванні рекомендується вводити розчин Алкерану повільно через спеціальний закриваючий доступ в інфузійній системі на фоні швидкої інфузії іншого розчину. Якщо введення безпосередньо в швидко вводимий інший розчин неможливо, то розчин Алкерану можна розвести в ємності для інфузій.
Розчин Алкерану рекомендується розводити тільки 0.9% розчином хлориду натрію для ін'єкцій і не змішувати з інфузійними розчинами, що містять декстрозу (глюкозу).
При подальшому розведенні розчину Алкерану для ін'єкцій в інфузійному розчині його стабільність знижується, а швидкість його деградації швидко зростає при підвищенні температури навколишнього середовища. При кімнатній температурі (приблизно 25°C) загальний час від моменту приготування розчину Алкерану для ін'єкцій до завершення його інфузії не повинен перевищувати 1.5 год.
Якщо в приготованому або розведеному розчині Алкерану з'явиться помутніння або кристалізація, його слід знищити.
Необхідно дотримуватися обережності, щоб уникнути можливого введення Алкерану не у вену, а в навколишні тканини. У разі утрудненого доступу до периферичних вен препарат вводять у центральні вени. Високі дози Алкерану (з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин або без неї) рекомендується вводити в центральні вени.
При використанні препарату для регіонарних артеріальних перфузій рекомендується ознайомитися з подробицями методики в спеціальній літературі.
Дорослим при множинній мієломі для парентерального введення розчин Алкерану для ін'єкцій призначається в інтермітуючому режимі як у вигляді монотерапії, так і в комбінації з іншими цитотоксичними засобами, в діапазоні доз від 8 до 30 мг/м2 поверхні тіла, з інтервалами від 2 до 6 тижнів. У деякі схеми лікування додатково включається преднізолон. Більш детальні схеми лікування наведені в спеціальній літературі. При в/в монотерапії звичайний режим дозування Алкерану становить 0.4 мг/кг маси тіла (16 мг/м2) з повторним введенням з відповідними інтервалами (наприклад одноразово кожні 4 тижні) за умови відновлення за цей період показників периферичної крові. При застосуванні в режимі високодозової терапії Алкеран вводять одноразово в/в в дозі від 100 до 200 мг/м2 (приблизно від 2.5 до 5.0 мг/кг маси тіла). При застосуванні препарату в дозах понад 140 мг/м2 поверхні тіла дуже важливо проводити трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин. При порушенні функції нирок дозу препарату слід зменшити на 50. З урахуванням вираженої мієлосупресивної дії при в/в терапії у високих дозах ця терапія повинна проводитися тільки в спеціалізованих центрах під наглядом досвідчених фахівців.
Дорослим при множинній мієломі для прийому всередину зазвичай призначають по 0.15 мг/кг маси тіла в кілька прийомів протягом 4 днів, повторюючи цикли з інтервалами 6 тижнів. Однак використовувалися і багато інших режими, з якими можна детально ознайомитися в спеціальній літературі. Прийом мелфалану всередину з одночасним призначенням преднізолону може бути більш ефективним, ніж монотерапія мелфаланом. Комбінована терапія зазвичай призначається за переривчастою схемою.
Терапія тривалістю понад 1 рік у пацієнтів, які відповідають на терапію, ймовірно, не супроводжується більш високою ефективністю.
При поширеній аденокарциномі яєчників при в/в введенні в режимі монотерапії Алкеран зазвичай застосовуються в дозі 1 мг/кг маси тіла (приблизно 40 мг/м2) з інтервалом в 4 тижні. При застосуванні в комбінації з іншими цитотоксичними засобами рекомендовані дози Алкерану становлять від 0.3 до 0.4 мг/кг маси тіла (від 12 до 16 мг/м2) з інтервалом в 4–6 тижнів. При прийомі всередину зазвичай призначають по 0.2 мг/кг маси тіла на добу протягом 5 днів, повторюючи цикли кожні 4 – 8 тижнів або після відновлення картини периферичної крові.
При меланомі гіпертермічна регіонарна перфузія розчином Алкерану застосовується як ад'ювантна терапія після видалення меланоми на ранній стадії захворювання, а також як паліативне лікування місцево-поширеної стадії. Детальна інформація по техніці перфузії і по рекомендованих дозах наведена в спеціальній літературі.
При саркомі м'яких тканин гіпертермічна регіонарна перфузія розчину Алкерану застосовується на всіх стадіях локалізованої саркоми м'яких тканин, зазвичай в комбінації з хірургічним лікуванням. Алкеран також призначається в поєднанні з актиноміцином D. Детальна інформація по рекомендованих дозах наведена в спеціальній літературі.
При карциномі молочної залози Алкеран призначають всередину в дозі 0.15 мг/кг маси тіла або 6 мг/м2 поверхні тіла на добу протягом 5 днів, повторюючи цикли кожні 6 тижнів. При токсичній дії на кістковомозкове кровотворення дозу знижують.
При істинній поліцитемії для індукції ремісії препарат призначають всередину в дозах від 6 до 10 мг на добу протягом 5-7 днів, після чого переходять на прийом в дозі від 2 до 4 мг на добу до досягнення достатнього контролю захворювання. Для підтримуючої терапії препарат призначають в дозі від 2 до 6 мг один раз на тиждень
З урахуванням можливості важкої мієлосупресії при безперервному прийомі мелфалану, дуже важливо протягом всієї терапії регулярно досліджувати картину крові, при необхідності коригуючи дозу або роблячи перерви в лікуванні для підтримання хорошого контролю картини крові.
При поширеній нейробластомі у дітей розчин Алкерану для ін'єкцій призначають в дозах від 100 до 240 мг/м2 (іноді цю дозу ділять на кілька рівних частин і вводять протягом трьох днів поспіль) як в режимі монотерапії, так і в комбінації з променевою терапією та/або з іншими цитотоксичними засобами, в поєднанні з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин.
Мелфалан в традиційному діапазоні доз призначається дітям лише в рідкісних випадках, тому дати чітко визначені рекомендації по дозуванню не представляється можливим.
Алкеран часто застосовується у пацієнтів похилого і старечого віку в стандартних дозах, інформації про особливості його застосування в цій віковій підгрупі немає.
Досвід застосування Алкерану у високих дозах у пацієнтів похилого і старечого віку обмежений. Перед початком високодозової в/в терапії мелфаланом у пацієнтів цієї категорії слід домогтися адекватного загального стану.
При порушенні функції нирок кліренс мелфалану може знижуватися, хоча сильно варіює. При в/в введенні препарату в стандартних дозах (8–40 мг/м2) пацієнтам з помірною або важкою нирковою недостатністю рекомендується зменшити початкову дозу на 50%, а в подальшому підбирати дозу в залежності від ступеня пригнічення функції кісткового мозку.
При в/в введенні препарату у високих дозах (100–240 мг/м2) необхідність зниження дози залежить від ступеня порушення функції нирок, від того, проводиться чи трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин, і від терапевтичної необхідності. Як правило, при проведенні високодозової терапії мелфаланом без трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (КК 30–50 мл/хв) дозу зменшують на 50%. При важкій нирковій недостатності високодозова терапія мелфаланом без трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин не рекомендується.
Високодозова терапія мелфаланом в поєднанні з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин успішно здійснювалася навіть у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на гемодіалізі.
Існуючі в даний час дані по фармакокінетиці не дозволяють з упевненістю рекомендувати зниження дози мелфалану для прийому всередину у хворих з порушеннями функції нирок, однак на початку терапії може бути доцільним зменшити дозу до з'ясування переносимості препарату.
При призначенні препарату всередину слід враховувати, що оскільки всмоктування препарату після прийому всередину варіює, то для гарантованого досягнення терапевтичних концентрацій може знадобитися обережне підвищення дози до розвитку мієлосупресії.
Правила приготування розчину для ін'єкцій
Розчин готується при кімнатній температурі шляхом змішування ліофілізованого порошку з розчинником, який додається до флакону з Алкераном.
У флакон з ліофілізованим порошком Алкерану слід додати 10 мл розчинника (одночасно) і енергійно струшувати до повного розчинення. Отриманий розчин містить 5 мг безводного мелфалану в 1 мл і має pH близько 6.5.
Приготований розчин Алкерану для ін'єкцій недостатньо стабільний і повинен бути приготовлений безпосередньо перед застосуванням. Невикористаний розчин слід знищити. Приготований розчин Алкерану не можна зберігати в холодильнику, так як це викликає утворення осаду.
Розчин Алкерану для ін'єкцій вводиться тільки в/в за винятком випадків, коли показана регіонарна артеріальна перфузія.
При в/в застосуванні рекомендується вводити розчин Алкерану повільно через спеціальний закриваючий доступ в інфузійній системі на фоні швидкої інфузії іншого розчину. Якщо введення безпосередньо в швидко вводимий інший розчин неможливо, то розчин Алкерану можна розвести в ємності для інфузій.
Розчин Алкерану рекомендується розводити тільки 0.9% розчином хлориду натрію для ін'єкцій і не змішувати з інфузійними розчинами, що містять декстрозу (глюкозу).
При подальшому розведенні розчину Алкерану для ін'єкцій в інфузійному розчині його стабільність знижується, а швидкість його деградації швидко зростає при підвищенні температури навколишнього середовища. При кімнатній температурі (приблизно 25°C) загальний час від моменту приготування розчину Алкерану для ін'єкцій до завершення його інфузії не повинен перевищувати 1.5 год.
Якщо в приготованому або розведеному розчині Алкерану з'явиться помутніння або кристалізація, його слід знищити.
Необхідно дотримуватися обережності, щоб уникнути можливого введення Алкерану не у вену, а в навколишні тканини. У разі утрудненого доступу до периферичних вен препарат вводять у центральні вени. Високі дози Алкерану (з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин або без неї) рекомендується вводити в центральні вени.
При використанні препарату для регіонарних артеріальних перфузій рекомендується ознайомитися з подробицями методики в спеціальній літературі.
Показання
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою
- Множинна мієлома;
- Поширена аденокарцинома яєчника;
- Карцинома молочної залози;
- Істинна поліцитемія.
Ліофілізований порошок для приготування розчину для ін'єкцій
- Поширений рак яєчника;
- Множинна мієлома;
- Локалізована саркома м'яких тканин кінцівок;
- Локалізована меланома кінцівок;
- Поширена нейробластома у дітей.
- Множинна мієлома;
- Поширена аденокарцинома яєчника;
- Карцинома молочної залози;
- Істинна поліцитемія.
Ліофілізований порошок для приготування розчину для ін'єкцій
- Поширений рак яєчника;
- Множинна мієлома;
- Локалізована саркома м'яких тканин кінцівок;
- Локалізована меланома кінцівок;
- Поширена нейробластома у дітей.
Протипоказання
- Період грудного вигодовування;
- Індивідуальна непереносимість мелфалану.
У період вагітності, особливо I триместр, застосування Алкерану слід уникати, крім випадків, що загрожують життю матері.
- Індивідуальна непереносимість мелфалану.
У період вагітності, особливо I триместр, застосування Алкерану слід уникати, крім випадків, що загрожують життю матері.
Особливі вказівки
Імунізація живою вакциною іноді може викликати розвиток інфекції у пацієнта з ослабленим імунітетом. З цієї причини застосування живих вакцин на фоні терапії мелфаланом не рекомендується.
При екстравазації розчин Алкерану для ін'єкцій може викликати місцеве пошкодження навколишніх судин тканин, тому він не повинен вводитися безпосередньо в периферичну вену. Рекомендується вводити розчин Алкерану повільно на фоні швидкої інфузії через спеціальний закриваючий доступ в інфузійній системі або в центральну вену.
З огляду на високий ризик і необхідність у складній підтримуючій терапії при лікуванні препаратом, в/в високодозову терапію Алкераном слід проводити тільки в спеціалізованих центрах, що мають відповідні умови, під наглядом досвідчених фахівців. У пацієнтів, які отримують високодозову в/в терапію Алкераном, необхідно вирішити питання про профілактичне призначення антибактеріальних препаратів і, якщо буде потрібно, компонентів крові. Перед проведенням високодозової терапії мелфаланом необхідно забезпечити адекватний загальний стан організму і функції органів.
Алкеран слід використовувати з обережністю у пацієнтів, які нещодавно пройшли курс променевої терапії або хіміотерапії, у зв'язку з можливістю посилення токсичного впливу на кістковий мозок.
При застосуванні Алкерану слід виконувати рекомендації по застосуванню цитотоксичних препаратів.
Виведення мелфалану у пацієнтів з нирковою недостатністю може знижуватися. Крім того, при нирковій недостатності може виникати пригнічення кістковомозкового кровотворення уремічного генезу. У таких випадках може знадобитися зниження дози препарату, а пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом лікаря.
У пацієнтів, які отримували Алкеран, виявлялися хромосомні аберації.
Мелфалан, як і інші алкілюючі препарати, може викликати розвиток лейкозу у людини. Є повідомлення про гострий лейкоз після тривалої терапії мелфаланом з приводу амілоїдозу, меланоми, множинної мієломи, макроглобулінемії, холодового аглютинінового синдрому і раку яєчника. Порівняльний аналіз хворих на рак яєчника, які отримували і не отримували алкілюючі препарати, включаючи мелфалан, виявив достовірне зростання захворюваності гострим лейкозом у першій групі. Перед призначенням Алкерану потрібно зіставити ризик розвитку лейкозу з потенційним терапевтичним ефектом препарату.
Контроль лабораторних показників
Оскільки Алкеран є мієлосупресивним засобом, в ході терапії дуже важливо регулярно визначати число формених елементів крові, при необхідності коригуючи дозу або тимчасово відкласти введення препарату, щоб уникнути можливого розвитку надмірної мієлосупресії і ризику необоротної аплазії кісткового мозку. Кількість клітин крові може продовжувати знижуватися і після припинення застосування препарату, тому при перших ознаках занадто різкого зниження числа лейкоцитів або тромбоцитів лікування повинно бути тимчасово припинено.
Правила безпечного поводження з препаратом
При поводженні з мелфаланом слід дотримуватися вказівок по поводженню з цитостатиками відповідно до місцевих рекомендацій і/або нормативних актів.
Розчин Алкерану повинен готуватися під наглядом досвідченого фармацевта, який володіє правилами безпечного поводження з препаратом і знайомий з його властивостями. Розчин мелфалану повинен готуватися в асептичних умовах на спеціальному обладнанні (в лабораторному шафі з вертикальною витяжкою), або, якщо такого немає, в спеціально виділеному ізольованому приміщенні в аптеці або клініці. Персонал, який готує розчини або робить ін'єкції, повинен надягати спеціальний захисний одяг: одноразові рукавички з хірургічного латексу або полівінілхлориду хорошої якості (гумові не підходять), хірургічну маску відповідної якості, захисні окуляри, які слід ретельно мити водою після використання, одноразовий фартух.
При роботі в асептичних умовах буде потрібно інший одяг.
При розбризкуванні або проливанні розчину персонал, одягнений у відповідний захисний одяг, повинен негайно протерти поверхню вологими одноразовими паперовими рушниками, які потім відразу ж складають в контейнер для небезпечних відходів, а потім знищують згідно з встановленою процедурою. Поверхня, на яку потрапив препарат, потрібно вимити великою кількістю води.
При попаданні розчину мелфалану на шкіру слід негайно і ретельно промити її великою кількістю холодної води з милом; в таких випадках доцільно звернутися до лікаря.
При контакті зі слизовою оболонкою очей негайно промити розчином хлориду натрію для очей і без зволікання звернутися до лікаря. При відсутності розчину хлориду натрію можна використовувати велику кількість води.
Правила безпечного поводження з таблетками мелфалану
При поводженні з лікарськими формами мелфалану необхідно дотримуватися вказівок по поводженню з цитостатиками, що є в місцевих рекомендаціях і/або відповідних нормативних актах.
Якщо зовнішня оболонка таблетки не пошкоджена, то поводження з таблетками мелфалану не пов'язане з ризиком. Таблетки мелфалану не слід розламувати.
Правила знищення препарату
Розчин Алкерану повинен бути знищений відповідно до встановлених вимог. При відсутності таких він підлягає такій же процедурі знищення, як і інші токсичні хімічні речовини, наприклад високотемпературному спалюванню і глибокому похованню.
Знищення гострих предметів (наприклад голок, шприців, інфузійних систем і ампул) повинно проводитися в жорстких контейнерах з попереджувальним написом про небезпеку. Персонал, який проводить знищення, повинен бути обізнаний про дотримання всіх запобіжних заходів. Процедури знищення повинні відповідати місцевим нормативним вимогам.
Таблетки мелфалану знищують відповідно до місцевих нормативних вимог до знищення цитостатиків.
При екстравазації розчин Алкерану для ін'єкцій може викликати місцеве пошкодження навколишніх судин тканин, тому він не повинен вводитися безпосередньо в периферичну вену. Рекомендується вводити розчин Алкерану повільно на фоні швидкої інфузії через спеціальний закриваючий доступ в інфузійній системі або в центральну вену.
З огляду на високий ризик і необхідність у складній підтримуючій терапії при лікуванні препаратом, в/в високодозову терапію Алкераном слід проводити тільки в спеціалізованих центрах, що мають відповідні умови, під наглядом досвідчених фахівців. У пацієнтів, які отримують високодозову в/в терапію Алкераном, необхідно вирішити питання про профілактичне призначення антибактеріальних препаратів і, якщо буде потрібно, компонентів крові. Перед проведенням високодозової терапії мелфаланом необхідно забезпечити адекватний загальний стан організму і функції органів.
Алкеран слід використовувати з обережністю у пацієнтів, які нещодавно пройшли курс променевої терапії або хіміотерапії, у зв'язку з можливістю посилення токсичного впливу на кістковий мозок.
При застосуванні Алкерану слід виконувати рекомендації по застосуванню цитотоксичних препаратів.
Виведення мелфалану у пацієнтів з нирковою недостатністю може знижуватися. Крім того, при нирковій недостатності може виникати пригнічення кістковомозкового кровотворення уремічного генезу. У таких випадках може знадобитися зниження дози препарату, а пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом лікаря.
У пацієнтів, які отримували Алкеран, виявлялися хромосомні аберації.
Мелфалан, як і інші алкілюючі препарати, може викликати розвиток лейкозу у людини. Є повідомлення про гострий лейкоз після тривалої терапії мелфаланом з приводу амілоїдозу, меланоми, множинної мієломи, макроглобулінемії, холодового аглютинінового синдрому і раку яєчника. Порівняльний аналіз хворих на рак яєчника, які отримували і не отримували алкілюючі препарати, включаючи мелфалан, виявив достовірне зростання захворюваності гострим лейкозом у першій групі. Перед призначенням Алкерану потрібно зіставити ризик розвитку лейкозу з потенційним терапевтичним ефектом препарату.
Контроль лабораторних показників
Оскільки Алкеран є мієлосупресивним засобом, в ході терапії дуже важливо регулярно визначати число формених елементів крові, при необхідності коригуючи дозу або тимчасово відкласти введення препарату, щоб уникнути можливого розвитку надмірної мієлосупресії і ризику необоротної аплазії кісткового мозку. Кількість клітин крові може продовжувати знижуватися і після припинення застосування препарату, тому при перших ознаках занадто різкого зниження числа лейкоцитів або тромбоцитів лікування повинно бути тимчасово припинено.
Правила безпечного поводження з препаратом
При поводженні з мелфаланом слід дотримуватися вказівок по поводженню з цитостатиками відповідно до місцевих рекомендацій і/або нормативних актів.
Розчин Алкерану повинен готуватися під наглядом досвідченого фармацевта, який володіє правилами безпечного поводження з препаратом і знайомий з його властивостями. Розчин мелфалану повинен готуватися в асептичних умовах на спеціальному обладнанні (в лабораторному шафі з вертикальною витяжкою), або, якщо такого немає, в спеціально виділеному ізольованому приміщенні в аптеці або клініці. Персонал, який готує розчини або робить ін'єкції, повинен надягати спеціальний захисний одяг: одноразові рукавички з хірургічного латексу або полівінілхлориду хорошої якості (гумові не підходять), хірургічну маску відповідної якості, захисні окуляри, які слід ретельно мити водою після використання, одноразовий фартух.
При роботі в асептичних умовах буде потрібно інший одяг.
При розбризкуванні або проливанні розчину персонал, одягнений у відповідний захисний одяг, повинен негайно протерти поверхню вологими одноразовими паперовими рушниками, які потім відразу ж складають в контейнер для небезпечних відходів, а потім знищують згідно з встановленою процедурою. Поверхня, на яку потрапив препарат, потрібно вимити великою кількістю води.
При попаданні розчину мелфалану на шкіру слід негайно і ретельно промити її великою кількістю холодної води з милом; в таких випадках доцільно звернутися до лікаря.
При контакті зі слизовою оболонкою очей негайно промити розчином хлориду натрію для очей і без зволікання звернутися до лікаря. При відсутності розчину хлориду натрію можна використовувати велику кількість води.
Правила безпечного поводження з таблетками мелфалану
При поводженні з лікарськими формами мелфалану необхідно дотримуватися вказівок по поводженню з цитостатиками, що є в місцевих рекомендаціях і/або відповідних нормативних актах.
Якщо зовнішня оболонка таблетки не пошкоджена, то поводження з таблетками мелфалану не пов'язане з ризиком. Таблетки мелфалану не слід розламувати.
Правила знищення препарату
Розчин Алкерану повинен бути знищений відповідно до встановлених вимог. При відсутності таких він підлягає такій же процедурі знищення, як і інші токсичні хімічні речовини, наприклад високотемпературному спалюванню і глибокому похованню.
Знищення гострих предметів (наприклад голок, шприців, інфузійних систем і ампул) повинно проводитися в жорстких контейнерах з попереджувальним написом про небезпеку. Персонал, який проводить знищення, повинен бути обізнаний про дотримання всіх запобіжних заходів. Процедури знищення повинні відповідати місцевим нормативним вимогам.
Таблетки мелфалану знищують відповідно до місцевих нормативних вимог до знищення цитостатиків.
Побічні ефекти
З боку системи кровотворення і лімфатичної системи: дуже часто - пригнічення кістковомозкового кровотворення з розвитком лейкопенії і тромбоцитопенії; рідко – гемолітична анемія.
З боку імунної системи: рідко – алергічні реакції (кропив'янка, набряк, шкірний висип, свербіж і анафілактичний шок при першому і наступних введеннях відзначалися нечасто, головним чином при в/в терапії Алкераном). Є повідомлення про рідкісні випадки зупинки серця при алергічних реакціях на Алкеран.
З боку дихальної системи: рідко - інтерстиціальна пневмонія і легеневий фіброз (в т.ч. з летальним результатом).
З боку травної системи: дуже часто - нудота, блювота і діарея; при використанні високодозового режиму – стоматит; рідко - ураження печінки, починаючи від зміни активності функціональних печінкових проб до клінічно маніфестного гепатиту і жовтяниці, вено-оклюзійна хвороба після високодозової терапії, стоматит при застосуванні стандартних доз. При парентеральному введенні: діарея, нудота, блювота є дозолімітуючими факторами токсичності у пацієнтів, які отримують в/в високодозову терапію Алкераном разом з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин. Попередня терапія циклофосфамідом, ймовірно, зменшує вираженість симптомів з боку ШКТ, обумовлених високою дозою Алкерану. При прийомі всередину: за наявними даними, до 30% хворих, які отримують мелфалан всередину в стандартних дозах, відзначають побічні ефекти з боку травної системи, такі як нудота і блювота.
Дерматологічні реакції: дуже часто – алопеція при проведенні високодозової терапії, часто – алопеція при призначенні стандартних доз; рідко - макуло-папульозний висип і шкірний свербіж.
З боку сечовидільної системи: часто - транзиторне достовірне підвищення рівня сечовини в крові у хворих на мієломну хворобу з порушенням функції нирок.
Інші: при парентеральному введенні дуже часто – суб'єктивне транзиторне відчуття жару і/або поколювання.
З боку імунної системи: рідко – алергічні реакції (кропив'янка, набряк, шкірний висип, свербіж і анафілактичний шок при першому і наступних введеннях відзначалися нечасто, головним чином при в/в терапії Алкераном). Є повідомлення про рідкісні випадки зупинки серця при алергічних реакціях на Алкеран.
З боку дихальної системи: рідко - інтерстиціальна пневмонія і легеневий фіброз (в т.ч. з летальним результатом).
З боку травної системи: дуже часто - нудота, блювота і діарея; при використанні високодозового режиму – стоматит; рідко - ураження печінки, починаючи від зміни активності функціональних печінкових проб до клінічно маніфестного гепатиту і жовтяниці, вено-оклюзійна хвороба після високодозової терапії, стоматит при застосуванні стандартних доз. При парентеральному введенні: діарея, нудота, блювота є дозолімітуючими факторами токсичності у пацієнтів, які отримують в/в високодозову терапію Алкераном разом з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин. Попередня терапія циклофосфамідом, ймовірно, зменшує вираженість симптомів з боку ШКТ, обумовлених високою дозою Алкерану. При прийомі всередину: за наявними даними, до 30% хворих, які отримують мелфалан всередину в стандартних дозах, відзначають побічні ефекти з боку травної системи, такі як нудота і блювота.
Дерматологічні реакції: дуже часто – алопеція при проведенні високодозової терапії, часто – алопеція при призначенні стандартних доз; рідко - макуло-папульозний висип і шкірний свербіж.
З боку сечовидільної системи: часто - транзиторне достовірне підвищення рівня сечовини в крові у хворих на мієломну хворобу з порушенням функції нирок.
Інші: при парентеральному введенні дуже часто – суб'єктивне транзиторне відчуття жару і/або поколювання.
Передозування
Симптоми: першими проявами гострого передозування Алкерану при в/в введенні є нудота і блювота, може розвинутися ураження слизової оболонки ШКТ з діареєю, іноді геморагічною. При прийомі всередину найбільш ймовірними першими симптомами гострого передозування є побічні реакції з боку ШКТ, включаючи нудоту, блювоту і діарею. Основна токсична дія мелфалану (як при прийомі всередину, так і при парентеральному введенні) полягає в пригніченні кістковомозкового кровотворення з розвитком лейкопенії, тромбоцитопенії і анемії.
Лікування: при необхідності слід проводити загальні заходи підтримуючого характеру, разом з переливаннями крові і тромбоцитарної маси, а також вирішити питання про госпіталізацію пацієнтів для проведення протиінфекційної терапії і призначення стимуляторів гемопоезу. Специфічного антидоту не існує. Необхідно ретельно контролювати показники периферичної крові протягом не менше чотирьох тижнів після передозування, поки не з'являться ознаки їх нормалізації.
Лікування: при необхідності слід проводити загальні заходи підтримуючого характеру, разом з переливаннями крові і тромбоцитарної маси, а також вирішити питання про госпіталізацію пацієнтів для проведення протиінфекційної терапії і призначення стимуляторів гемопоезу. Специфічного антидоту не існує. Необхідно ретельно контролювати показники периферичної крові протягом не менше чотирьох тижнів після передозування, поки не з'являться ознаки їх нормалізації.
Лікарняна взаємодія
В/в введення мелфалану у високих дозах одночасно з налідиксовою кислотою призводило у дітей до летального результату внаслідок розвитку геморагічного ентероколіту.
У пацієнтів, яким перед трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин в/в вводили мелфалан у високих дозах і в подальшому призначали циклоспорин для запобігання реакції «трансплантат проти хазяїна», описані випадки порушення функції нирок.
Фармацевтична несумісність
Розчин препарату несумісний з інфузійними розчинами, що містять декстрозу (глюкозу). Його рекомендується вводити тільки в розчині хлориду натрію 0.9% для в/в інфузій.
У пацієнтів, яким перед трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин в/в вводили мелфалан у високих дозах і в подальшому призначали циклоспорин для запобігання реакції «трансплантат проти хазяїна», описані випадки порушення функції нирок.
Фармацевтична несумісність
Розчин препарату несумісний з інфузійними розчинами, що містять декстрозу (глюкозу). Його рекомендується вводити тільки в розчині хлориду натрію 0.9% для в/в інфузій.
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 2 мг.
По 25 таблеток у флакон темного скла гідролітичного класу III, запаяний мембраною і укупорений навинчуючою кришкою з внутрішнім поліпропіленовим корпусом і зовнішнім корпусом з поліетилену високої щільності (ПЕВЩ) з пристроєм проти відкриття дітьми. На флакон наноситься етикетка.
По 1 флакону разом з інструкцією по застосуванню в пачку картонну.
Ліофілізований порошок для приготування розчину для ін'єкцій: біла або майже біла маса без видимих частинок при розчиненні; розчинник – прозора безбарвна рідина з запахом спирту (по 50 мг у скляних флаконах, у картонній пачці 1 флакон у комплекті з 1 флаконом розчинника (10 мл) у пластиковому пеналі).
По 25 таблеток у флакон темного скла гідролітичного класу III, запаяний мембраною і укупорений навинчуючою кришкою з внутрішнім поліпропіленовим корпусом і зовнішнім корпусом з поліетилену високої щільності (ПЕВЩ) з пристроєм проти відкриття дітьми. На флакон наноситься етикетка.
По 1 флакону разом з інструкцією по застосуванню в пачку картонну.
Ліофілізований порошок для приготування розчину для ін'єкцій: біла або майже біла маса без видимих частинок при розчиненні; розчинник – прозора безбарвна рідина з запахом спирту (по 50 мг у скляних флаконах, у картонній пачці 1 флакон у комплекті з 1 флаконом розчинника (10 мл) у пластиковому пеналі).
