Анжелік Мікро

Естроген-прогестагенне.

Препарат Анжелік Мікро містить 17β-естрадіол, хімічно та біологічно ідентичний ендогенному людському естрадіолу, і синтетичний прогестаген дроспіренон. 17β-естрадіол забезпечує заміщення гормону під час і після менопаузи. Додавання дроспіренону забезпечує контроль над кровотечами і протидіє розвитку викликаної естрогенами гіперплазії ендометрія.

Ефекти естрадіолу

Згасання функції яєчників, супроводжуване зменшенням продукції естрогенів і прогестерону, призводить до розвитку менопаузного синдрому, який характеризується вазомоторними та органічними симптомами. Замісна гормональна терапія (ЗГТ) показана для лікування цих симптомів.

З усіх натуральних естрогенів естрадіол є найбільш активним і має найбільшу афінність (сила зв'язування) щодо естрогенових рецепторів. Органи-мішені для естрогенів включають, зокрема, матку, гіпоталамус, гіпофіз, вагіну, молочні залози, кістки (остеокласти).

Інші ефекти естрогенів включають зниження концентрації інсуліну та глюкози в крові, опосередковані рецепторами вазоактивні ефекти та незалежний від рецепторів вплив на гладком'язові клітини стінок судин. Рецептори естрогенів були ідентифіковані в серці та коронарних артеріях.

Пероральний прийом натуральних естрогенів має переваги у випадках гіперхолестеринемії завдяки більш сприятливому впливу на метаболізм ліпідів у печінці.

Терапія препаратом Анжелік Мікро протягом 2 років призводила до збільшення мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) приблизно на 3–5%, тоді як при прийомі плацебо МЩКТ знижувалася приблизно на 0,5%. Була виявлена значна статистична різниця між показниками МЩКТ у кістках таза у пацієнток у групах активного лікування (з остеопенією та без остеопенії) порівняно з плацебо. Також відзначалося збільшення МЩКТ у всьому тілі та в поперековому відділі хребта у пацієнток з групи активного лікування.

Тривала ЗГТ знижує ризик переломів периферичних кісток у жінок у постменопаузі без остеопорозу. ЗГТ також позитивно впливає на вміст колагену в шкірі, щільність шкіри і може затримати процес утворення зморшок.

Монотерапія естрогенами має дозозалежну стимулюючу дію на мітози і проліферацію ендометрія і, таким чином, підвищує частоту розвитку гіперплазії ендометрія і, отже, ризик розвитку раку ендометрія. Щоб уникнути розвитку гіперплазії ендометрія, необхідна комбінація з прогестагенами.

Ефекти дроспіренону

Дроспіренон має дуже схожі з природним прогестероном фармакодинамічні впливи.

Прогестагенна активність. Дроспіренон є потужним прогестагеном з центральним інгібуючим впливом на гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникову вісь. У жінок репродуктивного віку дроспіренон має контрацептивну дію; при введенні дроспіренону у вигляді монопрепарату овуляція пригнічується. Порогова доза дроспіренону для пригнічення овуляції становить 2 мг/добу. Повна трансформація підданого раніше впливу естрогенів ендометрія відбувається після прийому дози 4 або 6 мг/добу протягом 10 днів (=40–60 мг на цикл).

Безперервна ЗГТ препаратом Анжелік Мікро дозволяє уникнути регулярних кровотеч відміни, які спостерігаються при циклічній або фазовій ЗГТ. У перші місяці лікування кровотечі та мажучі виділення досить часто зустрічаються, але з часом їх частота знижується.

Комбінація діючих речовин препарату Анжелік Мікро ефективно перешкоджає розвитку викликаної естрогенами гіперплазії ендометрія. Після 12 місяців терапії препаратом Анжелік Мікро у 71–77% жінок відзначалася атрофія ендометрія.

Антимінералокортикоїдна активність. Дроспіренон має здатність до конкурентного антагонізму з альдостероном. Гіпотензивна дія найбільш виражена у жінок з підвищеним АТ при збільшенні доз дроспіренону. Після 8 тижнів терапії препаратом Анжелік Мікро у пацієнток з підвищеним артеріальним тиском (АТ) показники систолічного/діастолічного АТ (сАТ/дАТ) помітно знизилися (зниження на 12 і 9 мм рт.ст. порівняно з вихідними показниками, порівняно з плацебо — на 3/4 мм рт.ст.; при оцінці 24-годинних амбулаторних показників АТ порівняно з вихідними показниками відзначено зниження на 5/3 мм рт.ст., порівняно з плацебо — на 3/2 мм рт.ст.). Дія препарату стає помітною через 2 тижні, тоді як максимальний ефект досягається протягом 6 тижнів після початку терапії.

Не очікується відповідних змін АТ у жінок з нормальним АТ.

Жінки, які в рамках клінічного дослідження отримували в додаток до естрадіолу дроспіренон, рідше відзначали периферичні набряки, ніж ті, що приймали тільки естрадіол.

Антиандрогенна активність. Подібно до природного прогестерону, дроспіренон має антиандрогенні властивості.

Вплив на вуглеводний обмін. Дроспіренон не має ні глюкокортикоїдної, ні антиглюкокортикоїдної активності і не впливає на толерантність до глюкози та інсулінорезистентність. При застосуванні препарату Анжелік® Мікро толерантність до глюкози не порушується.

Інші властивості

Препарат Анжелік Мікро позитивно впливає на стан здоров'я та якість життя. За даними опитувальника з жіночого здоров'я, сприятливий вплив препарату Анжелік значно перевищив ефект порівняно з монотерапією естрадіолом (абсолютний показник).

Цей високий показник пояснюється головним чином поліпшенням соматичних симптомів, зменшенням вираженості відчуття занепокоєння/страхів, а також когнітивних порушень.

Спостережні дослідження та дослідження кон'югованих кінських естрогенів (ККЕ) разом з медроксипрогестерону ацетатом (МПА), проведені WHI (Women's Health Initiative — Ініціатива заради здоров'я жінок), свідчать про зниження захворюваності на рак товстої кишки у жінок у постменопаузі, які приймають ЗГТ.

У дослідженні WHI при монотерапії естрогенами з використанням ККЕ зниження цього ризику не спостерігалося. Невідомо, чи поширюються отримані дані також і на інші препарати для ЗГТ.

Естрадіол

Абсорбція
Після прийому внутрішньо естрадіол швидко і повністю абсорбується. Під час абсорбції та "першого проходження" через печінку естрадіол значною мірою піддається метаболізації, наприклад, в естрон, естріол і естрона сульфат. Після перорального прийому біодоступність естрадіолу становить близько 5 %. Максимальна концентрація естрадіолу в плазмі, що становить приблизно 16 пг/мл, зазвичай досягається через 2-8 годин після прийому таблетки. Прийом їжі не впливає на біодоступність естрадіолу.

Розподіл
Після прийому внутрішньо препарату Анжелік Мікро спостерігається поступова зміна концентрації естрадіолу в плазмі крові протягом 24 годин. Через циркуляцію естрогенсульфатів і глюкуронідів у широкому діапазоні з одного боку, кишково-печінкової рециркуляції - з іншого, період напіввиведення естрадіолу є складним параметром, який залежить від усіх цих процесів і знаходиться в інтервалі 13-20 год після прийому внутрішньо.

Естрадіол зв'язується неспецифічно з сироватковим альбуміном і специфічно з глобуліном, що зв'язує статеві гормони (ГСПГ). Вільна фракція естрадіолу в плазмі становить приблизно 1-2 %, а фракція речовини, зв'язаної ГСПГ, знаходиться в межах 40-45 %. Після прийому внутрішньо естрадіол викликає утворення ГСПГ, який впливає на розподіл сироваткових білків, викликаючи збільшення ГСПГ-зв'язаної фракції і зменшення альбумін-зв'язаної і незв'язаної фракцій, вказуючи на нелінійність фармакокінетики естрадіолу після прийому препарату Анжелік Мікро. Уявний об'єм розподілу естрадіолу після одноразового внутрішньовенного введення становить близько 1 л/кг.

Метаболізм
Естрадіол метаболізується переважно в печінці, а також частково і в кишечнику, нирках, скелетних м'язах і органах-мішенях. Ці процеси супроводжуються утворенням естрона, естріолу, катехолестроґенів, а також сульфатних і глюкуронідних кон'югатів цих сполук, кожен з яких має значно меншу естрогенну активність або взагалі не має естрогенної активності. Концентрація естрона в плазмі в 6 разів вища, ніж естрадіолу. Концентрація в плазмі крові кон'югатів естрона в 26 разів вища, ніж відповідні концентрації вільного естрона.

Елімінація
Кліренс естрадіолу з плазми - близько 30 мл/хв/кг. Метаболіти естрадіолу виводяться нирками і через кишечник з періодом напіввиведення, рівним приблизно 24 год.

Рівноважна концентрація

При щоденному застосуванні препарату Анжелік Мікро рівноважна концентрація естрадіолу в плазмі крові досягається приблизно через 5 днів. В середньому концентрація естрадіолу в плазмі крові знаходиться в межах від 12 пг/мл (мінімальний рівень) до 29 пг/мл (максимальний рівень).

Дроспіренон
Після прийому внутрішньо дроспіренон швидко і майже повністю абсорбується. Максимальні концентрації речовини в плазмі крові досягаються приблизно через 1 годину після одно- і багаторазового прийому препарату Анжелік Мікро. Фармакокінетичні характеристики дроспіренону залежать від отриманої дози в межах 0,25-4 мг. Біодоступність становить 76-85% і не залежить від прийому їжі (при порівнянні з прийомом на голодний шлунок).

Розподіл
Максимальна концентрація дроспіренону в плазмі, що становить близько 3,35 нг/мл, досягається приблизно через годину після одноразового і багаторазового прийому 0,25 мг дроспіренону. Після цього спостерігається двофазне зниження концентрації дроспіренону в плазмі з кінцевим періодом напіввиведення близько 35-39 годин.

Дроспіренон зв'язується з сироватковим альбуміном і не зв'язується з ГСПГ і кортикоїд-зв'язуючим глобуліном. Близько 3-5% від загальної концентрації дроспіренону в плазмі не зв'язано з білком.

Метаболізм
Після прийому внутрішньо дроспіренон значною мірою метаболізується. Основними метаболітами в плазмі людини є кислотна форма дроспіренону і 4,5-дигідродроспіренон-3-сульфат. Обидва метаболіти утворюються без участі системи цитохрому Р450. Згідно з даними in vitro дроспіренон в незначній мірі метаболізується системою цитохрому Р450 ЗА4.

Елімінація
Кліренс дроспіренону з плазми становить 1,2-1,5 мл/хв/кг. Деяка частина отриманої дози виводиться в незміненому вигляді. Більша частина дози виводиться нирками і через кишечник у вигляді метаболітів у співвідношенні 1,2:1,4 з періодом напіввиведення близько 40 годин.

Рівноважна концентрація
Рівноважна концентрація досягається приблизно через 5 днів щоденного прийому препарату Анжелік® Мікро. Внаслідок тривалого періоду напіввиведення дроспіренону рівноважна концентрація в 2-3 рази перевищує концентрацію після одноразового прийому.

Особливі популяції

Порушення функції печінки
Фармакокінетика одноразового перорального прийому 3 мг дроспіренону в поєднанні з 1 мг естрадіолу оцінювалася у 10 пацієнток жіночої статі з помірним порушенням функції печінки (клас В за класифікацією Чайлд-П'ю) і у 10 здорових учасниць, відібраних за віком, масою тіла і курінням в анамнезі. Середні профілі "концентрація-час" в плазмі для дроспіренону були співставні між обома групами жінок у фазу абсорбції/розподілу зі схожими показниками Смакс і tмакс, що дозволяє зробити висновок, що порушення функції печінки не впливають на ступінь абсорбції. Середній період напіввиведення в кінцевій фазі був довший приблизно в 1,8 рази, а системний вплив збільшився вдвічі, що відповідає приблизно 50% зниженню уявного перорального кліренсу (CL/f) у добровольців з помірною тяжкістю порушення функції печінки порівняно з учасниками з нормальною функцією печінки. Спостережуване зниження кліренсу дроспіренону у добровольців з порушеннями функції печінки помірної тяжкості порівняно з добровольцями з нормальною функцією печінки не обумовило суттєвої різниці в концентраціях калію в плазмі між двома групами добровольців. Навіть при наявності цукрового діабету в анамнезі і супутній терапії спиронолактоном (двох факторів, що обумовлюють схильність пацієнток до розвитку гіперкаліємії) збільшення сироваткових концентрацій калію вище верхньої межі допустимих показників не спостерігалося. На підставі цього можна зробити висновок, що дроспіренон добре переноситься пацієнтками з порушеннями функції печінки від легкої до помірної тяжкості (клас В за класифікацією Чайлд-П'ю).

Порушення функції нирок
Вплив ниркової недостатності на фармакокінетику дроспіренону (З мг щоденного прийому протягом 14 днів) оцінювався у пацієнток з нормальною функцією нирок і у пацієнток з порушеннями функції нирок легкої і помірної тяжкості. Після досягнення рівноважного стану концентрації дроспіренону в плазмі в групі пацієнток з легким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну (CLkр) 50-80 мл/хв) були співставні з такими в групі пацієнток з нормальною функцією нирок (CLkр - > 80 мл/хв). Концентрації дроспіренону в плазмі в середньому були на 37 % вищі в групі учасників з помірною тяжкістю порушення функції нирок (CLkр 30-50 мл/хв) порівняно з учасниками з нормальною функцією нирок. Результати лінійно-регресійного аналізу показників AUC дроспіренону (0-24 години) щодо кліренсу креатиніну виявили 3,5 % підвищення на тлі зниження кліренсу креатиніну на 10 мл/хв. Невелике підвищення не вважається клінічно значущим.

Етнічна приналежність
Вплив фактора етнічної приналежності на фармакокінетику дроспіренону (1-6 мг) і етинілестрадіолу (0,02 мг) оцінювався у молодих і здорових пацієнток з Європи та Японії після одноразового і багаторазового щоденного перорального застосування. За результатами оцінки було зроблено висновок про те, що етнічні відмінності між жительками Європи та Японії не мають клінічно значущого впливу на фармакокінетику дроспіренону і етинілестрадіолу.

Для дорослих:

замісна гормональна терапія для лікування вазомоторних симптомів середньої і тяжкої ступені, пов'язаних з менопаузою, у жінок з не видаленою маткою.

Прийом препарату Анжелік Мікро протипоказаний при наявності будь-якого з перелічених нижче станів/захворювань. Якщо будь-який з цих станів/захворювань виникне під час прийому препарату Анжелік Мікро, то слід негайно припинити застосування препарату.

- вагітність або період грудного вигодовування;
- кровотеча з вагіни неуточненої етіології;
- підтверджений або передбачуваний діагноз раку молочної залози або рак молочної залози в анамнезі;
- підтверджений або передбачуваний діагноз гормонозалежного передракового захворювання або гормонозалежної злоякісної пухлини;
- пухлини печінки в даний час або в анамнезі (доброякісні або злоякісні);
- тяжкі захворювання печінки;
- тяжкі захворювання нирок в даний час або в анамнезі або гостра ниркова недостатність (до нормалізації показників ниркової функції);
- гострий артеріальний тромбоз або тромбоемболія (в т.ч. інфаркт міокарда, інсульт), стенокардія;
- тромбоз глибоких вен (ТГВ) в стадії загострення, венозні тромбоемболії (ВТЕ) (в т.ч. тромбоемболія легеневої артерії) в даний час або в анамнезі;
- наявність високого ризику венозних і артеріальних тромбозів;
- виявлена схильність до венозного або артеріального тромбозу, включаючи резистентність до активованого протеїну С, дефіцит антитромбіну III, дефіцит протеїну С, дефіцит протеїну S, гіпергомоцистеїнемію, антитіла до фосфоліпідів (антитіла до кардіоліпіну, вовчаковий антикоагулянт);
- надниркова недостатність;
- нелікована гіперплазія ендометрія;
- порфірія;
- виражена гіпертригліцеридемія;
- підвищена чутливість до компонентів препарату Анжелік Мікро;
- дитячий і підлітковий вік до 18 років;
- вроджений дефіцит лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція.

З обережністю: вроджені гіпербілірубінемії (синдроми Жильбера, Дубіна-Джонсона і Ротора); холестатична жовтяниця або холестатичний свербіж під час попередньої вагітності; ендометріоз; міома матки; цукровий діабет; артеріальна гіпертензія.

Необхідно врахувати, що естрогени окремо або в поєднанні з гестагенами слід застосовувати з обережністю при наступних захворюваннях і станах: наявність факторів ризику розвитку тромбозів і тромбоемболій та естрогенозалежних пухлин в сімейному анамнезі (родичі 1-ї лінії спорідненості з тромбоемболічними ускладненнями в молодому віці або раком молочної залози), гіперплазія ендометрія в анамнезі, куріння, гіперхолестеринемія, ожиріння, системний червоний вовчак (СЧВ), деменція, захворювання жовчного міхура, тромбоз судин сітківки, помірна гіпертригліцеридемія, набряки при хронічній серцевій недостатності, тяжка гіпокальціємія, ендометріоз, бронхіальна астма, епілепсія, мігрень, гемангіоми печінки, гіперкаліємія, стани, що передбачають розвиток гіперкаліємії, прийом лікарських засобів, що викликають гіперкаліємію, – калійзберігаючих діуретиків, препаратів калію, інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II (АРА II) і гепарину.

Препарат Анжелік Мікро не застосовується з метою контрацепції.

При підозрі на вагітність слід призупинити прийом таблеток до тих пір, поки вагітність не буде виключена.

При наявності або погіршенні будь-якого з зазначених нижче станів/захворювань або факторів ризику, перш ніж почати або продовжити прийом препарату Анжелік Мікро слід оцінити співвідношення індивідуального ризику і користі лікування з урахуванням можливої необхідності його скасування.

При призначенні ЗГТ жінкам, які мають кілька факторів ризику розвитку тромбозу або високу ступінь вираженості одного з факторів ризику, слід враховувати можливість взаємного посилення дії факторів ризику і призначеного лікування на розвиток тромбозу. У подібних випадках сумарне значення наявних факторів ризику підвищується. При наявності високого ризику препарат Анжелік Мікро протипоказаний.

Венозна тромбоемболія

У ряді контрольованих рандомізованих, а також епідеміологічних досліджень виявлено підвищений відносний ризик розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ), тобто тромбозу глибоких вен або емболії легеневої артерії, на тлі ЗГТ. Тому при призначенні препарату Анжелік Мікро жінкам з факторами ризику ВТЕ слід ретельно зважити співвідношення ризику і користі від лікування і обговорити це з пацієнткою.

Фактори високого ризику розвитку ВТЕ включають індивідуальний і сімейний анамнез (наявність ВТЕ у найближчих родичів у відносно молодому віці може вказувати на генетичну схильність) і ожиріння з ІМТ більше 30 кг/м2. Ризик ВТЕ також підвищується з віком. Питання про можливу роль варикозного розширення вен у розвитку ВТЕ залишається спірним.

Ризик ВТЕ може тимчасово збільшуватися при тривалій іммобілізації, після оперативного втручання, обширної травми, операції на нижніх кінцівках або в області таза, нейрохірургічних операціях. У разі тривалої іммобілізації або планового оперативного втручання прийом препарату для ЗГТ слід припинити за 4-6 тижнів до операції, відновлення прийому можливе тільки після повного відновлення рухової активності жінки.

Слід негайно припинити лікування при появі симптомів тромботичних порушень або при підозрі на їх виникнення.

Необхідно оцінити співвідношення індивідуального ризику і користі лікування у жінок, які застосовують препарати ЗГТ спільно з антикоагулянтами.

Артеріальна тромбоемболія

Під час рандомізованих контрольованих досліджень при тривалому застосуванні ККЕ і МПА не було отримано доказів позитивного впливу на серцево-судинну систему. У широкомасштабних клінічних дослідженнях комбінації ККЕ і МПА було виявлено можливе зростання ризику ІХС в перший рік застосування з подальшою відсутністю позитивного ефекту. В одному великому клінічному дослідженні при використанні тільки ККЕ виявилося потенційне зменшення числа випадків ІХС серед жінок у віці 50-59 років при відсутності загального позитивного ефекту серед сукупної популяції дослідження. Як вторинний результат у двох широкомасштабних клінічних дослідженнях з використанням ККЕ як у вигляді монотерапії, так і в поєднанні з МПА було виявлено зростання ризику розвитку інсульту на 30-40%. Тому невідомо, чи поширюється цей підвищений ризик на препарати для ЗГТ, що містять інші види естрогенів і прогестагенів або на непероральні способи застосування.

Рак ендометрія

При тривалій монотерапії естрогенами підвищується ризик розвитку гіперплазії або карциноми ендометрія. Дослідження дають підставу вважати, що правильне додавання прогестагенів до режиму дозування виключає таке збільшення ризику. Додавання дроспіренону попереджає викликане естрогенами розвиток гіперплазії ендометрія. При наявності гіперплазії ендометрія в анамнезі естрогени окремо або в поєднанні з гестагенами слід застосовувати з обережністю.

Рак молочної залози

За даними клінічних і спостережних досліджень було виявлено збільшення відносного ризику розвитку раку молочної залози у жінок, які отримують ЗГТ протягом кількох років. Це може бути пов'язано з більш ранньою діагностикою, прискоренням зростання вже наявної пухлини на тлі ЗГТ або поєднанням обох факторів.

Відносний ризик зростає зі збільшенням тривалості терапії, але може бути відсутнім або бути зниженим при лікуванні тільки естрогенами. Це зростання порівнянне з підвищенням ризику виникнення раку молочних залоз у жінок при більш пізньому настанні природної менопаузи, а також при ожирінні та зловживанні алкоголем. Підвищений ризик поступово знижується до звичайного рівня протягом кількох років після припинення ЗГТ.

Припущення щодо збільшення ризику розвитку раку молочної залози зроблені на підставі результатів більш ніж 50 епідеміологічних досліджень (ризик варіює від 1 до 2).

У двох широкомасштабних рандомізованих дослідженнях з ККЕ окремо або при постійному поєднанні з МПА були отримані розрахункові показники ризику, рівні 0.77 (95% ДІ: 0.59-1.01) або 1.24 (95% ДІ: 1.01-1.54) після приблизно 6 років застосування ЗГТ. Невідомо, чи поширюється цей підвищений ризик також і на інші препарати для ЗГТ.

ЗГТ збільшує мамографічну щільність молочних залоз, що в деяких випадках може негативно впливати на рентгенологічне виявлення раку молочної залози.

При призначенні препарату Анжелік Мікро жінкам з факторами ризику для виникнення естрогенозалежних пухлин (наприклад, родичів 1-го ступеня спорідненості з раком молочної залози) співвідношення ризику і користі від лікування повинно бути ретельно зважено і обговорено з пацієнткою.

Рак яєчників

Рак яєчників зустрічається в популяції рідше, ніж рак молочної залози.

Мета-аналіз 52 епідеміологічних досліджень свідчить про деяке збільшення відносного ризику розвитку раку яєчників у жінок, які отримували ЗГТ, в порівнянні з жінками, які ніколи не отримували таке лікування (проспективні дослідження: ОР 1.20, 95% ДІ 1.15-1.26; всі дослідження: ОР 1.14, 95% ДІ 1.10-1.19). У жінок, які продовжують отримувати ЗГТ, ризик розвитку раку яєчників був ще трохи збільшений (ОР 1.43, 95% ДІ 1.31-1.56).

Інші дослідження, включаючи дослідження WHI, свідчать про те, що застосування комбінованих препаратів для ЗГТ може бути асоційоване зі схожим або з незначно меншим ризиком, однак ризик може бути більш суттєвим при довгостроковому застосуванні (протягом кількох років).

Пухлини печінки

На тлі застосування статевих гормонів, до яких відносяться препарати для ЗГТ, в рідкісних випадках спостерігалися доброякісні, і ще рідше – злоякісні пухлини печінки. В окремих випадках ці пухлини призводили до внутрішньочеревної кровотечі, що становить загрозу для життя. При болях у верхній частині живота, збільшеній печінці або ознаках внутрішньочеревної кровотечі при диференціальній діагностиці слід врахувати ймовірність наявності пухлини печінки.

Жовчнокам'яна хвороба

Відомо, що естрогени збільшують літогенність жовчі. Ризик розвитку жовчнокам'яної хвороби збільшується в 2-4 рази при лікуванні естрогенами.

Деменція

Існують обмежені дані клінічних досліджень про можливе підвищення ризику розвитку деменції у жінок, які починають прийом препаратів, що містять ККЕ, у віці 65 років і старше. Як спостерігалося в дослідженнях, ризик може бути знижений, якщо прийом препаратів для ЗГТ, що містять ККЕ, розпочато в ранній менопаузі.

Інші стани/захворювання

Слід негайно припинити лікування при появі вперше мігренеподібного або частого і незвично сильного головного болю, а також при появі інших симптомів – можливих передвісників тромботичного інсульту головного мозку.

Взаємозв'язок між ЗГТ і розвитком клінічно вираженої артеріальної гіпертензії не встановлено. У жінок, які приймають ЗГТ, описано невелике підвищення АТ, клінічно значуще підвищення відзначається рідко. Однак в окремих випадках при розвитку на тлі прийому ЗГТ стійкої клінічно значущої артеріальної гіпертензії може бути розглянуто скасування ЗГТ. У жінок з підвищеним АТ можливе деяке зниження АТ на тлі прийому препарату Анжелік Мікро. У жінок з нормальним АТ значних змін АТ не відбувається.

При нирковій недостатності може знижуватися здатність виведення калію. Прийом дроспіренону не впливає на концентрацію калію в плазмі крові у пацієнток з легкою і помірною формами ниркової недостатності. Ризик розвитку гіперкаліємії теоретично не можна виключити тільки в групі пацієнток, у яких концентрація калію в плазмі до лікування визначалася на ВГН, і які додатково приймають калійзберігаючі препарати.

При нетяжких порушеннях функції печінки, в т.ч. різних формах гіпербілірубінемії, таких як синдром Дубіна-Джонсона або синдром Ротора, необхідно спостереження лікаря, а також періодичні дослідження функції печінки. При погіршенні показників функції печінки препарат Анжелік Мікро слід скасувати.

При рецидиві холестатичної жовтяниці або холестатичного свербежу, що спостерігалися вперше під час вагітності або попереднього лікування статевими гормонами, прийом препарату Анжелік Мікро необхідно негайно припинити.

Необхідно особливе спостереження за жінками при підвищенні концентрації тригліцеридів. У подібних випадках застосування ЗГТ може викликати подальше збільшення концентрації тригліцеридів у крові, що підвищує ризик гострого панкреатиту.

Хоча ЗГТ може впливати на периферичну інсулінорезистентність і толерантність до глюкози, необхідності змінювати схему лікування хворих на цукровий діабет при проведенні ЗГТ зазвичай не виникає. Тим не менш, жінки з цукровим діабетом при проведенні ЗГТ повинні перебувати під наглядом лікаря.

У деяких пацієнток можуть розвинутися небажані прояви стимуляції естрогенами, наприклад патологічна маткова кровотеча. Часті або персистуючі патологічні маткові кровотечі на тлі лікування є показанням для дослідження ендометрія з метою виключення захворювання органічного характеру.

Під впливом естрогенів міоми матки можуть збільшитися в розмірах. У цьому випадку лікування повинно бути припинено.

Рекомендується припинити лікування при розвитку рецидиву ендометріозу на тлі ЗГТ.

При підозрі на наявність пролактиноми перед початком лікування слід виключити це захворювання. У разі виявлення пролактиноми пацієнтка повинна перебувати під пильним медичним наглядом (включаючи періодичну оцінку концентрації пролактину).

У деяких випадках може спостерігатися хлоазма, особливо у жінок з хлоазмою вагітних в анамнезі. Під час терапії препаратом Анжелік Мікро жінки зі схильністю до виникнення хлоазми повинні уникати тривалого перебування на сонці або УФ випромінювання.

Наступні стани/захворювання можуть виникати або погіршуватися на тлі ЗГТ, і жінки з цими станами/захворюваннями при проведенні ЗГТ повинні перебувати під наглядом лікаря: епілепсія; доброякісна пухлина молочної залози; бронхіальна астма; мігрень; порфірія; отосклероз; системний червоний вовчак; мала хорея.

У жінок з спадковими формами ангіоневротичного набряку екзогенні естрогени можуть викликати або погіршувати симптоми ангіоневротичного набряку.

Доклінічні дані з безпеки

Доклінічні дані, отримані в ході стандартних досліджень на предмет виявлення токсичності при багаторазовому прийомі доз препарату, а також генотоксичності, канцерогенного потенціалу і токсичності для репродуктивної системи, не вказують на наявність особливого ризику для людини. Тим не менш, слід пам'ятати, що статеві гормони можуть сприяти зростанню деяких гормонозалежних тканин і пухлин.

Медичне обстеження і консультування

Перед початком або відновленням прийому препарату Анжелік Мікро слід детально ознайомитися з історією хвороби пацієнтки і провести загальномедичне і гінекологічне обстеження. Частота і характер таких обстежень повинні базуватися на існуючих нормах медичної практики при необхідному обліку індивідуальних особливостей кожної пацієнтки (але не рідше ніж 1 раз на 6 місяців) і повинні включати вимірювання АТ, оцінку стану молочних залоз, органів черевної порожнини і тазових органів, включаючи цитологічне дослідження епітелію шийки матки.

Вплив на здатність до управління транспортними засобами і механізмами

Не виявлено.

Найбільш часто при застосуванні препарату спостерігалися такі небажані лікарські реакції (НЛР) як болючість молочних залоз, кровотечі з статевих шляхів, болі в животі (менше ніж у 2% пацієнток).

Нерегулярні кровотечі зазвичай зникають при тривалій терапії. Частота кровотеч знижується з збільшенням тривалості лікування.

Серйозні небажані реакції включають артеріальні і венозні тромбоемболічні ускладнення і рак молочної залози.

НЛР, описані в клінічних дослідженнях з застосуванням препарату, представлені в таблиці нижче. Для визначення частоти використовуються наступні поняття: дуже часті (> 1/10), часті (від > 1/100 до < 1/10), нечасті (від > 1/1 000 до < 1/100) і рідкісні (від > 1/10 000 до < 1/1 000).

Порушення психіки: часто - емоційна лабільність.

Порушення з боку нервової системи: нечасто - мігрень.

Порушення з боку судин: нечасто - венозні і артеріальні тромбоемболічні ускладнення (оклюзія периферичних глибоких вен, тромбоз і емболія/оклюзія легеневих судин, тромбоз, емболія і інфаркт/інфаркт міокарда/інфаркт головного мозку і інсульт, за винятком геморагічного).

Порушення з боку ШКТ: часто - болі в животі.

Порушення з боку статевих органів і молочної залози: часто - біль в молочних залозах (включаючи дискомфорт в молочних залозах), кровотечі з статевих шляхів; нечасто - поліп шийки матки, рак молочної залози (дані по взаємозв'язку з застосуванням препарату були отримані за результатами постмаркетингових спостережень; дані по частоті отримані з клінічних досліджень з застосуванням препарату).

Небажані реакції, які виникають в одиничних випадках, або симптоми, які розвиваються через дуже тривалий час після початку терапії і які вважаються пов'язаними з застосуванням препаратів з групи комбінованих засобів для безперервної замісної гормональної терапії, перераховані нижче:

- пухлини печінки (доброякісні і злоякісні);

- гормонозалежні злоякісні пухлини або гормонозалежні передракові захворювання (якщо відомо, що у пацієнтки є подібні стани/захворювання, це служить протипоказанням до застосування препарату)

- жовчнокам'яна хвороба;

- деменція;

- рак ендометрія;

- артеріальна гіпертензія;

- порушення функції печінки;

- гіпертригліцеридемія;

- зміни толерантності до глюкози або інсулінорезистентності;

- збільшення розмірів міоми матки;

- реактивація ендометріозу;

- пролактинома;

- хлоазма;

- жовтяниця і/або свербіж, пов'язані з холестазом;

- виникнення або погіршення станів/захворювань, для яких взаємозв'язок з застосуванням ЗГТ точно не доведено: епілепсія; доброякісні захворювання молочних залоз; бронхіальна астма; порфірія; системний червоний вовчак; отосклероз; мала хорея;

- у жінок з спадковим ангіоневротичним набряком екзогенні естрогени можуть сприяти загостренню симптомів;

- гіперчутливість (включаючи такі симптоми, як висип і кропив'янка).

Дослідження гострої токсичності не виявили ризику гострих побічних ефектів при випадковому прийомі препарату в кількості, що багаторазово перевищує добову терапевтичну дозу.

У клінічних дослідженнях застосування дроспіренону до 100 мг або комбінованих естроген/гестагенних препаратів з вмістом 4 мг естрадіолу добре переносилося.

Симптоми, які можуть відзначатися при передозуванні: нудота, блювання, кровотеча з вагіни.

Специфічного антидоту немає, лікування симптоматичне.

Дослідження гострої токсичності не виявили ризику гострих побічних ефектів при випадковому прийомі препарату в кількості, що багаторазово перевищує добову терапевтичну дозу.

У клінічних дослідженнях застосування дроспіренону до 100 мг або комбінованих естроген/гестагенних препаратів з вмістом 4 мг естрадіолу добре переносилося.

Симптоми, які можуть відзначатися при передозуванні: нудота, блювання, кровотеча з вагіни.

Специфічного антидоту немає, лікування симптоматичне.

Завжди слід повідомляти лікарю, який призначив ЗГТ, які лікарські препарати пацієнтка вже приймає (наприклад, гіпотензивні препарати). Також слід повідомити будь-якому іншому лікарю або стоматологу, які призначають жінці будь-які інші препарати, що вона приймає препарат Анжелік Мікро. Якщо у жінки виникають сумніви щодо будь-якого застосовуваного препарату, необхідно проконсультуватися з лікарем.

Вплив інших лікарських препаратів на препарат Анжелік Мікро

Взаємодія може статися з лікарськими препаратами, що індукують мікросомальні ферменти, в результаті чого підвищується кліренс статевих гормонів, що призводить до маткових кровотеч і/або зниження терапевтичного ефекту. Індукцію ферментів можна спостерігати вже після кількох днів лікування. Максимальна індукція ферментів, як правило, спостерігається протягом кількох тижнів. Після припинення прийому препарату індукція ферментів може зберігатися протягом приблизно 4 тижнів.

Препарати, що збільшують кліренс статевих гормонів (зменшують ефективність статевих гормонів шляхом індукції ферментів): фенітоїн, барбітурати, примідон, карбамазепін, рифампіцин і, можливо, ще окскарбазепін, топірамат, фелбамат, гризеофульвін і препарати, що містять звіробій продірявлений.

Препарати з варіабельним впливом на кліренс статевих гормонів: при одночасному призначенні з статевими гормонами, багато ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (препарати для лікування ВІЛ і вірусного гепатиту С) можуть призводити як до збільшення, так і до зниження концентрації естрогену, прогестину або того й іншого. Ці зміни можуть в деяких випадках бути клінічно значущими.

Препарати, що знижують кліренс статевих гормонів (інгібітори ферментів): потужні і помірні інгібітори CYP3A4, наприклад, азольні антимікотики (флуконазол, ітраконазол, кетоконазол, вориконазол), верапаміл, макроліди (кларитроміцин, еритроміцин), дилтіазем і грейпфрутовий сік можуть підвищити концентрацію естрогенів або прогестину як окремо, так і разом в плазмі крові. Речовини, які піддаються суттєвій кон'югації (наприклад, парацетамол), можуть підвищити біодоступність естрадіолу шляхом пригнічення системи кон'югації під час абсорбції.

У дослідженні дії багаторазових доз комбінації дроспіренону (3 мг/добу) і естрадіолу (1.5 мг/добу) паралельне застосування протягом 10 днів сильного інгібітора CYP3A4 кетоконазолу збільшило AUC (0-24 год) дроспіренону в 2.30 рази (90% ДІ: 2.08, 2.54). Зміни концентрації естрадіолу не спостерігалися, але AUC (0-24 год) його менш активного метаболіту естрона збільшилася в 1.39 рази (90% ДІ: 1.27, 1.52).

Взаємодія з алкоголем

Зловживання алкоголем під час прийому препаратів для ЗГТ може призвести до збільшення концентрації циркулюючого естрадіолу.

Вплив препарату Анжелік Мікро на інші лікарські препарати

На підставі досліджень взаємодії in vivo у добровольців, які приймають омепразол, симвастатин або мідазолам в якості маркерів, можна зробити висновок, що клінічно значуща взаємодія дроспіренону в дозі 3 мг з іншими препаратами, метаболізованими за допомогою системи цитохрому P450 малоймовірна.

Фармакодинамічна взаємодія з гіпотензивними препаратами і НПЗП

Застосування препарату Анжелік Мікро у жінок, які отримують гіпотензивну терапію (наприклад, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину II, гідрохлоротіазид), може трохи збільшувати гіпотензивний ефект.

Якщо у жінки підвищений АТ, препарат Анжелік Мікро може знижувати АТ. Слід проінформувати лікаря, якщо жінка приймає які-небудь гіпотензивні препарати.

Збільшення концентрації сироваткового калію при комбінованому прийомі препарату Анжелік Мікро і НПЗП або гіпотензивних препаратів малоймовірно. Спільне застосування трьох вищезазначених типів препаратів може призводити до незначного підвищення концентрації сироваткового калію, більш вираженого у жінок з цукровим діабетом.

Інші форми взаємодії

Вплив на лабораторні тести. Застосування статевих гормонів може впливати на точність результатів лабораторних тестів, включаючи біохімічні показники печінки, щитовидної залози, наднирників, концентрацію протеїнів в плазмі (наприклад, глобуліну, що зв'язує статеві гормони) і фракції ліпідів/ліпопротеїнів, на параметри коагуляції і фібринолізу. Коливання зазначених параметрів зазвичай залишаються в рамках референтних значень. Толерантність до глюкози не порушувалася при прийомі препарату Анжелік Мікро.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 0,25 мг + 0,50 мг.
По 28 таблеток у блістері з ПВХ та алюмінієвої фольги. 1 або 3 блістери разом з кишенею для носіння блістера та інструкцією із застосування поміщають у картонну пачку з контролем першого відкриття.