Цетуксимаб

Протипухлинний

Протипухлинний засіб. Є химерним моноклональним антитілом IgG1, спрямованим проти рецептора епідермального фактора росту (РЕФР).

Сигнальні шляхи РЕФР залучені в контроль виживання клітини, в регуляцію клітинного циклу, ангіогенез, міграцію клітин і клітинну інвазію/процес метастазування.

Цетуксимаб зв'язується з РЕФР з афінністю, яка приблизно в 5-10 разів перевищує таку, характерну для ендогенних лігандів. Блокує зв'язування ендогенних лігандів РЕФР, що призводить до інгібування функцій рецепторів. Далі він індукує інтерналізацію РЕФР, що може призводити до негативної регуляції рецептора. Цетуксимаб також сенсибілізує цитотоксичні імунні ефекторні клітини щодо експресуючих РЕФР пухлинних клітин. У дослідженнях in vitro та in vivo цетуксимаб інгібує проліферацію та індукує апоптоз пухлинних клітин людини, що експресують РЕФР. In vitro цетуксимаб інгібує продукцію ангіогенних факторів у пухлинних клітинах і блокує міграцію ендотеліальних клітин. In vivo цетуксимаб інгібує продукцію ангіогенних факторів у пухлинних клітинах і знижує активність ангіогенезу та метастазування пухлин.

Не зв'язується з іншими рецепторами, що належать до сімейства HER.

Протоонкоген KRAS (гомолог вірусного онкогена саркоми щурів 2 Кірстен) є низхідним центральним перетворювачем сигналу для РЕФР. У пухлинах активація KRAS РЕФР призводить до посилення проліферації, продукції проангіогенних факторів.

Онкогенна мутація KRAS, що призводить до його конститутивної активності, - одна з найбільш часто зустрічаються онкогенних мутацій при раку. В результаті мутації в активній ділянці (кодон 12 і 13) білок KRAS знаходиться в активованому стані і передає сигнал до проліферації в ядро, незалежно від РЕФР сигналу.

При метастатичному колоректальному раку KRAS мутація зустрічається в 30-50% випадків. Поява антихимерних антитіл у людини (АХАЧ) є результатом впливу класу химерних антитіл. Сучасні дані по механізму вироблення АХАЧ обмежені. В цілому, вимірювані титри АХАЧ виявляються у 3.4% досліджених хворих з частотами від 0% до 9.6% у дослідженнях з подібними показаннями. Поява АХАЧ не корелює з розвитком реакцій гіперчутливості або будь-якими іншими небажаними ефектами цетуксимабу.

Після внутрішньовенної інфузії період напіввиведення становить близько 70-100 годин.

Метаболізується кількома шляхами, які включають біодеградацію антитіл до низькомолекулярних пептидів і амінокислот. Елімінація нирками.

Для дорослих:

Метастатичний колоректальний рак у комбінації зі стандартною хіміотерапією або у вигляді монотерапії у разі неефективності попередньої хіміотерапії з включенням іринотекану або оксаліплатину, а також при непереносимості іринотекану; місцево-поширений плоскоклітинний рак голови та шиї у комбінації з променевою терапією; рецидивуючий або метастатичний плоскоклітинний рак голови та шиї у разі неефективності попередньої хіміотерапії на основі препаратів платини.

Інтерстиціальний пневмоніт, індивідуальна непереносимість, дитячий вік до 18 років.

З обережністю:
Тромбоцитопенія, порушення згортання крові, гострі інфекційні захворювання, пригнічення кістковомозкового кровотворення, серцево-легеневі захворювання в анамнезі.

З обережністю застосовувати у пацієнтів з порушеннями функцій печінки та/або нирок (даних по застосуванню цетуксимабу при показниках білірубіну більше ніж в 1.5 рази, трансаміназ більше ніж в 5 разів і сироваткового креатиніну більше ніж в 1.5 перевищуючих ВГН наразі немає), при пригніченні кістковомозкового кровотворення, серцево-легеневих захворюваннях в анамнезі, а також у пацієнтів похилого віку.

Застосування цетуксимабу не було вивчено також у хворих з пригніченням кістковомозкового кровотворення, тобто при рівні гемоглобіну < 9 г/дл, вмісті лейкоцитів < 3000/мкл, абсолютному числі нейтрофілів <1500/мкл і числі тромбоцитів < 100 000/мкл.

Слід контролювати концентрації електролітів сироватки крові і коригувати електролітні порушення до початку терапії цетуксимабом і періодично в процесі лікування через можливий розвиток зворотної гіпокаліємії (внаслідок діареї), гіпомагніємії, гіпокальціємії.

При введенні цетуксимабу інфузійні реакції зазвичай розвиваються на фоні першої інфузії або протягом 1 год після закінчення введення препарату, однак вони можуть виникати і через кілька годин, а також при повторних введеннях.

Якщо у пацієнта виявляється реакція, пов'язана з інфузією в легкій або помірній формі, слід зменшити швидкість інфузії. При наступних вливаннях також слід вводити цетуксимаб зі зменшеною швидкістю.

Розвиток виражених симптомів інфузійної реакції вимагає негайного і остаточного припинення лікування цетуксимабом і може спричинити необхідність надання невідкладної медичної допомоги.

Описані окремі випадки інтерстиціальних легеневих порушень, для яких не було виявлено причинного зв'язку з застосуванням цетуксимабу. У разі розвитку інтерстиціальних порушень легень на фоні терапії, лікування слід припинити і призначити відповідну терапію.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами

При появі симптомів, що впливають на здатність до концентрації і швидкість реакції, в період лікування рекомендується відмовитися від керування автомобілем і виконання потенційно небезпечних видів діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.

З боку нервової системи: часто - головний біль.

З боку органу зору: часто – кон'юнктивіт; іноді - блефарит, кератит.

З боку дихальної системи: іноді – легенева емболія.

З боку травної системи: часто - діарея, нудота, блювання; дуже часто – підвищення активності печінкових ферментів (АСТ, АЛТ, ЩФ).

Дерматологічні реакції: дуже часто – акнеподібний висип і/або шкірний свербіж, сухість шкіри, лущення, гіпертрихоз, зміни нігтів (наприклад, пароніхія). У 15% дерматологічні реакції носять виражений характер, в окремих випадках розвивається некроз шкіри. Більшість шкірних реакцій розвиваються в перші 3 тижні лікування і зазвичай проходять без наслідків після відміни препарату (при дотриманні рекомендацій щодо корекції режиму дозування). Порушення цілісності шкірного покриву в окремих випадках може призвести до розвитку суперинфекцій, які можуть викликати запалення підшкірної жирової клітковини, рожисте запалення або стафілококовий епідермальний некроліз (синдром Лайєлла) або сепсис.

З боку обміну речовин: дуже часто - гіпомагніємія; дуже часто - гіпокальціємія, анорексія зі зниженням маси тіла.

З боку системи згортання крові: іноді - тромбоз глибоких вен.

Інфузійні реакції: дуже часто – слабо або помірно виражені інфузійні реакції (лихоманка, озноб, нудота, блювання, головний біль, запаморочення, задишка); часто - виражені інфузійні реакції (зазвичай розвиваються протягом першої години першої інфузії або через кілька годин після першої або наступних інфузій), включаючи обструкцію дихальних шляхів (бронхоспазм), зниження або підвищення АТ, втрату свідомості або шок. У рідкісних випадках відзначається стенокардія, інфаркт міокарда або зупинка серця. Основний механізм розвитку цих реакцій не встановлений. Можливо деякі з них можуть носити анафілактоїдну/анафілактичну природу.

Інші: мукозити, які можуть призвести до носової кровотечі.

Випадки передозування не описані.
Наразі відсутній досвід застосування разових доз, що перевищують 500 мг/м2 площі поверхні тіла.

Застосування цетуксимабу в комбінації з інфузією фторурацилу, порівняно із застосуванням тільки фторурацилу, може викликати підвищення частоти виникнення ішемії міокарда і тромбозу коронарних артерій (аж до інфаркту міокарда), а також долонно-підошовного синдрому.

Розчин для інфузій, 5 мг/мл.
По 20 мл або 100 мл у флаконі безбарвного скла типу I з гумовою пробкою, обтиснутою алюмінієвим кільцем з відщіплюваною пластмасовою кришечкою.
По 1 флакону разом з інструкцією по застосуванню в картонну пачку, з контролем першого відкриття.