Гіпосарт

Блокуючий рецептори АТII, гіпотензивний.

Антагоніст рецепторів ангіотензину II.

Ангіотензин II – основний гормон РААС, який відіграє важливу роль у патогенезі артеріальної гіпертензії, серцевої недостатності та інших серцево-судинних захворювань. Основними фізіологічними ефектами ангіотензину II є вазоконстрикція, стимуляція продукції альдостерону, регуляція водно-електролітного гомеостазу та стимуляція клітинного росту. Усі ці ефекти опосередковані взаємодією ангіотензину II з ангіотензиновими рецепторами 1 типу (AT1-рецептори).

Фармакодинамічні ефекти

Кандесартан – селективний антагоніст рецепторів ангіотензину II 1 типу (AT1-рецепторів). Кандесартан не інгібує АПФ, який здійснює перетворення ангіотензину I в ангіотензин II і руйнує брадикинин; не впливає на АПФ і не призводить до накопичення брадикинину або субстанції Р. При порівнянні кандесартану з інгібіторами АПФ розвиток кашлю рідше зустрічалося у пацієнтів, які отримували кандесартану цилексетил. Кандесартан не зв'язується з рецепторами інших гормонів і не блокує іонні канали, що беруть участь у регуляції функцій серцево-судинної системи. В результаті блокування AT1-рецепторів ангіотензину II відбувається дозозалежне підвищення активності реніну, концентрації ангіотензину I, ангіотензину II і зниження концентрації альдостерону в плазмі крові.

Клінічна ефективність і безпека

Артеріальна гіпертензія

При артеріальній гіпертензії кандесартан викликає дозозалежне тривале зниження АТ. Антигіпертензивний ефект препарату обумовлений зниженням ОПСС, без зміни ЧСС.

Не відзначалося випадків вираженої артеріальної гіпотензії після прийому першої дози препарату, а також синдрому відміни (синдром "рикошету") після припинення терапії.

Початок антигіпертензивної дії після прийому першої дози кандесартану цилексетилу зазвичай розвивається протягом 2 год. На тлі продовжуючої терапії препаратом у фіксованій дозі максимальне зниження АТ зазвичай досягається протягом 4 тижнів і зберігається протягом лікування. Кандесартану цилексетил, призначений 1 раз/добу, забезпечує ефективне і плавне зниження АТ протягом 24 год з незначними коливаннями АТ в інтервалах між прийомами чергової дози препарату. Застосування кандесартану цилексетилу разом з гідрохлоротіазидом призводить до посилення антигіпертензивного ефекту.

Спільне застосування кандесартану цилексетилу і гідрохлоротіазиду (або амлодипіну) добре переноситься.

Ефективність препарату не залежить від віку і статі пацієнтів.

Кандесартану цилексетил збільшує нирковий кровотік і не змінює або ж підвищує СКФ, тоді як нирковий судинний опір і фільтраційна фракція знижуються. Прийом кандесартану цилексетилу в дозі 8-16 мг протягом 12 тижнів не чинить негативного впливу на концентрацію глюкози і ліпідний профіль у пацієнтів з артеріальною гіпертензією і цукровим діабетом 2 типу.

Клінічна дія кандесартану цилексетилу на показник серцево-судинної захворюваності і смертності при прийомі в дозі 8–16 мг (середня доза 12 мг) 1 раз/добу досліджувалася в ході рандомізованого клінічного дослідження з участю 4937 літніх пацієнтів (вік від 70 до 89 років, 21% пацієнтів у віці 80 років і старше) з артеріальною гіпертензією легкої і помірної ступеня тяжкості, які отримували терапію кандесартану цилексетилом в середньому протягом 3.7 років (дослідження SCOPE - дослідження когнітивних функцій і прогнозу у пацієнтів похилого віку).

Пацієнти отримували кандесартану цилексетил або плацебо, при необхідності, в комбінації з іншими гіпотензивними засобами. Обидва режими терапії показали ефективне зниження систолічного і діастолічного АТ (з 166/90 до 145/80 мм рт.ст. в групі пацієнтів, які отримували кандесартан, і з 167/90 до 149/82 мм рт.ст. в контрольній групі) на тлі хорошої переносимості. Когнітивна функція і якість життя зберігалися на хорошому рівні в обох групах пацієнтів. Між цими двома групами пацієнтів не спостерігалося статистично значущих відмінностей частоти розвитку серцево-судинних ускладнень за первинною кінцевою точкою, що включає серцево-судинну смерть, розвиток несмертельного інфаркту міокарда і несмертельного інсульту. Однак у групі пацієнтів, які отримували кандесартан, ризик розвитку несмертельного інсульту був на 28% нижче, ніж у контрольній групі (відносний ризик=0.72, 95% довірчий інтервал 0.53-0.99, р=0.04).

Хронічна серцева недостатність

Згідно з результатами програми клінічних досліджень CHARM (Кандесартан при хронічній серцевій недостатності – Оцінка Зниження Рівня Смертності і Захворюваності) з участю 7599 пацієнтів застосування кандесартану цилексетилу (середня доза склала 24 мг/добу) призводило до зниження частоти смертельних випадків і необхідності в госпіталізації з приводу хронічної серцевої недостатності і до поліпшення систолічної функції лівого шлуночка. Медіана тривалості спостереження становила 37.7 місяців.

У дослідженні CHARM-Alternative (n=2028) у пацієнтів зі зниженою фракцією викиду лівого шлуночка (ФВЛШ)≤40%, які не отримували інгібітор АПФ через непереносимість (в основному через кашель - 72%), комбінований критерій, що включав смерть від серцево-судинних захворювань або першу госпіталізацію з приводу хронічної серцевої недостатності, був значно нижче в групі пацієнтів, які отримували кандесартан, порівняно з групою плацебо (співвідношення ризиків=0.77, 95% довірчий інтервал 0.67-0.89, р< 0.001). Зниження відносного ризику склало 23%. При цьому було відзначено позитивний вплив кандесартану і на кожну з складових цього комбінованого критерію. Застосування кандесартану цилексетилу призводило до поліпшення функціонального класу хронічної серцевої недостатності за класифікацією NYHA (р=0.008).

У дослідженні CHARM-Added (n=2548) у пацієнтів зі зниженою ФВЛШ≤ 40%, які отримували інгібітори АПФ, комбінований критерій, що включав смерть від серцево-судинних захворювань або першу госпіталізацію з приводу хронічної серцевої недостатності, був значно нижче в групі пацієнтів, які отримували кандесартан, порівняно з групою плацебо (співвідношення ризиків=0.85, 95% довірчий інтервал 0.75-0.96, р=0.011), що відповідало зниженню відносного ризику на 15%. Застосування кандесартану цилексетилу призводило до поліпшення функціонального класу хронічної серцевої недостатності за класифікацією NYHA (р=0.020).

У дослідженні CHARM-Preserved (n=3023) у пацієнтів з збереженою систолічною функцією (ФВЛШ >40%) не було виявлено статистично достовірних відмінностей значення комбінованого критерію ефективності, який включав у себе частоту смертельних випадків від серцево-судинних захворювань або частоту першої госпіталізації з приводу хронічної серцевої недостатності, в групах кандесартану і плацебо (співвідношення ризиків=0.89, 95% довірчий інтервал 0.77-1.03, р=0.118). При цьому було відзначено позитивний вплив кандесартану на одну з складових даного комбінованого критерію - зниження частоти госпіталізацій з приводу хронічної серцевої недостатності.

У об'єднаному аналізі всіх 3 досліджень програми CHARM не було отримано достовірних відмінностей частоти смертельних випадків від усіх причин в групах кандесартану і плацебо (співвідношення ризиків=0.91, 95% довірчий інтервал 0.83-1.00, р=0.055).

Зниження частоти смертельних випадків або частоти госпіталізацій з приводу хронічної серцевої недостатності на тлі терапії кандесартаном не залежало від віку, статі і супутньої терапії.

Кандесартан також був ефективний у пацієнтів, які приймали бета-адреноблокатори в поєднанні з інгібіторами АПФ, при цьому ефективність кандесартану не залежала від того, чи приймає пацієнт оптимальну дозу інгібітора АПФ чи ні.

У пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю і зниженою систолічною функцією лівого шлуночка (ФВЛШ≤40%) прийом кандесартану сприяв зниженню ОПСС і капілярного тиску в легенях, підвищенню активності реніну і концентрації ангіотензину II в плазмі крові, а також зниженню рівня альдостерону.

Всмоктування і розподіл

Кандесартану цилексетил є проліками. Кандесартану цилексетил після прийому всередину швидко перетворюється в активну речовину - кандесартан, шляхом ефірного гідролізу при всмоктуванні з травного тракту, міцно зв'язується з AT1-рецепторами і повільно дисоціює, не має властивостей агоніста.

Абсолютна біодоступність кандесартану після прийому всередину становить приблизно 40%. Відносна біодоступність препарату у формі таблеток становить у порівнянні з розчином для прийому всередину приблизно 34%. Таким чином, розрахункова абсолютна біодоступність таблетованої форми препарату становить 14%. Cmax у сироватці крові досягається через 3-4 год після прийому препарату у формі таблеток.

При збільшенні дози препарату в межах рекомендованих концентрація кандесартану підвищується лінійно.

Фармакокінетичні параметри кандесартану не залежать від статі пацієнта.

Прийом їжі не чинить значного впливу на AUC, тобто одночасний прийом їжі суттєво не впливає на біодоступність препарату. Кандесартан активно зв'язується з білками плазми крові (> 99%). Vd кандесартану становить 0.1 л/кг.

Метаболізм і виведення

Кандесартан, в основному, виводиться з організму нирками і з жовчю в незміненому вигляді і лише в незначній мірі метаболізується в печінці. T1/2 кандесартану становить приблизно 9 год. Кумуляція в організмі не спостерігається. Загальний кліренс кандесартану становить близько 0.37 мл/хв/кг, при цьому нирковий кліренс – близько 0.19 мл/хв/кг. Ниркова екскреція кандесартану здійснюється шляхом клубочкової фільтрації і активної канальцевої секреції. При прийомі всередину радіоактивно-міченого кандесартану цилексетилу близько 26% від введеної кількості виводиться нирками у вигляді кандесартану і 7% у вигляді неактивного метаболіту, тоді як у калі виявляється 56% від введеної кількості у вигляді кандесартану і 10% у вигляді неактивного метаболіту.

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів

У пацієнтів похилого віку (старше 65 років) Cmax і AUC кандесартану збільшуються у порівнянні з пацієнтами молодого віку приблизно на 50% і 80% відповідно, у порівнянні з молодими пацієнтами. Однак гіпотензивний ефект і частота виникнення НР при застосуванні препарату кандесартану не залежать від віку пацієнтів.

Ниркова недостатність. У пацієнтів з легким або помірним порушенням функції нирок Cmax і AUC кандесартану збільшуються приблизно на 50% і 70%, відповідно, при цьому T1/2 не змінюється у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок. У пацієнтів з важкими порушеннями функції нирок Cmax і AUC збільшуються на 50% і 110% відповідно, а T1/2 препарату збільшується в 2 рази. Фармакокінетика у пацієнтів, які знаходяться на гемодіалізі, аналогічна такій у пацієнтів з важкими порушеннями функції нирок.

Печінкова недостатність. У двох дослідженнях з участю пацієнтів з легким або помірним порушенням функції печінки відзначалося підвищення середнього значення AUC кандесартану приблизно на 20% в одному дослідженні і на 80% – в іншому. Досвід застосування у пацієнтів з важким порушенням функції печінки відсутній.

Для дорослих:

Для дітей:

- артеріальна гіпертензія;
- хронічна серцева недостатність і порушення систолічної функції лівого шлуночка (ФВЛШ ≤40%) як додаткова терапія до інгібіторів АПФ або при непереносимості інгібіторів АПФ.

- підвищена чутливість до кандесартану або інших компонентів препарату;
- непереносимість лактози, дефіцит лактази, синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції;
- важкі порушення функції печінки і/або холестаз;
- одночасне застосування з аліскіреном і препаратами, що містять аліскірен, у пацієнтів з цукровим діабетом і/або помірними або важкими порушеннями функції нирок (СКФ

Порушення функції нирок

На тлі терапії препаратом кандесартану, як і при застосуванні інших засобів, що впливають або діють на РААС, у деяких пацієнтів можуть відзначатися порушення функції нирок.

При застосуванні препарату кандесартану у пацієнтів з артеріальною гіпертензією і важкою нирковою недостатністю (КК менше 30 мл/хв) рекомендується періодично контролювати вміст калію і концентрацію креатиніну в сироватці крові. Клінічний досвід застосування препарату у пацієнтів з важкими порушеннями функції нирок або термінальною стадією ниркової недостатності обмежений (КК менше 15 мл/хв). У таких пацієнтів слід обережно титрувати дозу препарату Гіпосарт під ретельним контролем АТ.

У пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю необхідно періодично контролювати функцію нирок, особливо у пацієнтів у віці 75 років і старше, а також у пацієнтів з порушенням функції нирок.

При підвищенні дози препарату Гіпосарт також рекомендується контролювати вміст калію і концентрацію креатиніну.

У клінічні дослідження препарату кандесартану при хронічній серцевій недостатності не включалися пацієнти з концентрацією креатиніну >265 мкмоль/л (>3 мг/дл).

Спільне застосування з інгібіторами АПФ при хронічній серцевій недостатності

При застосуванні кандесартану в комбінації з інгібіторами АПФ може збільшуватися ризик розвитку небажаних реакцій (НР), особливо порушення функції нирок і гіперкаліємії. У цих випадках необхідно ретельне спостереження і контроль лабораторних показників.

Гемодіаліз

Під час гемодіалізу АТ може особливо чутливо реагувати на блокування AT1-рецепторів внаслідок зниження ОЦК і активації РААС. Тому пацієнтам, які знаходяться на гемодіалізі, слід обережно титрувати Гіпосарт під ретельним контролем АТ.

Стеноз ниркової артерії

У пацієнтів з двостороннім стенозом ниркової артерії або стенозом артерії єдиної нирки препарати, що впливають на РААС, зокрема, інгібітори АПФ можуть викликати підвищення концентрації сечовини і креатиніну в сироватці крові. Подібні ефекти можна очікувати при застосуванні антагоністів рецепторів ангіотензину II.

Пересадка нирки

Клінічний досвід застосування препарату кандесартану у пацієнтів, які перенесли пересадку нирки обмежений.

Артеріальна гіпотензія

У пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю на тлі терапії препаратом Гіпосарт може розвинутися артеріальна гіпотензія. Як і при застосуванні інших препаратів, що впливають на РААС, причиною розвитку артеріальної гіпотензії у пацієнтів з артеріальною гіпертензією може бути зменшення ОЦК, як спостерігається у пацієнтів, які отримують високі дози діуретиків. Тому на початку терапії слід дотримуватися обережності і, при необхідності, проводити корекцію гіповолемії.

Подвійна блокада РААС

Не рекомендується подвійна блокада РААС шляхом комбінування кандесартану цилексетилу і аліскірену через збільшення ризику розвитку артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії і зміни функції нирок. Одночасне застосування антагоністів рецепторів ангіотензину II з препаратами, що містять аліскірен, протипоказано у пацієнтів з цукровим діабетом і/або з помірною або важкою нирковою недостатністю (СКФ менше 60 мл/хв/1.73 м2 площі поверхні тіла) і не рекомендується у інших пацієнтів. Одночасне застосування антагоністів рецепторів ангіотензину II з інгібіторами АПФ протипоказано у пацієнтів з діабетичною нефропатією і не рекомендується у інших пацієнтів.

Загальна анестезія і хірургія

У пацієнтів, які отримують антагоністи ангіотензину II, під час проведення загальної анестезії і при хірургічних втручаннях може розвинутися артеріальна гіпотензія в результаті блокади РААС. Дуже рідко можуть відзначатися випадки важкої артеріальної гіпотензії, що вимагає в/в введення плазмозамінних розчинів і/або вазопресорів.

Стеноз аортального і мітрального клапана або гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія

При призначенні препарату кандесартану, як і інших вазодилататорів, пацієнтам з гіпертрофічною обструктивною кардіоміопатією або гемодинамічно значущим стенозом аортального або мітрального клапана слід дотримуватися обережності.

Первинний гіперальдостеронізм

Пацієнти з первинним гіперальдостеронізмом зазвичай резистентні до терапії гіпотензивними препаратами, що впливають на РААС. У зв'язку з цим Гіпосарт не рекомендується призначати таким пацієнтам.

Гіперкаліємія

Клінічний досвід застосування інших препаратів, що впливають на систему РААС, показує, що одночасне призначення кандесартану з калійзберігаючими діуретиками, препаратами калію або замінниками солі, що містять калій, або іншими препаратами, які можуть збільшити вміст калію в крові (наприклад, гепарин), може призвести до розвитку гіперкаліємії у пацієнтів з артеріальною гіпертензією.

У пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю на тлі терапії кандесартаном може розвиватися гіперкаліємія. При призначенні препарату кандесартану пацієнтам з хронічною серцевою недостатністю рекомендується регулярний контроль вмісту калію в крові, особливо при спільному призначенні з інгібіторами АПФ і калійзберігаючими діуретиками.

Загальні

Пацієнти, у яких судинний тонус і функція нирок переважно залежать від активності РААС (наприклад, пацієнти з важкою хронічною серцевою недостатністю або захворюваннями нирок, включаючи стеноз ниркової артерії), особливо чутливі до препаратів, що діють на РААС. Призначення подібних засобів супроводжується у цих пацієнтів різкою артеріальною гіпотензією. азотемією, олігурією і рідше – гострою нирковою недостатністю. Можливість розвитку перелічених ефектів не може бути виключена і при застосуванні антагоністів рецепторів ангіотензину II. Різке зниження АТ у пацієнтів з ІХС або цереброваскулярними захворюваннями атеросклеротичного генезу при застосуванні будь-яких гіпотензивних засобів може призводити до розвитку інфаркту міокарда або інсульту.

Допоміжні речовини

Препарат Гіпосарт містить лактози моногідрат. Пацієнтам з рідко зустрічаються спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, непереносимість лактози внаслідок дефіциту лактази або синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції, не слід приймати даний лікарський препарат.

Вплив на здатність до керування транспортними засобами і механізмами

Вплив на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами не вивчався, але фармакодинамічні властивості препарату вказують на те, що подібний вплив відсутній.

При водінні автотранспорту і заняттях потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій слід враховувати, що при застосуванні препарату може спостерігатися запаморочення і підвищена втомлюваність.

Артеріальна гіпертензія
Побічні ефекти в ході клінічних досліджень носили помірний і перехідний характер і були співставні за частотою з групою плацебо. Загальна частота виникнення небажаних реакцій на тлі прийому кандесартану не залежала від дози препарату і віку пацієнта. Частота випадків припинення терапії у зв'язку з побічними ефектами була схожою при використанні кандесартану (3,1%) і плацебо (3,2%).

В ході об'єднаного аналізу даних проведених досліджень повідомлялося про наступні побічні ефекти, часто (>1/100) зустрічалися на тлі прийому кандесартану. Описані небажані реакції спостерігалися з частотою хоча б на 1% більше, ніж у групі плацебо. За цим визначенням найчастіше відзначали запаморочення/вертиго, слабкість, головний біль і респіраторні інфекції.
Нижче представлені побічні ефекти, відзначені в клінічних дослідженнях і при постмаркетинговому застосуванні.

Частота виникнення побічних реакцій у таблицях розділу представлена в наступній градації: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до

Симптоми: виражене зниження АТ, запаморочення, тахікардія. Описані окремі випадки передозування препарату (до 672 мг кандесартану цилексетилу), що закінчилися одужанням пацієнтів без важких наслідків.

Лікування: при вираженому зниженні АТ перевести пацієнта в положення лежачи на спині, ноги підняти; далі слід провести заходи, спрямовані на збільшення ОЦК (введення 0,9% розчину натрію хлориду внутрішньовенно). У разі необхідності можуть бути призначені симпатоміметичні препарати. Проведення симптоматичної терапії. Гемодіаліз неефективний.

Одночасне застосування антагоністів рецепторів ангіотензину II з препаратами, що містять аліскірен. протипоказано у пацієнтів з цукровим діабетом і/або з помірною або важкою нирковою недостатністю (СКФ менше 60 мл/хв/1.73 м2 площі поверхні тіла) і не рекомендується у інших пацієнтів. Одночасне застосування антагоністів рецепторів ангіотензину II з інгібіторами АПФ протипоказано у пацієнтів з діабетичною нефропатією і не рекомендується у інших пацієнтів

У фармакокінетичних дослідженнях було вивчено поєднане застосування препарату кандесартану з гідрохлоротіазидом, варфарином, дигоксином, пероральними контрацептивами (етинілестрадіол/левоноргестрел), глібенкламідом, ніфедипіном і еналаприлом. Клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії виявлено не було.

Кандесартан метаболізується в печінці в незначній мірі (ізоферментом CYP2C9). Проведені дослідження по взаємодії не виявили впливу препарату на ізоферменти CYP2C9 і CYP3A4. Дія на інші ізоферменти системи цитохрому Р450 не вивчена.

Одночасне застосування кандесартану з іншими гіпотензивними засобами потенціює антигіпертензивний ефект.

Досвід застосування інших лікарських засобів, що діють на РААС, показує, що супутня терапія калійзберігаючими діуретиками, препаратами калію, замінниками солі, що містять калій, і іншими засобами, які можуть підвищувати вміст калію в сироватці крові (наприклад, гепарин), може призводити до розвитку гіперкаліємії.

При поєднаному призначенні препаратів літію з інгібіторами АПФ повідомлялося про оборотне підвищення концентрації літію в сироватці крові і розвиток токсичних реакцій. Подібні реакції можуть зустрічатися і при застосуванні антагоністів рецепторів ангіотензину II, у зв'язку з чим рекомендується контролювати концентрацію літію в сироватці крові при комбінованому застосуванні цих препаратів.

При одночасному застосуванні антагоністів рецепторів ангіотензину II і НПЗП, в т.ч.селективних інгібіторів ЦОГ-2, ацетилсаліцилової кислоти (більше 3 г/добу) може відзначатися зниження антигіпертензивного ефекту.

Як і при застосуванні інгібіторів АПФ, одночасне застосування антагоністів рецепторів ангіотензину II і НПЗП може збільшувати ризик порушення функції нирок, включаючи гостру ниркову недостатність, підвищення вмісту калію в сироватці крові, особливо у пацієнтів зі зниженою функцією нирок. Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні цих препаратів, особливо у літніх пацієнтів і у пацієнтів зі зниженим ОЦК. Пацієнтам необхідно компенсувати втрату рідини і регулярно контролювати функцію нирок після початку комбінованої терапії і періодично на тлі такої терапії.

Біодоступність кандесартану не залежить від прийому їжі

Таблетки, 8 мг, 16 мг, 32 мг.
По 10 або 12 таблеток у контурну чарункову упаковку з плівки ПВХ або ПВХ/ПВДХ і фольги алюмінієвої.
3 контурні чарункові упаковки разом з інструкцією по медичному застосуванню (листком-вкладишем) поміщають у пачку з картону.